ДАРЗАЛЕКС®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДАРЗАЛЕКС^®

(DARZALEX^®)

 

Склад:

діюча речовина: daratumumab;

1 мл концентрату містить 20 мг даратумумабу;

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна; маніт (E 421); полісорбат 20; натрію ацетат, тригідрат; натрію хлорид; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин від безбарвного до жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла. Даратумумаб. Код АТХ L01X C24.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Даратумумаб — це моноклональне антитіло IgG1-каппа людини, що зв’язується з білком CD38, який експресується на високому рівні на поверхні пухлинних клітин множинної мієломи, а також на різних рівнях на клітинах і тканинах інших типів. Білок CD38 виконує декілька функцій, таких як адгезія, опосередкована рецепторами, сигнальна та ферментативна активність.

Встановлено, що даратумумаб сильно інгібує in vivo ріст пухлинних клітин, що експресують CD38. На підставі досліджень in vitro, даратумумаб може виконувати декілька ефекторних функцій, наслідком чого є імуноопосередкована загибель пухлинних клітин. Ці дослідження дозволяють припустити, що даратумумаб може викликати лізис пухлинних клітин шляхом комплемент-залежної цитотоксичності, антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, а також антитілозалежного клітинного фагоцитозу у злоякісних пухлинах, що експресують CD38. У результаті лізису клітин, опосередкованого даратумумабом, зменшується чисельність підгруп мієлоїдних супресорних клітин (CD38+MDSC), регуляторних Т-клітин (CD38+T_regs) та В-клітин (CD38+B_regs). Як відомо, Т-клітини (CD3+, CD4+ і CD8+) експресують CD38 залежно від стадії розвитку та рівня активації. При лікуванні даратумумабом спостерігалось значне збільшення абсолютної кількості CD4+ і CD8+ T-клітин, а також відсотка лімфоцитів в периферичній крові та кістковому мозку. Крім того, секвенування ДНК рецептора Т-клітин підтвердило, що клональність T-клітин збільшується при застосуванні даратумумабу, що вказує на його імуномодулюючу дію, яка може сприяти клінічній відповіді.

Даратумумаб стимулював апоптоз in vitro після Fc-опосередкованого поперечного зв’язування. Крім того, даратумумаб змінював ферментативну активність CD38, інгібуючи ферментативну активність циклази і стимулюючи активність гідролази. Значення цих ефектів in vitro в клінічних умовах та вплив на ріст пухлини з’ясовані не повністю.

Кількість природних клітин-кілерів (NK) та Т-клітин.

Відомо, що NK-клітини експресують CD38 і є чутливими до лізису клітин, опосередкованого даратумумабом. При застосуванні даратумумабу спостерігалося зниження абсолютної кількості та відсоткового вмісту загальної кількості NK-клітин (CD16+ CD56+) та активованих (CD16+ CD56^dim) NK-клітин в периферичній крові та кістковому мозку. Проте рівні NK-клітин перед початком лікування не підтверджували зв’язку з клінічною відповіддю.

Імуногенність.

У пацієнтів, які отримували даратумумаб як монотерапію (n = 199) або у складі комбінованої терапії (n = 412), оцінювали рівень антитіл до даратумумабу кілька разів під час лікування та у період до 8 тижнів після закінчення лікування. Після початку лікування даратумумабом у жодного з пацієнтів у групі монотерапіїне зараєстровано антитіл до даратумумабу; тоді як у 2 з 412 пацієнтів у групі комбінованої терапії зареєстрували позитивний результат аналізу на антитіла до даратумумабу. У одного пацієнта з групи комбінованої терапії з’явилися транзиторні нейтралізуючі антитіла до даратумумабу.

Проте задіяний аналіз має обмеження у виявленні антитіл до даратумумабу у разі високих концентрацій препарату. Тому об’єктивна оцінка частоти розвитку антитіл не може бути достовірно встановлена.

Клінічна ефективність і безпека.

Вперше діагностована множинна мієлома.

Комбінована терапія із застосуванням бортезомібу, мелфалану та преднізону (VMP) у пацієнтів, які не є кандидатами для аутологічної трансплантації стовбурових клітин.

У відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні III фази MMY3007 проводилось порівняння лікування препаратом Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінації з бортезомібом, мелфаланом та преднізоном (D-VMP) та  терапії VMP за участю пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою. Бортезоміб вводили підшкірно у дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень на тижнях 1, 2, 4 та 5 протягом першого 6-тижневого циклу (цикл 1; 8 доз), а потім вводили один раз на тиждень на тижнях 1, 2, 4 та 5 протягом ще восьми 6-тижневих циклів (цикли 2−9; 4 дози на цикл). Мелфалан у дозі 9 мг/м² та преднізон у дозі 60 мг/м² застосовували перорально у дні 1−4 протягом дев’яти 6-тижневих циклів (цикли 1−9). Лікування препаратом Дарзалекс^® тривало до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

706 пацієнтів було рандомізовано таким чином: 350 пацієнтів в групу D-VMP та 356 – в групу VMP. Медіана віку пацієнтів становила 71 рік (діапазон: 40–93 роки), 30 % пацієнтів були віком від 75 років. Більшість з них – представники європеоїдної раси (85 %), 54 % становили жінки, у 25 % оцінка функціонального статусу за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) становила 0 балів, у 50 % – 1 бал, а у 25 % – 2 бали. IgG/IgA/легкі ланцюги мієломного білка виявляли у 64 %/ 22 %/ 10 % пацієнтів, у 19 % пацієнтів було захворювання І стадїї за Міжнародною системою стадіювання (ISS), у 42 % – захворювання ІІ стадії, в 38% – захворювання ІІІ стадії, у 84% пацієнтів – стандартний ризик за результатами цитогенетичного дослідження. Ефективність лікування оцінювали на підставі даних виживаності без прогресування захворювання (ВБП) за критеріями Міжнародної групи з вивчення множинної мієломи (IMWG).

Первинний аналіз ВБП у дослідженні MMY3007 продемонстрував покращення в групі D-VMP у порівнянні з групою VMP; середній показник ВБП не був досягнутий у групі D-VMP та склав 18,1 місяця у групі VMP (відношення ризиків [HR] = 0,5; 95 % ДІ: 0,38; 0,65; p < 0,0001), що становить 50 % зниження ризику прогресування захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували лікування за схемою D-VMP. Результати оновленого аналізу ВБП приблизно через 4 місяці після закінчення реєстрації показників продовжували демонструвати покращення рівня ВБП у пацієнтів у групі D-VMP порівняно з групою VMP. Медіана ВБП не була досягнута у групі D-VMP та становила 19,3 місяця у групі VMP (HR = 0,46; 95 % ДІ: 0,36; 0,60; р < 0,0001).

Додаткові результати ефективності дослідження MMY3007 представлено в таблиці 1 нижче.

 

Таблиця 1

Додаткові результати у дослідженні MMY3007^a щодо ефективності

Показники ефективності	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Загальна відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
р-значенняb	< 0,0001
Строга повна відповідь (сПВ) [n (%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Повна відповідь (ПВ) [n (%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ) [n (%)]	100 (28,6)	90 (25,3)
Часткова відповідь (ЧВ) [n (%)]	69 (19,7)	86 (24,2)
Рівень негативності МЗХ (95% ДІ)c (%)	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
Відношення ризиків з 95% ДІ d	4,36 (2,64; 7,21)
р-значенняе	< 0,0001

сПВ – строга повна відповідь; ПВ – повна відповідь; ДДЧВ – дуже добра часткова відповідь; ЧВ – часткова відповідь; МЗХ – мінімальна залишкова хвороба.

^a На підставі популяції, включеної в дослідження.

^b p-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана – Мантеля – Хензеля.

^c На основі граничного значення 10^-5.

^d Для оцінки відношення загальних ризиків для стратифікованих таблиць використовується критерій Мантеля–Хензеля. Відношення ризиків > 1 вказує на перевагу D-VMP.

^е p-значення на основі точного критерію Фішера.

 

У пацієнтів, в яких спостерігалась відповідь на лікування, медіана часу до відповіді становила 0,79 місяця (діапазон 0,4–15,5 місяця) у групі D-VMP та 0,82 місяця (діапазон від 0,7–12,6 місяця) у групі VMP. Медіана часу тривалості відповіді не була досягнута у групі D-VMP та становила 21,3 місяця (діапазон 18,4, не може бути встановлена) у групі VMP.

Був проведений аналіз даних у підгрупі пацієнтів віком від 70 років або віком 65–69 років з функціональним статусом за шкалою ECOG 2, або віком до 65 років зі значними супутніми захворюваннями чи функціональним статусом 2 за шкалою ECOG  (n = 273 у групі D-VMP, n=270 у групі VMP). Результати ефективності у цій підгрупі були порівняними із такими у загальній популяції. У цій підгрупі медіана ВБП не була досягнута у групі D-VMP та становила 17,9 місяця у групі VMP (відношення ризиків [HR] = 0,56; 95 % ДІ: 0,42, 0,75); р<0,0001). Загальний коефіцієнт відповіді становив 90 % у групі D-VMP та 74 % у групі VMP (ДДЧВ - 29 % у групі D-VMP та 26 % у групі VMP; ПВ: 22 % у групі D-VMP та 18 % у групі VMP; сПВ: 20 % у групі D-VMP та 7 % у групі VMP). Результати аналізу даних з безпеки у цій підгрупі були порівнянними із такими у загальній популяції. Більше того, результати аналізу даних з безпеки у пацієнтів з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG  (n = 89 у групі D-VMP, n=84 у групі VMP) також були порівнянними із такими у загальній популяції.

Рецидивуюча/рефрактерна множинна мієлома.

Монотерапія.

У двох відкритих дослідженнях було продемонстровано клінічну ефективність і безпеку лікування препаратом Дарзалекс^® монотерапії дорослих пацієнтів із рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою, попередня терапія яких включала інгібітор протеасом та імуномодулюючі препарати і в яких спостерігалось прогресування захворювання під час останньої терапії.

У дослідженні MMY2002 106 пацієнтів з рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою отримували Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг до прогресування захворювання. Медіана віку пацієнтів становила 63,5 року (діапазон від 31 до 84 років), 11 % пацієнтів були віком від 75 років, 49 % – чоловіки  і 79 % – представники європеоїдної раси. Пацієнти отримали у середньому 5 попередніх ліній терапії. 80 % пацієнтів попередньо пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин. Попередні терапії включали бортезоміб (99 %), леналідомід (99 %), помалідомід (63 %) і карфілзоміб (50 %). На початку у 97 % пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії терапії, у 95% – до обох препаратів (інгібітора протеасом та імуномодулюючого препарату), у 77 % пацієнтів захворювання було рефрактерним до алкілуючих засобів, у 63 % – до помалідоміду і в 48 % пацієнтів – до карфілзомібу.

 

Результати оцінки ефективності в рамках попередньо запланованого проміжного аналізу на основі оцінки незалежного наглядового комітету (ННК) представлено в таблиці 2 нижче.

Таблиця 2

Результати ефективності за ННК у дослідженні MMY2002

Показники ефективності	Дарзалекс® 16 мг/кг N = 106
Загальна частота відповіді1 (ЗЧВ: сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) [n (%)] 95 % ДІ	31 (29,2) (20,8, 38,9)
Строга повна відповідь (сПВ) [n (%)]	3 (2,8)
Повна відповідь (ПВ) [n (%)]	0
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ) [n (%)]	10 (9,4)
Часткова відповідь (ЧВ) [n (%)]	18 (17,0)
Частота клінічної ефективності (ЗЧВ + МВ) [n (%)]	36 (34,0)
Медіана тривалості відповіді [місяці (95 % ДІ)]	7,4 (5,5, н/о)
Медіана часу до відповіді [місяць (діапазон)]	1 (0,9; 5,6)

¹ Первинна кінцева точка ефективності (критерії Міжнародної групи з вивчення множинної мієломи)

ДІ - довірчий інтервал; н/о - не підлягає оцінці; МВ - мінімальна відповідь

 

Загальна частота відповіді (ЗЧВ) у дослідженні MMY2002 була подібною незалежно від типу попередньої терапії мієломи.

При оновленні даних щодо виживаності з медіаною тривалості періоду спостереження 14,7 місяця медіана тривалості загальної виживаності (ЗВ) становила 17,5 місяця (95 % ДІ: 13,7, не оцінювалось).

У дослідженні GEN501 42 пацієнти з рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою отримували Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг до прогресування захворювання. Середній вік пацієнта становив 64 роки (діапазон  44 – 76 років), 64 % – чоловіки, 76 % – представники європеоїдної раси. Пацієнти отримували в середньому 4 попередні лінії терапії. 74 % пацієнтів попередньо пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин. Попередні терапії включали бортезоміб (100 %), леналідомід (95 %), помалідомід (36 %) і карфілзоміб (19 %). На початку у 76 % пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії лікування, у 64 % – до інгібітора протеасом та імуномодулюючого засобу, у 60 % – до алкілуючих засобів, у 36 % – до помалідоміду і у 17 % пацієнтів – до карфілзомібу.

Попередньо запланований проміжний аналіз показав, що лікування даратумумабом у дозі 16 мг/кг забезпечувало досягнення 36 % ЗЧВ з 5 % ПВ та 5 % ДДЧВ. Медіана часу до настання відповіді стоновила 1 місяць (діапазон від 0,5 до 3,2). Медіана тривалості відповіді не була досягнута (95 % ДІ: 5,6 місяця, не можна оцінити).

При оновленні даних щодо виживаності з медіаною тривалості періоду спостереження 15,2 місяця медіана тривалості загальної виживаності не була досягнута (95 % ДІ: 19,9 місяця, не оцінювалось), 74 % пацієнтів досі живуть.

Комбіноване лікування з леналідомідом.

У відкритому рандомізованому дослідженні з активним контролем III фази MMY3003 проводили порівняння лікування препаратом Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінації з леналідомідом та низькою дозою дексаметазону (DRd) з лікуванням леналідомідом та низькою дозою дексаметазону (Rd) пацієнтів із вперше діагностованою або рефрактерною множинною мієломою, які отримали принаймні одну лінію терапії. Леналідомід (25 мг один раз на добу перорально у дні 1–  21 повторюваних 28-денних (4-тижневих) циклів) застосовували з низькою дозою дексаметазону 40 мг на тиждень (або у зниженій дозі 20 мг на тиждень для пацієнтів віком від 75 років або з індексом маси тіла < 18,5). У дні інфузій препарату Дарзалекс^® дексаметазон у дозі 20 мг вводили перед інфузією, а решту – у день після інфузії. Лікування тривало в обох групах до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

569 пацієнтів були рандомізовані таким  чином: 286 в групу DRd і 283 – в групу Rd. Медіана віку пацієнтів становила 65 років (діапазон від 34 до 89 років), 11 % пацієнтів були віком від 75 років. Більшість пацієнтів (86 %) отримували попередньо інгібітор протеасом, 55 % пацієнтів отримували попередньо імуномодулюючий засіб, у тому числі 18 % пацієнтів отримували попередньо леналідомід; і 44 % пацієнтів отримували попередньо як інгібітор протеасом, так і імуномодулюючий засіб. На початку у 76 % пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії терапії, у 18 % – лише до інгібітора протеасом, у 21 % – до бортезомібу. Пацієнтів, у яких захворювання було рефрактерним до леналідоміду, не допускали до участі у дослідженні.

Дослідження MMY3003 показало поліпшення показника ВБП у групі DRd в порівнянні з групою Rd; середній показник ВБП не досягнуто у групі DRd, він становив 18,4 місяці в групі Rd (відношення ризику [HR] = 0,37; 95 % ДІ: 0,27; 0,52; p < 0,0001), що становить 63 % зниження ризику прогресування захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували DRd.

Додаткові результати ефективності у дослідженні MMY3003 представлено в Таблиці 3 нижче.

 

Таблиця 3

Додаткові результати ефективності у дослідженні MMY3003.

Показники ефективності	Кількість пацієнтів, у яких досліджували відповідь
Загальна відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) [n (%)]	261 (92,9)	211 (76,4)
р-значення а	< 0,0001
Строга повна відповідь (сПВ)	51 (18,1)	20 (7,2)
Повна відповідь (ПВ)	70 (24,9)	33 (12,0)
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ)	92 (32,7)	69 (25,0)
Часткова відповідь (ЧВ)	48 (17,1)	89 (32,2)
Медіана часу до відповіді [місяці (95 % ДІ)]	1,0 (1,0, 1,1)	1,3 (1,1, 1,9)
Медіана тривалості відповіді [місяці (95 % ДІ)]	н/о (н/о, н/о)	17,4 (17,4, н/о)
Рівень негативності МЗВ (95 % ДІ)b (%)	29,0 (23,8, 34,7)	7,8 (4,9, 11,5)
Відношення ризиків з 95 % ДІ с	4,85 (2,93, 8,03)
р-значення d	<0,000001

МЗВ - мінімальна залишкова хвороба; ДІ - довірчий інтервал; н/о - не оцінюється.

^a p-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана – Мантеля – Хензеля.

^b. На підставі популяції, включеної у випробування з граничним значенням 10^-4.

^c Критерій ксі-квадрат визначає відношення загальних ризиків. Відношення ризиків > 1 вказує на перевагу для DRd.

^d p-значення на основі коефіцієнта ймовірності критерію ксі-квадрат.

 

Медіани ЗВ не досягнуто у жодній з груп лікування. При загальній середній тривалості періоду подальшого спостереження 13,5 місяця відношення ризиків для ЗВ становило 0,64 (95 % ДІ: 0,40, 1,01; р = 0,0534).

Комбіноване лікування з бортезомібом.

У відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні III фази MMY3004 проводили порівняння лікування препаратом Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном (DVd) з лікуванням бортезомібом та дексаметазоном (Vd) пацієнтів із вперше діагностованою або рефрактерною множинною мієломою, які отримували принаймні одну лінію терапії. Бортезоміб вводили шляхом підшкірної ін’єкції або внутрішньовенної інфузії у дозі 1,3 мг/м² поверхні тіла двічі на тиждень протягом 2 тижнів (у дні 1, 4, 8 та 11) з повторними циклами на 21 день (3 тижні), всього 8 циклів. Дексаметазон застосовували перорально у дозі 20 мг у дні 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 кожного з 8 циклів терапії бортезомібом (80 мг/тиждень протягом двох з трьох тижнів циклу бортезомібу) або у зменшеній дозі 20 мг на тиждень для пацієнтів віком понад 75 років, індексом маси тіла <18,5, з погано контрольованим цукровим діабетом або з непереносимістю попередньої терапії стероїдами. У дні інфузії препарату Дарзалекс^® дексаметазон у дозі 20 мг вводили перед інфузією. Лікування препаратом Дарзалекс^® тривало до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

498 пацієнтів було рандомізовано таким чином: 251 в групу DVd і 247 в групу Vd. Вихідні демографічні характеристики та характеристики захворювання були порівнянними в обох групах. Медіана віку пацієнтів становила 64 роки (діапазон від 30 до 88 років), 12 % пацієнтів були віком ≥ 75 років. 69 % пацієнтів отримували попередньо інгібітор протеасом (66 % отримували бортезоміб), а 76 % пацієнтів отримували імуномодулюючий засіб (42 % отримували леналідомід). На початку у 32 % пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії терапії, у 33 % – лише до імуномодулюючого засобу, а в 28 % – до леналідоміду. Пацієнтів, у яких захворювання було рефрактерним до бортезомібу, не допускали до участі у дослідженні.

Дослідження MMY3004 показало поліпшення показника ВБП у групі DVd в порівнянні з групою Vd; медіани показника ВБП не було досягнуто у групі DVd; він становив 7,2 місяця в групі Vd (HR [95 % ДІ]: 0,39 [0,28, 0,53], р-значення < 0,0001), що становить 61 % зниження ризику прогресування захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували DVd у порівнянні з Vd.

Таблиця 4

Додаткові результати ефективності у дослідженні MMY3004.

Показники ефективності	Кількість пацієнтів, у яких досліджували відповідь
Загальна відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
р-значення а	<0,0001
Строга повна відповідь (сПВ)	11 (4,6)	5 (2,1)
Повна відповідь (ПВ)	35 (14,6)	16 (6,8)
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ)	96 (40,0)	47 (20,1)
Часткова відповідь (ЧВ)	57 (23,8)	80 (34,2)
Медіана часу до відповіді [місяці (діапазон)]	0,9 (0,8, 1,4)	1,6 (1,5, 2,1)
Медіана тривалості відповіді [місяці (95% ДІ)]	н/о (11,5, н/о)	7,9 (6,7, 11,3)
Рівень негативності МЗВ (95% ДІ)b (%)	13,5% (9,6%, 18,4%)	2,8% (1,1%, 5,8%)
Відношення ризиків з 95 % ДІ с	5,37 (2,33, 12,37)
р-значення d	0,000006

МЗВ - мінімальна залишкова хвороба; ДІ - довірчий інтервал; н/о - не оцінюється.

^a p-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана – Мантеля – Хензеля

^b На підставі популяції відповідно до призначеного лікування та при граничному значенні 10^-4.

^c Критерій ксі-квадрат визначає відношення загальних ризиків. Відношення ризиків > 1 вказує на перевагу для DVd.

^d p-значення на основі коефіцієнта ймовірності критерію ксі-квадрат.

 

Медіану ЗВ не було досягнуто ні в одній із груп лікування. При загальній медіані тривалості періоду подальшого спостереження 7,4 місяця (95 % ДІ: 0,0, 14,9) відношення ризиків для ЗВ становило 0,77 (95 % ДІ: 0,47, 1,26; р = 0,2975).

Кардіоелектрофізіологія.

Оскільки даратумумаб – це моноклональне антитіло IgG1-каппа людини, існує низька імовірність його прямої взаємодії з іонними каналами. Вплив даратумумабу на інтервал QTc оцінювали у відкритому дослідженні за участю 83 пацієнтів (дослідження GEN501) з рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою після інфузій даратумумабу (у дозі 4–24 мг/кг). Лінійні змішані фармакокінетичні-фармакодинамічні аналізи показали відсутність значного збільшення середнього інтервалу QTcF (тобто більше 20 мсек) при максимальній концентрації (C_max) даратумумабу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику даратумумабу після внутрішньовенного введення у дозах від 0,1 мг/кг до 24 мг/кг монотерапії оцінювали у пацієнтів з рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою.

У когортах застосування препарату у дозах від 1 до 24 мг/кг максимальна концентрація в сироватці крові (C_max) після першої дози збільшувалася приблизно пропорційно до дози, а об’єм розподілу відповідав початковому розподілу в плазмовому компартменті. Після останньої щотижневої інфузії C_max даратумумабу підвищувалась більше ніж пропорційно до дози, відповідно до цільового опосередкованого розподілу препарату. Значення AUC підвищувалось більше ніж пропорційно до дози, а кліренс зменшувався зі збільшенням дози. Ці спостереження вказують на те, що насичення CD38 може відбуватися при більш високих дозах даратумумабу, після чого вплив кліренсу, залежного від зв’язування з мішенню мінімізується і кліренс даратумумабу наближається до лінійного кліренсу ендогенного IgG1. Кліренс також знижується при багаторазових дозах, що може бути пов’язано зі зменшенням пухлинного навантаження.

При збільшенні дози та при повторному застосуванні препарату його період напіввиведення у термінальній фазі збільшується. Середній (стандартне відхилення [SD]) період напіввиведення даратумумабу в термінальній фазі після першої дози 16 мг/кг становив 9 (4,3) днів. Період напіввиведення даратумумабу в термінальній фазі після останньої дози 16 мг/кг збільшився, але для належної оцінки недостатньо даних. На підставі популяційного ФК аналізу встановлено, що середній (SD) період напіввиведення, пов'язаний з неспецифічним лінійним виведенням, становив приблизно 18 (9) днів; це період напіввиведення у термінальній фазі, який можна очікувати при повному насиченні цільового опосередкованого кліренсу та повторному застосуванні даратумумабу.

Наприкінці щотижневого застосування препарату в рамках рекомендованого режиму монотерапії у дозі 16 мг/кг середня (SD) концентрація C_max препарату в сироватці крові становила 915 (410,3) мкг/мл, що приблизно в 2,9 раза вище, ніж після першої інфузії. Середня (залишкова) концентрація препарату в сироватці крові перед застосуванням чергової дози в кінці щотижневого застосування становила 573 (331,5) мкг/мл.

З метою опису фармакокінетичних характеристик даратумумабу та оцінки впливу незалежних змінних на фармакокінетичний профіль даратумумабу у пацієнтів з множинною мієломою було проведено три популяційні фармакокінетичні аналізи; аналіз 1 (n=223) був проведений за участю пацієнтів, які отримували Дарзалекс^® як монотерапію, тоді як аналізи 2 (n = 694) та 3 (n = 352) - за участю пацієнтів з множинною мієломою, які отримували даратумумаб у складі комбінованої терапії. Аналіз 2 включав 694 пацієнти (n = 326 у групі леналідомід+дексаметазон, n = 246 − у групі бортезоміб+дексаметазон, n = 99 − у групі помалідомід+дексаметазон, n = 11 − у групі бортезоміб+мелфалан+преднізон та n = 12 −у групі бортезоміб+талідомід+дексаметазон.

Аналіз 3 включав 352 пацієнта (група бортезоміб+мелфалан+преднізон).

На основі результатів фармакокінетичного аналізу монотерапії даратумумабом, концентрація даратумумабу у рівноважному стані досягається приблизно через 5 місяців у кожному 4-тижневому циклі (до 21-ї інфузії), а середнє (SD) співвідношення C_max у рівноважному стані та C_max після першої дози становило 1,6 (0,5). Середнє (SD) значення об’єму розподілу у центральному компартменті становить 56,98 (18,07) мл/кг.

За участю пацієнтів з множинною мієломою, які отримували комбіновану терапію даратумумабом, проводили два додаткових фармакокінетичних аналізи. Профілі залежності концентрації даратумумабу від часу були подібними після монотерапії та комбінованої терапії. Середній орієнтовний період напіввиведення у термінальній фазі, пов’язаний з лінійним кліренсом у комбінованій терапії, становив приблизно 22 − 23 дні.

За результататами трьох популяційних фармакокінетичних аналізів, масу тіла визначили як статистично значущу коваріату для кліренсу даратумумабу. Тому дозування на основі маси тіла є доцільною стратегією для пацієнтів з множинною мієломою.

Особливі групи пацієнтів

Вплив віку та статі.

На основі результатів трьох популяційних фармакокінетичних аналізів за участю пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами, встановлено, що вік (діапазон 31−93 років) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику даратумумабу, а експозиція даратумумабу в молодших (у віці до 65 років, n = 515) та старших (у віці > 65 років і до 75 років, n = 562, у віці > 75 років, n = 181) пацієнтів була порівнянною.

Стать не мала клінічно значущого впливу на експозицію даратумумабу.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Формальні дослідження даратумумабу за участю пацієнтів з порушеннями функцій нирок не проводились. Три популяційні фармакокінетичні аналізи проводили на підставі попередніх даних про функцію нирок у пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами. Ці аналізи включали в цілому 381 пацієнта з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну [CRCL] ≥ 90 мл/хв), 480 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (CRCL < 90 та ≥ 60 мл/хв), 376 пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (CRCL < 60 та ≥ 30 мл/хв) та 20 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (CRCL < 30 мл/хв). У пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів з нормальною функцією нирок відсутні клінічно значущі розбіжності у експозиції даратумумабу.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Формальні дослідження даратумумабу за участі пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводились. Найімовірніше, зміни функції печінки не впливатимуть на виведення даратумумабу, оскільки молекули IgG1-каппа, такі як даратумумаб, не метаболізуються за допомогою печінкових метаболічних шляхів.

Було проведено три популяційні фармакокінетичні аналізи за участю пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами. Ці аналізи включали в цілому 1081 пацієнта з нормальною функцією печінки (рівень загального білірубіну та аспартатамінотрансферази (АСТ) ≤ верхньої межі норми (ВМН)), 159 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (рівень ЗБ 1,0–1,5 × ВМН або рівень АСТ > ВМН) та 7 пацієнтів з порушенням функції печінки середнього (рівень ЗБ > 1,5–3,0 × ВМН; n = 6) або тяжкого ступеня (рівень ЗБ > 3,0 × ВМН; n = 1). У пацієнтів з порушенням функції печінки та пацієнтів з нормальною функцією печінки відсутні клінічно значущі розбіжності у експозиції даратумумабу.

Расова приналежність.

Результати трьох популяційних фармакокінетичних аналізів у пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами, показують, що експозиція даратумумабу була порівнянною у пацієнтів європеоїдної раси (n = 1046) та представників інших рас (n = 212).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Дарзалекс^® призначають:

•         у комбінації з бортезомібом, мелфаланом та преднізоном для лікування дорослих пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою, які не є кандидатами для аутологічної трансплантації стовбурових клітин;

•         як монотерапію для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою, попередня терапія яких включала інгібітор протеасом та імуномодулюючий засіб та у яких було прогресування захворювання під час останньої терапії;

•         у складі комбінованої терапії з леналідомідом та дексаметазоном, або бортезомібом і дексаметазоном для лікування дорослих пацієнтів з множинною мієломою, які отримали щонайменше одну лінію терапії.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії не проводилося.

Оскільки даратумумаб – це моноклональне антитіло IgG1-каппа людини, ниркова екскреція та метаболізм, опосередкований печінковими ферментами, навряд чи є основними шляхами виведення препарату в незміненому вигляді. У зв’язку з цим не очікується, що зміни ферментів, які метаболізують лікарські засоби, впливатимуть на виведення даратумумабу. Зогляду на високу спорідненість з унікальним епітопом на CD38 не передбачається, що даратумумаб впливатиме на ферменти, що метаболізують лікарські засоби.

Клінічні фармакокінетичні оцінки помалідоміду, талідоміду та бортезомібу не продемонстрували клінічно значущої лікарської взаємодії препарату Дарзалекс^® та цих лікарських засобів, що входять до складу комбінованого лікування.

Вплив на результати непрямого антиглобулінового тесту (непрямої проби Кумбса)

Даратумумаб зв’язується з CD38 на еритроцитах та впливає на результати тестування на сумісність, включаючи скринінг на антитіла та перехресну сумісність (див. розділ «Особливості застосування»). Методи усунення взаємодії даратумумабу з еритроцитами включають обробку реагентних еритроцитів дитіотреїтолом (ДТТ) для порушення їх зв’язування з даратумумабом або інші перевірені на місцевому рівні методи. Оскільки ДТТ може впливати на результати визначення груп крові за системою Келл, після виключення або виявлення алогенних антитіл за допомогою еритроцитів, оброблених ДТТ, слід поставляти Келл-негативні одиниці. Крім того, можна розглянути необхідність виконання фенотипування або генотипування (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на результати аналізів електрофорезу сироваткових білків та електрофорезу з імунофіксацією

Даратумумаб можна виявити за допомогою аналізів електрофорезу сироваткових білків (SPE) та електрофорезу з імунофіксацією (IFE), які використовуються для моніторингу моноклональних імуноглобулінів (M-протеїну). Це може призвести до хибно-позитивних результатів аналізу SPE та IFE у пацієнтів з наявністю мієломного білка IgG-каппа, що, в свою чергу, впливає на початкову оцінку повної відповіді з критеріями Міжнародної групи з вивчення множинної мієломи (IMWG). Для полегшення визначення повної відповіді у пацієнтів зі стійкою дуже доброю частковою відповіддю, в яких підозрюють можливий вплив даратумумабу на результати аналізу, слід розглянути використання достовірного даратумумаб-специфічного аналізу IFE для диференціації даратумумабу від залишкового ендогенного М-білка в сироватці крові пацієнта.

 

Особливості застосування.

Інфузійні реакції.

Препарат Дарзалекс^® може спричинити серйозні інфузійні реакції (ІР), включаючи анафілактичні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Протягом введення препарату необхідно контролювати стан пацієнтів щодо виникнення ІР. Моніторинг стану пацієнтів, в яких виникають ІР будь-якого ступеня тяжкості, слід продовжувати до зникнення симптомів.

У клінічних випробуваннях ІР реєстрували приблизно у половини всіх пацієнтів, які отримували препарат Дарзалекс^®.

Більшість ІР виникали при першій інфузії та були 1−2 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). У 4 % всіх пацієнтів ІР виникали у разі отримання більш ніж однієї інфузії. Виникали серйозні реакції, в тому числі бронхоспазм, гіпоксія, задишка, гіпертензія, набряк гортані та набряк легень. Симптоми переважно включали закладеність носа, кашель, подразнення горла, озноб, блювання та нудоту. Менш поширеними симптомами були хрипи, алергічний риніт, пірексія, дискомфорт у грудях, свербіж та гіпотензія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перед застосуванням препарату Дарзалекс^® пацієнтам слід попередньо застосовувати антигістамінні препарати, жарознижувальні засоби та кортикостероїди, щоб знизити ризик виникнення ІР. Інфузію препарату Дарзалекс^® слід призупинити у разі виникнення ІР будь-якого ступеня тяжкості і розпочати, якщо потрібно, лікування/ підтримувальне лікування ІР. Для пацієнтів з інфузійними реакціями 1, 2 або 3 ступеня при відновленні інфузії слід зменшити її швидкість. У разі виникнення анафілактичної реакції або небезпечної для життя реакції (4 ступеня) слід негайно розпочати відповідні реанімаційні заходи. Терапію препаратом Дарзалекс^® слід негайно і остаточно відмінити (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Протипоказання»).

Щоб зменшити ризик виникнення ІР уповільненого типу, всім пацієнтам слід призначати пероральні кортикостероїди після введення препарату Дарзалекс^®. Крім того, слід розглянути необхідність застосування препаратів після інфузії (наприклад інгаляційних кортикостероїдів, бронхолітичних засобів короткотривалої та довготривалої дії)  пацієнтам з хронічним обструктивним захворюванням легень в анамнезі для лікування респіраторних ускладнень, якщо вони виникнуть (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нейтропенія/тромбоцитопенія.

Дарзалекс^® може посилювати нейтропенію та тромбоцитопенію, спричинену супутньою терапією (див. розділ «Побічні реакції»).

Періодично під час лікування необхідно виконувати загальний аналіз крові відповідно до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів супутньої терапії. Слід контролювати стан пацієнтів з нейтропенією щодо ознак інфекції. Для відновлення кількості лейкоцитів може бути потрібно призупинити застосування препарату Дарзалекс^®. Зменшення дози Дарзалексу^® не рекомендується. Слід розглянути необхідність підтримувальної терапії у вигляді переливання крові або застосування факторів росту.

Вплив на результати непрямого антиглобулінового тесту (непрямої проби Кумбса).

Даратумумаб зв’язується з CD38, що виявляються при низькій кількості еритроцитів у крові, що може призвести до позитивного результату непрямої проби Кумбса. Позитивний результат непрямої проби Кумбса, опосередкований застосуванням даратумумабу, може зберігатися протягом 6 місяців після останньої інфузії даратумумабу. Слід визнати, що зв’язування даратумумабу з еритроцитами може маскувати виявлення антитіл до незначних антигенів у сироватці крові пацієнта. Застосування препарату не впливає на результати визначення групи крові за типом ABO та резус-фактора (Rh) пацієнта.

Пацієнтів слід класифікувати за фенотипом та провести скринінг перед початком лікування даратумумабом. Класифікацію за фенотипом слід провести до початку лікування даратумумабом відповідно до місцевої практики. Даратумумаб не впливає на генотипування еритроцитів, тож його можна проводити в будь-який час.

У разі запланованого переливання слід повідомити центри переливання крові про можливий вплив препарату на результати непрямого антиглобулінового тесту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При необхідності термінового переливання крові місцеві банки крові можуть надати ABO/RhD-сумісну еритроцитарну масу, не перевірену на перехресну сумісність.

Вплив на визначення повної відповіді

Даратумумаб – це моноклональне антитіло IgG-каппа людини, яке можна визначити за допомогою аналізу електрофорезу сироваткових білків (SPE) та електрофорезу з імунофіксацією (IFE), що використовується для клінічного моніторингу ендогенного М-білка (див. розділ «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ця взаємодія може впливати на визначення повної відповіді та прогресування захворювання у деяких пацієнтів з мієломним білком IgG-каппа.

Допоміжні речовини

Кожен флакон об’ємом 5 мл та 20 мл препарату Дарзалекс^® містить 0,4 ммоль та 1,6 ммоль (9,3 мг і 37,3 мг) натрію відповідно. Це відповідає 0,46 % та 1,86 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози споживання 2 г натрію для дорослої людини відповідно.

Простежуваність.

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів слід реєструвати торговельну назву та номер серії лікарського засобу, що застосовується пацієнту.

 

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція.

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час і протягом 3 місяців після припинення лікування даратумумабом.

Вагітність.

Дані дослідження оцінки ризику використання даратумумабу під час вагітності у людей або тварин відсутні. Як відомо, моноклональні антитіла IgG1 проходять крізь плаценту після першого триместру вагітності. Тому даратумумаб не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли очікувана користь від лікування для жінки переважає потенційні ризики для плода. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування цього лікарського засобу, її слід проінформувати про можливий ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється даратумумаб в грудне молоко людини або тварин.

Материнський IgG виділяється в грудне молоко, але не проникає у значній кількості в кров новонароджених та немовлят, оскільки розкладається в шлунково-кишковому тракті і не всмоктується.

Вплив даратумумабу на новонароджених/ немовлят невідомий. Рішення про припинення годування груддю або припинення терапії Дарзалексом^® необхідно приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.

 

Фертильність.

Дані щодо визначення потенційного впливу даратумумабу на фертильність у чоловіків та жінок відсутні.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами.

Дарзалекс^® не впливає або незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами. Проте були повідомлення про втому у пацієнтів, які отримували даратумумаб, і це слід враховувати при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дарзалекс^® має вводити лікар в умовах доступу до засобів реанімації.

Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій (ІР) перед та після інфузії даратумумабу слід застосовувати відповідні лікарські засоби, див. нижче «Рекомендована супутня терапія», «Лікування інфузійних реакцій» та розділ «Особливості застосування».

Дозування

Вперше діагностована множинна мієлома.

Схема застосування Дарзалексу^® в комбінації з бортезомібом, мелфаланом та преднізоном (режим застосування у вигляді 6-тижневих циклів) для пацієнтів, які не є кандидатами для аутологічної трансплантації стовбурових клітин: рекомендована доза препарату Дарзалекс^® становить 16 мг/кг маси тіла. Препарат вводять шляхом внутрішньовенних інфузій відповідно до схеми застосування, представленій в таблиці 5.

Таблиця 5

Схема застосування лікарського засобу Дарзалекс^® у комбінації з бортезомібом, мелфаланом та преднізоном ([режим VMP (бортезоміб [Velcade], мелфалан та преднізон)]; режим застосування у вигляді 6-тижневих циклів).

Тижні	Схема застосування
Тижні 1–6	Щотижня (всього 6 доз)
Тижні 7–54а	Кожні три тижні (всього 16 доз)
З тижня 55 до прогресування захворюванняb	Кожні чотири тижні

^а Першу дозу схеми застосування кожного 3-тижневого циклу вводять на тижні 7.

^b Першу дозу схеми застосування кожного 4-тижневого циклу вводять на тижні 55.

 

Бортезоміб вводять двічі на тиждень у тижні 1, 2, 4 та 5 протягом першого 6-тижневого циклу, а потім один раз на тиждень у тижні 1, 2, 4 і 5 ще протягом восьми інших 6-тижневих циклів. Інформацію про дози препаратів в рамках режиму VMP та схему його застосування у комбінації з препаратом Дарзалекс^® див. у розділі «Фармакодинаміка».

Рецидивуюча/рефрактерна множинна мієлома.

Схема застосування препарату як монотерапії та у комбінації з леналідомідом (режим застосування у вигляді 4-тижневих циклів): рекомендована доза Дарзалексу^® становить 16 мг/кг маси тіла. Лікарський засіб вводять шляхом внутрішньовенних інфузій відповідно до схеми застосування, яка представлена в таблиці 6.

Таблиця 6

Схема застосування препарату Дарзалекс^® як монотерапії та у комбінації з леналідомідом (режим застосування у вигляді 4-тижневих циклів).

Тижні	Схема застосування
Тижні 1–8	Щотижня (всього 8 доз)
Тижні 9–24а	Кожні два тижні (всього 8 доз)
З тижня 25 до прогресування захворюванняb	Кожні чотири тижні

^а Першу дозу схеми застосування кожного 2-тижневого циклу вводять на тижні 9.

^b Першу дозу схеми застосування кожного 4-тижневого циклу вводять на тижні 25.

 

Інформацію про дози та схему застосування лікарських засобів, що застосовуються із препаратом Дарзалекс^®, див. у розділі «Фармакодинаміка» та у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів.

Схема застосування у комбінації з бортезомібом (режим застосування у вигляді 3-тижневих циклів):

рекомендована доза препарату Дарзалекс^® становить 16 мг/кг маси тіла. Лікарський засіб вводять шляхом внутрішньовенних інфузій відповідно до схеми застосування, що представлена в таблиці 7.

Таблиця 7

Схема застосування препарату Дарзалекс^® у комбінації з бортезомібом (режим застосування у вигляді 3-тижневих циклів).

Тижні	Схема застосування
Тижні 1–9	Щотижня (всього 9 доз)
Тижні 10–24 а	Кожні три тижні (всього 5 доз)
З Тижня 25 до прогресування захворювання b	Кожні чотири тижні

^а Першу дозу схеми застосування кожного 3-тижневого циклу вводять на тижні 10.

^b Першу дозу схеми застосування кожного 4-тижневого циклу вводять на тижні 25.

 

Інформацію про дози та схеми застосування лікарських засобів, що застосовуються із препаратом Дарзалекс^®, див. у розділі «Фармакодинаміка» та у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів.

Швидкість інфузії.

Після розведення розчину препарат Дарзалекс^® слід вводити внутрішньовенно з початковою швидкістю інфузії, представленою в таблиці 8 нижче. Поступове підвищення швидкості інфузії слід розглядати лише за відсутності інфузійних реакцій.

Таблиця 8

Швидкість інфузії лікарського засобу Дарзалекс^®.

Проведденя інфузії	Об’єм розведення	Початкова швидкість інфузії (перша година)	Поступове підвищення швидкості інфузіїа	Максимальна швидкість інфузії
Інфузія 1 тижня
Варіант 1( однократне введення)
Тиждень 1 День 1 (16 мг/кг)	1000 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Варіант 2 (розділене введення дози)
Тиждень 1 День 1 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Тиждень 1 День 2 (8 мг/кг)	500 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Інфузія 2 тижня (16 мг/кг) b	500 мл	50 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год
Наступні інфузіїс	500 мл	100 мл/год	50 мл/год кожну годину	200 мл/год

^а Поступове підвищення швидкості інфузії слід розглядати лише за відсутності інфузійних реакцій.

^b Об’єм розведення 500 мл слід застосовувати лише у разі, якщо протягом перших 3 годин після першої інфузії не виявлено інфузійних реакцій. В іншому випадку слід продовжувати використовувати об’єм розведення 1000 мл та інструкції для першої інфузії.

^с Змінену початкову швидкість для подальших інфузій (наприклад, третя інфузія) слід застосовувати лише у разі, якщо протягом перших двох інфузій не зареєстровано інфузійних реакцій при остаточній швидкості інфузії ≥ 100 мл/год. В іншому випадку використовуйте інструкції для другої інфузії.

 

Лікування інфузійних реакцій.

Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій перед введенням препарату Дарзалекс^® слід застосовувати відповідні лікарські засоби.

У разі розвитку інфузійних реакцій будь-якого ступеня тяжкості слід негайно припинити інфузію препарату Дарзалекс^® та лікувати симптоми, що виникли.

Управління інфузійними реакціями може також вимагати зниження швидкості інфузії або припинення лікування препаратом Дарзалекс^®, як зазначено нижче (див. розділ «Особливості застосування»).

•         Ступінь 1−2 (від легкого до помірного ступеня): після зникнення симптомів реакції інфузію слід відновити зі швидкістю, що не перевищує половини від тієї, при якій виникла інфузійна реакція. Якщо у пацієнта не поновлюються симптоми інфузійної реакції, можна збільшити швидкість інфузії із клінічно доцільним кроком збільшення та інтервалами до досягнення максимальної швидкості 200 мл/год (таблиця 8).

•         Ступінь 3 (тяжкого ступеня): після зникнення симптомів реакції інфузію слід відновити зі швидкістю, що не перевищує половини тієї, при якій виникла інфузійна реакція. Якщо в пацієнта поновлюються симптоми інфузійної реакції, можна збільшити швидкість інфузії із клінічно доцільним кроком збільшення та інтервалами (таблиця 8). У разі відновлення симптомів 3 ступеня слід повторити методику, зазначену вище. Якщо інфузійні реакції 3 ступеня або вище виникають втретє, слід повністю припинити застосування препарату Дарзалекс^®.

•         Ступінь 4 (небезпечні для життя): припинити застосування препарату Дарзалекс^®.

Пропущена(і) доза(и).

Якщо запланована доза препарату Дарзалекс^® пропущена, її слід ввести якомога швидше, а схему застосування відкоригувати, зберігаючи інтервал введення.

Коригування дозування.

Зменшення дози Дарзалексу^® не рекомендується. У разі гематологічної токсичності для відновлення кількості клітин крові може бути потрібне призупинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Інформацію щодо лікарських засобів, які застосовуються у комбінації з Дарзалексом^®, див. у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів.

Рекомендована супутня терапія.

Препарати перед інфузією.

Препарати перед інфузією слід вводити для зменшення ризику виникнення інфузійних реакцій всім пацієнтам за 1–3 години до кожної інфузії препарату Дарзалекс^® таким чином:

•         Кортикостероїди (пролонгованої дії або середнього вивільнення).

Монотерапія:

Метилпреднізолон 100 мг або еквівалентний лікарський засіб внутрішньовенно. Після другої інфузії дозу кортикостероїдів можна зменшити (метилпреднізолон 60 мг перорально або внутрішньовенно).

Комбінована терапія:

Дексаметазон 20 мг або еквівалентний лікарський засіб вводити перед кожною інфузією препарату Дарзалекс^® (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дексаметазон вводять внутрішньовенно перед першою інфузією препарату Дарзалекс^®, а пероральний прийом можна розглядати перед подальшими інфузіями. Додаткові супутні кортикостероїди залежно від схеми застосування (наприклад преднізолон) не слід застосовувати в дні інфузії препарату Дарзалекс^®, коли пацієнти отримували дексаметазон як премедикацію.

•         Жарознижувальні засоби (парацетамол в дозі 650–1000 мг перорально).

•         Антигістамінний засіб (дифенгідрамін 25–50 мг перорально чи внутрішньовенно або еквівалентний лікарський засіб).

Препарати після інфузії.

Препарати після інфузії слід вводити для зменшення ризику інфузійних реакцій уповільненого типу таким чином:

Монотерапія:

Пероральні кортикостероїди (20 мг метилпреднізолону або еквівалентна доза кортикостероїду середнього вивільнення або пролонгованої дії відповідно до місцевих стандартів) слід застосовувати кожні два дні після всіх інфузій (починаючи з наступного дня після інфузії).

Комбінована терапія:

Слід розглянути можливість застосування низьких доз перорального метилпреднізолону (≤ 20 мг) або еквівалента на наступний день після введення препарату Дарзалекс^®. Однак, якщо супутні кортикостероїди залежно від схеми застосування (наприклад дексаметазон, преднізолон) застосовувати на наступний день після інфузії препарату Дарзалекс^®, потреби в додаткових препаратах після інфузії може не бути (див. «Фармакодинаміка»).

Крім того, у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень в анамнезі слід враховувати застосування препаратів після інфузії, що включають бронхолітичні засоби короткотривалої та довготривалої дії та інгаляційні кортикостероїди. Якщо у пацієнта не виникає основних інфузійних реакцій після перших чотирьох інфузій, застосування цих інгаляційних лікарських засобів після інфузії можна припинити за рішенням лікаря.

Профілактика реактивації вірусу оперізуючого герпесу.

Антивірусну профілактику слід розглянути для попередження реактивації вірусу оперізуючого герпесу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Формальних досліджень застосування даратумумабу пацієнтам з порушенням функції нирок не проводилося. На підставі фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Формальних досліджень застосування даратумумабу пацієнтам з порушенням функції печінки не проводилося. На підставі фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Коригування дози не вважається необхідним (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Дарзалекс^® призначений для внутрішньовенного введення. Вводять шляхом внутрішньовенної інфузії після розведення розчину для ін’єкцій натрію хлоридом 9 мг/мл (0,9 %).

Флакон з лікарським засобом призначений для одноразового використання.

Приготуйте розчин для інфузії в асептичних умовах таким чином:

•         Визначте дозу (мг), загальний об’єм (мл) необхідного розчину препарату Дарзалекс^® та кількість флаконів препарату Дарзалекс^® залежно від маси тіла пацієнта.

•         Перевірте, щоб розчин препарату Дарзалекс^® був від безбарвного до жовтого кольору. Не використовуйте розчин за наявності непрозорих частинок, сторонніх домішок або при зміні кольору.

•         В асептичних умовах наберіть з інфузійного мішка/контейнера об’єм 0,9 % хлориду натрію, що дорівнює необхідному об’єму розчину Дарзалекс^®.

•         Наберіть необхідний об’єм розчину препарату Дарзалекс^® та доведіть до відповідного об’єму шляхом додавання до інфузійного мішка/контейнера, що містить розчин 0,9 % натрію хлориду. Інфузійні мішки/контейнери повинні бути виготовлені з полівінілхлориду (ПВХ), поліпропілену (ПП), поліетилену (ПЕ) або поліолефінової суміші (ПП + ПЕ). Розведіть у відповідних асептичних умовах. Утилізуйте невикористану частину розчину, що залишилась у флаконі.

•         Обережно переверніть мішок/контейнер для змішування розчину. Не трясіть.

•         Перед введенням перевірте розчин на наявність механічних включень та зміни кольору. Розведений розчин може утворювати дуже маленькі, від напівпрозорих до білих білкові частинки, оскільки даратумумаб є білком. Не використовуйте розчин при наявності непрозорих частинок, сторонніх домішок або при зміні кольору.

•         Оскільки Дарзалекс^® не містить консервантів, розведений розчин слід ввести протягом 15 годин (включаючи час інфузії) при кімнатній температурі (15–25 °С) та при кімнатному освітленні.

•         Якщо розчин не використовується негайно, його можна зберігати до введення не більше 24 годин при температурі 2–8 °C в захищеному від світла місці. Не заморожувати.

•         Розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії з використанням інфузійного набору, оснащеного регулятором потоку, і з внутрішнім стерильним непірогенним поліефірсульфоновим фільтром з низьким зв’язуванням білків (PES) (розмір пор 0,22 або 0,2 мкм). Необхідно використовувати поліуретанові (ПУ), полібутадієнові (ПБД), ПВХ, ПП або ПЕ набори для внутрішньовенного введення.

•         Не вводьте Дарзалекс^® одночасно з іншими лікарськими засобами.за допомогою однієї системи для внутрішньовенного введення.

•         Не зберігайте невикористану частину інфузійного розчину для повторного використання. Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Дарзалекс^® дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Передозування.

Симптоми. Досвіду передозування у клінічних дослідженнях немає. В клінічному дослідженні препарат вводили внутрішньовенно у дозі до 24 мг/кг.

Лікування. Відомого специфічного антидоту до даратумумабу немає. У разі передозування слід контролювати стан пацієнта щодо виникнення будь-яких симптомів небажаних явищ і негайно розпочати відповідне симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями (≥ 20 %) були інфузійні реакції, втома, нудота, діарея, м’язові спазми, пірексія, кашель, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, периферична сенсорна нейропатія та інфекція верхніх дихальних шляхів. Серйозні побічні реакції включали пневмонію, інфекції верхніх дихальних шляхів, набряк легень, грип, пірексію, діарею та фібриляцію передсердь.

У таблиці 9 узагальнено небажані реакції, які виникали у пацієнтів, що отримували препарат Дарзалекс^®. Дані відображають застосування препарату Дарзалекс^® (16 мг/кг) 1166 пацієнтам із множинною мієломою, у тому числі 872 пацієнтам з трьох контрольованих досліджень III фази, які отримували Дарзалекс^® у комбінації з леналідомідом та дексаметазоном (DRd; n = 283; дослідження MMY3003); бортезомібом та дексаметазоном (DVd; n = 243; дослідження MMY3004) або бортезомібом, мелфаланом та преднізоном (D-VMP, n = 346; дослідження MMY3007), та з п’яти відкритих клінічних випробувань, в яких пацієнти отримували Дарзалекс^® у комбінації з помалідомідом та дексаметазоном (DPd; n = 103), у комбінації з леналідомідом та дексаметазоном (n = 35) або як монотерапію (n = 156).

У перелік також включено небажані реакції, що виникали у післяреєстраційний період.

Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) ) і дуже рідко (< 1/10000). У кожній групі частоти, де це доцільно, небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

 

 

Таблиця 9

Побічні реакції у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг.

Клас систем органів	Небажана реакція	Частота	Поширеність (%)
			Будь-якого ступеня	Ступінь 3−4
Інфекції та інвазії	Пневмоніяа	дуже часто	16	11
	Інфекції верхніх дихальних шляхіва		50	5
	Грип	часто	4	1*
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Нейтропеніяа	дуже часто	46	38
	Тромбоцитопеніяа		40	27
	Анеміяа		30	16
	Лімфопеніяа		10	8
Порушення з боку імунної системи	Анафілактичні реакціїb	рідко	-	-
Порушення з боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія	дуже часто	22	2
	Головний біль	дуже часто	11	<1*
Порушення з боку серця	Мерехтіння передсердь	часто	4	1
Порушення з боку судинної системи	Артеріальна гіпертензіяа	дуже часто	10	5
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Кашельа	дуже часто	27	<1*
	Задишкаа		19	3
	Набряк легеньa	часто	1	1
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Діарея	дуже часто	31	3
	Нудота		22	1*
	Блювання		15	1*
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Спазми м’язів	дуже часто	13	<1*
Системні порушення та ускладнення у місці введення	Втома	дуже часто	28	5
	Пірексія		21	1*
	Периферичний набряка		19	1
Травми, отруєння та ускладнення процедур	Інфузійна реакціяс	дуже часто	42	5

* Жодної реакції 4 ступеня.

^а Позначає згруповані терміни.

^b Небажана реакція, що виникла у післяреєстраційний період.

^c «Інфузійна реакція» включає явища, визначені дослідниками, що вважаються пов’язаними з інфузією, див. нижче.

 

Інфузійні реакції.

У клінічних дослідженнях (монотерапія та комбіноване лікування; N = 1166) частота виникнення інфузійних реакцій будь-якого ступеня тяжкості становила 40 % при першій інфузії препарату Дарзалекс^®, 2 % – при другій інфузії та 4 % – при подальших інфузіях. При другій або подальшій інфузіях інфузійні реакції третього ступеня тяжкості виникали у менш ніж 1 % пацієнтів. Інфузійні реакції 4 ступеня тяжкості зареєстровані у 2 з1166 (0,2 %) пацієнтів.

Медіана часу до початку реакції становила 1,4 години (діапазон від 0 до 72,8 години). Частота зміни інфузій внаслідок реакцій становила 37 %. Середня тривалість 1-ї, 2-ї та наступних інфузій становила відповідно 7, 4,3 та 3,4 години.

Тяжкі інфузійні реакції включали бронхоспазм, задишку, набряк гортані, набряк легень, гіпоксію та гіпертонію. Інші небажані інфузійні реакції включають закладеність носа, кашель, озноб, подразнення горла, блювання та нудоту (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні  MMY1001, пацієнтам, що отримували комбіновану терапію даратумумабом (n=97), на першому тижні спочатку вводили дозу даратумумабу 1 тижня 16 мг/кг, розділену на 2 дні, тобто по 8 мг/кг в перший і на другий день.

Частота виникнення інфузійних реакцій будь-якого ступеня тяжкості становила 42%, при цьому у 36% пацієнтів реакція виникала в перший день 1 тижня, у 4%− на другий день 1 тижня, і у 8%− при всіх наступних введеннях. Середній час до виникнення реакції становив 1,8 години (від 0,1 до 5,4 години). Частота переривань інфузії внаслідок виникнення таких реакцій становила 30%. Середня тривалість 10 інфузій становила: 4,2 год протягом першого дня тижня 1; 4,2 год протягом другого дня тижня 1 та 3,4 години для наступних інфузій.

Інфекції.

У пацієнтів, які отримували Дарзалекс^® у складі комбінованої терапії, інфекції 3 та 4 ступеня при застосуванні препарату Дарзалекс^® у комбінації з препаратами фонової терапії реєстрували з такою частотою: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 27 %, Rd: 23 %; D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DPd: 28 %. Пневмонія була найчастішою тяжкою (3 або 4 ступеня) інфекцією в ході дослідження. Внаслідок інфекції лікування припиняли у 1–5 % пацієнтів. Кількість інфекцій зі смертельним наслідком у контрольних дослідженнях, як правило, була схожою у групах схем лікування, що включали Дарзалекс^®, та групі активного контролю (< 2%); головним чином це були пневмонія та сепсис.

Гемоліз.

Існує теоретичний ризик гемолізу. Безперервний моніторинг цього сигналу безпеки буде відбуватися в клінічних дослідженнях та післяреєстраційних даних з безпеки.

Інші особливі популяції.

У дослідженні III фази MMY3007, що порівнювало лікування D-VMP з лікуванням VMP у пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою, які не є кандидатами для аутологічної трансплантації стовбурових клітин, аналіз безпеки підгрупи пацієнтів із показником оцінки функціонального статусу ECOG 2 бали (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) відповідає загальній популяції (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 

Термін придатності.

2 роки.

З огляду на можливе мікробіологічне забруднення, якщо тільки метод відкриття та розведення не виключає ризику мікробного забруднення, лікарський засіб слід застосувати негайно. Якщо лікарський засіб не був застосований негайно, термін та умови зберігання розведеного розчину є відповідальністю особи, яка застосовує лікарський засіб; розведений розчин слід зберігати при температурі 2−8 °С протягом не більше 24 годин у захищеному від світла місці, після чого не більше 15 годин (включаючи час інфузії) при температурі 15−25 °С та кімнатному освітленні.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці  для захисту від світла при температурі 2−8 °С. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Умови зберігання розведеного розчину див. у розділі «Термін придатності».

 

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

По 5 мл або 20 мл концентрату у скляному флаконі з еластомерною пробкою, алюмінієвою обкаткою та кришкою, що відламується; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Виробники, відповідальні за випуск серії.

Янссен Байолоджикс Б.В. або  Сілаг АГ.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Янссен Байолоджикс Б.В., Ейнштейнвег 101, 2333 СБ Лейден, Нідерланди або

Сілаг АГ, Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцарія