ДАРУНАВІР КРКА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Дарунавір КРКА

(Darunavir KRKA)

 

Склад:

діюча речовина: дарунавір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг або 800 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; кросповідон, тип А; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; силіконізована целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; плівкова оболонка: плівкова суміш (суміш полівінілового спирту, макроголу, титану діоксиду, тальку); заліза оксид жовтий (тільки для таблеток по 400 мг); заліза оксид червоний.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

400 мг: жовтувато-коричневі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «S 1» з одного боку;

800 мг: коричнювато-червоні, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «S 3» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A E10.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу (ВІЛ-1) (KD 4,5×10 ^–12 М). Він вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність іn vіtro

Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини зі середніми значеннями ЕС50 у межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавір демонструє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра вірусів групи ВІЛ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) та первинних ізолятів групи О із значеннями ЕС50 у межах від < 0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів із дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси не були здатні до росту при наявності дарунавіру в концентрації більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Зниження чутливості до дарунавіру у вірусів, що з’являлися у процесі експерименту щодо відбору, не може бути пояснене появою цих мутацій протеази.

Застосування антиретровірусної терапії показало, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією дарунавіру з низькою дозою ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування було 3 або більше мутацій, які спричиняли резистентність до дарунавіру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом періоду лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність

Було доведено, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеази, залишаються чутливими до дарунавіру; перехресної резистентності з іншими інгібіторами протеази не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався у комбінації з кобіцистатом або ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Експозиція дарунавіру була вищою у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Збільшення експозиції дарунавіру у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, порівняно зі здоровими добровольцями можна пояснити вищою концентрацією α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми крові, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі крові.

Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Кобіцистат та ритонавір пригнічують ферменти CYP3A і таким чином суттєво збільшують концентрацію дарунавіру в плазмі крові. Інформація щодо фармакокінетики кобіцистату зазначена в його інструкції для медичного застосування.

Абсорбція

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується. Максимальна концентрація (C_max) дарунавіру в плазмі крові за наявності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години.

Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру 600 мг при пероральному застосуванні становить приблизно 37 % і збільшується до 82 % при застосуванні 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Загальний фармакокінетичний підсилюючий ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру за наявності кобіцистату або низької дози ритонавіру була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки дарунавіру слід приймати разом із кобіцистатом або ритонавіром під час їди. Тип їжі не впливає на експозицію дарунавіру.

Розподіл

Приблизно 95 % дарунавіру зв’язується з білками плазми крові. Дарунавір зв’язується насамперед з AAG.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) за наявності 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.

Біотрансформація

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою CYP, майже виключно ізоферментом CYPЗА4. Дослідження, у якому здорові добровольці приймали 14С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі крові після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку вихідної діючої речовини. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру. Активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення

Після одноразового застосування 400/100 мг 14С-дарунавіру з дозою ритонавіру, приблизно 79,5 % та 13,9 % введеного 14С-дарунавіру визначалися в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру припадало приблизно 41,2 % та 7,7 % введеної дози у калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив приблизно 15 годин при його застосуванні у комбінації з ритонавіром.

Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення тільки дарунавіру (150 мг) становив 32,8 л/годину та 5,9 л/годину з низькою дозою ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у дітей віком від 6 до 17 років з масою тіла ≥ 20 кг, яким вже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у дітей віком від 3 до 6 років з масою тіла 15–20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у дітей віком від 12 до 18 років із масою тіла ≥ 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру в дозі 800/100 мг 1 раз на добу призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 1 раз на добу можна використовувати для лікування підлітків віком від 12 до 18 років з масою тіла > 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування та які не мають мутацій, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількістю РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин × 10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у дітей віком від 3 до 6 років з масою тіла від 14 кг до < 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, підтверджено схеми дозування дарунавіру/ритонавіру 1 раз на добу для дітей з масою тіла ≥ 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію або яким вже застосовували антиретровірусну терапію, з відсутніми мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількістю РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин × 10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз у ВІЛ-інфікованих пацієнтів (n=12, вік ≥ 65) показав, що фармакокінетика дарунавіру суттєво не відрізняється у віковому діапазоні (18–75 років) (див. розділ «Особливості застосування»). Однак доступні лише обмежені дані щодо пацієнтів віком від 65 років.

Стать

Було виявлено дещо вищу (16,8 %) експозицію дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у чоловіків. Ця розбіжність не вважається клінічно значущою.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Результати дослідження балансу мас зі застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що приблизно 7,7 % прийнятої дози дарунавіру було виведено зі сечею у незміненому вигляді.

Відсутні значні відмінності фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів із помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну становить 30–60 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. При одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100 мг) 2 рази на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі крові пацієнтів із легкою (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) та помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців.

Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була вищою приблизно на 55 % (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) і на 100 % (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) відповідно. Клінічна важливість цього підвищення невідома, тому слід застосовувати дарунавір з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період

Загальна експозиція дарунавіру/ритонавіру після прийому в дозі 600/100 мг 2 рази на добу та 800/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Однак фармакокінетичні параметри незв’язаного (тобто активного) дарунавіру були менш зниженими у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Дарунавір КРКА у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Дарунавір КРКА, таблетки по 400 мг та 800 мг, показаний для забезпечення необхідного режиму дозування при лікуванні інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг:

·      яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);

• яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин × 10⁶/л; слід керуватися результатами генотипного тестування при розгляді питання про початок застосування дарунавіру цій групі пацієнтів (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю).

Одночасне застосування з будь-яким із лікарських засобів, наведених нижче, через можливість зниження концентрації дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату і втрати терапевтичного ефекту*^{, &}.

Для дарунавіру, підсиленого ритонавіром або кобіцистатом:

-          комбінація лопінавір/ритонавір^&;

-          потужні індуктори CYP3А4 – рифампіцин та рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum); очікується, що одночасне застосування знижуватиме концентрацію дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності*^{, &}.

Для дарунавіру, підсиленого кобіцистатом, окрім ритонавіру:

-          дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром. Протипоказане одночасне застосування з потужними індукторами CYP3А, оскільки це може знизити експозицію кобіцистату та дарунавіру й призвести до втрати терапевтичного ефекту. До потужних індукторів CYP3А відносять, наприклад, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн*^{, &}.

Підсилений ритонавіром або кобіцистатом дарунавір пригнічує виведення з організму діючих речовин, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферментів CYP3А, що призводить до збільшення експозиції супутнього препарату. Тому одночасне застосування з такими препаратами, збільшення концентрації яких у плазмі крові пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних реакцій, протипоказане (для дарунавіру, підсиленого ритонавіром або кобіцистатом). До таких препаратів належать:

−     альфузозин;

−     аміодарон, бепридил, дронедарон, івабрадин, хінідин, ранолазин;

−     астемізол, терфенадин;

−     колхіцин при застосуванні пацієнтам із нирковою та/або печінковою недостатністю^&;

−     препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);

−     елбасвір/гразопревір;

−     цизаприд;

−     дапоксетин;

−     домперидон;

−     налоксегол;

−     луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол^&;

−     триазолам, пероральний мідазолам (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

−     силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл;

−     симвастатин, ловастатин та ломітапід^&;

−     тикагрелор^&.

* Див. розділ «Особливості застосування».

^& Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Профіль взаємодій дарунавіру може відрізнятися залежно від застосування ритонавіру чи кобіцистату. Тому рекомендації щодо одночасного застосування дарунавіру з іншими лікарськими засобами відрізняються залежно від того, чим підсилено дарунавір – ритонавіром чи кобіцистатом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Також слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (ритонавір як фармакокінетичний підсилювач)

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Очікується, що лікарські засоби, які індукують CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації цих сполук, а потім і дарунавіру в плазмі крові, що насамперед викликає втрату терапевтичного ефекту і можливий розвиток резистентності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). До протипоказаних індукторів CYP3A належать рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою, та лопінавір.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A, може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з індинавіром, азольними протигрибковими засобами, такими як клотримазол) не рекомендується, ці взаємодії описані в таблиці 1.

Лікарські засоби, які впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (кобіцистат як фармакокінетичний підсилювач)

Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A, тому одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичної концентрації дарунавіру в плазмі крові. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром: одночасне застосування дарунавіру та кобіцистату з потужними індукторами CYP3A (наприклад, із рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування дарунавіру, підсиленого кобіцистатом, зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, з ефавіренцом, етравірином, невірапіном, флутиказоном та бозентаном) не рекомендується (див. таблицю 1).

Щодо одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4, використовуються такі самі рекомендації, незалежно від того, чим підсилено дарунавір – ритонавіром чи кобіцистатом (див. розділ вище).

Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений ритонавіром

Дарунавір і ритонавір – інгібітори CYP3A, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір із лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі крові, що зі свого боку може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A та збільшення системної експозиції яких може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні реакції (вузький терапевтичний індекс) (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з препаратами, які активно метаболізуються CYP3A, може призвести до зниження концентрації цих активних метаболітів у плазмі крові, що потенційно може призвести до втрати їхнього терапевтичного ефекту (див. таблицю 1). Загальний фармакокінетичний підсилюючий ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Тому дарунавір слід приймати тільки з фармакокінетичним підсилювачем (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження зі застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 при застосуванні комбінації дарунавір/ритонавір, що можна пояснити застосуванням низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (наприклад, із флекаїнідом, пропафеноном, метопрололом), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, із варфарином) та CYP2С19 (наприклад, із метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (наприклад, із паклітакселом, розиглітазоном, репаглінідом), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транпортери Р-гп, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування зі субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрацію цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю 1).

Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений кобіцистатом

Рекомендації щодо впливу підсиленого ритонавіром дарунавіру на інші лікарські засоби щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, Р-глікопротеїну, OATP1B1 та OATP1B3, подібні до дарунавіру, підсиленого кобіцистатом (див. розділи вище). Кобіцистат 150 мг при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру 1 раз на добу підсилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру (див. розділ «Фармакокінетика»).

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. Для детальної інформації слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату.

Таблиця взаємодій

Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.

Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці «#») проводили, застосовуючи меншу дозу дарунавіру, ніж рекомендовано, або використовуючи інший режим дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені, показаний клінічний моніторинг безпеки.

Профіль взаємодії дарунавіру залежить від застосування ритонавіру або кобіцистату як фармакокінетичного підсилювача. Тому дарунавір може мати різні рекомендації щодо застосування зі супутніми препаратами залежно від того, чи підсилена комбінація ритонавіром або кобіцистатом. Дослідження взаємодій, наведені в таблиці 1, не проводилися з дарунавіром, підсиленим кобіцистатом.

Якщо не зазначене інше, можуть бути застосовані ті ж самі рекомендації. Для детальної інформації слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами зазначені у таблиці 1. Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі (ДІ) середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125 % (не визначено – НВ).

У таблиці 1 конкретний підсилювач зазначається, якщо рекомендації відрізняються.

Якщо ж рекомендації такі самі, як і для одночасного застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або кобіцистатом, використовується термін «підсилений дарунавір».

Наведений нижче перелік прикладів взаємодії між лікарськими засобами не є вичерпним, тому слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кожного дікарського засобу, який застосовується разом із дарунавіром, щоб отримати інформацію щодо метаболізму, шляху взаємодії, потенційних ризиків та необхідних визначених дій при одночасному застосуванні.

Таблиця 1

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та рекомендації щодо дозування

Лікарський засіб за напрямками лікування	Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ
Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази
Долутегравір	долутегравір AUC ↓ 22 % долутегравір C24год ↓38 % долутегравір Cmax ↓ 11 % дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних із фармакокінетики	Підсилений дарунавір і долутегравір можна застосовувати без корекції доз.
Ралтегравір	Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру в плазмі крові.	Дотепер вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не є клінічно значущим. Підсилений дарунавір і ралтегравір можна застосовувати без корекції доз.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Диданозин 400 мг 1 раз на добу	диданозин AUC ↓ 9 % диданозин Cmin НВ диданозин Cmax ↓ 16 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔	Підсилений дарунавір і диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому підсиленого дарунавіру з їжею.
Тенофовір дизопроксил 245 мг 1 раз на добу	тенофовір AUC ↑ 22 % тенофовір Cmin ↑ 37 % тенофовір Cmax ↑ 24 % #дарунавір AUC ↑ 21 % #дарунавір Cmin ↑ 24 % #дарунавір Cmax ↑ 16 % (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспорту у ниркових канальцях)	При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру в комбінації з тенофовіром дизопроксилом рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів зі системним чи нирковим захворюванням або у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби. При одночасному застосуванні з певним фармакокінетичним підсилювачем дарунавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози тенофовіру дизопроксилу.
Емтрицитабін/тенофовіру алафенамід	тенофовіру алафенамід ↔ тенофовір ↑	Рекомендована доза емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду становить 200/10 мг 1 раз на добу при застосуванні з підсиленим дарунавіром.
Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин	Не досліджувалася. Оскільки шляхи елімінації різні в інших НІЗТ – зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та підсиленого дарунавіру.	Підсилений дарунавір може застосовуватись із цими НІЗТ без корекції доз. При одночасному застосуванні з кобіцистатом дарунавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози емтрицитабіну або ламівудину.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу	ефавіренц AUC ↑ 21 % ефавіренц Cmin ↑ 17 % ефавіренц Cmax ↑ 15 % #дарунавір AUC ↓ 13 % #дарунавір Cmin ↓ 31 % #дарунавір Cmax ↓ 15 % (↑ ефавіренцу від пригнічення CYP3A), (↓ дарунавіру від індукції CYP3A).	При застосуванні дарунавіру з низькою дозою ритонавіру в комбінації з ефавіренцом рекомендується контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатнє значення Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застососувати у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, слід призначати дозування дарунавіру/ритонавіру по 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування з дарунавіром та кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Етравірин 100 мг 2 рази  на добу	етравірин AUC ↓ 37 % етравірин Cmin ↓ 49 % етравірин Cmax ↓ 32 % дарунавір AUC ↑ 15 % дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔	Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази  на добу без корекції дози. Одночасне застосування з дарунавіром та кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Невірапін 200 мг 2 рази  на добу	невірапін AUC ↑ 27 % невірапін Cmax ↑ 47 % невірапін Cmax ↑ 18 % #дарунавір: концентрація збігалася з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A).	Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз. Одночасне застосування з дарунавіром та кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу	рилпівірин AUC ↑ 130 % рилпівірин Cmin ↑ 178 % рилпівірин Cmax ↑ 79 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 11 % дарунавір Cmax ↔	Підсилений дарунавір і рилпівірин можна застосовувати без корекції доз.
Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ – без додаткового застосування низької дози ритонавіру†
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу	атазанавір AUC ↔ атазанавір Cmin ↑ 52 % атазанавір Cmax ↓ 11 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔ Атазанавір: порівняння атазанавіру/ритонавіру 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавіру 300 мг 1 раз на добу в комбінації з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу в комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу.	Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз. Комбінацію дарунавіру з кобіцистатом не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Індинавір 800 мг 2 рази  на добу	індинавір AUC ↑ 23 % індинавір Cmin ↑ 125 % індинавір Cmax ↔ #дарунавір AUC ↑ 24 % #дарунавір Cmin ↑ 44 % #дарунавір Cmax ↑ 11 % Індинавір: порівняння індинавіру/ритонавіру 800/100 мг        2 рази на добу з індинавіром/дарунавіром/ритонавіром 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.	При застосуванні у комбінації з дарунавіром з низькою дозою ритонавіру може бути необхідне зниження дози індинавіру з 800 мг 2 рази  на добу до 600 мг 2 рази  на добу у разі непереносимості. Комбінацію дарунавіру з кобіцистатом не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.
Саквінавір 1000 мг 2 рази  на добу	#дарунавір AUC ↓ 26 % #дарунавір Cmin ↓ 42 % #дарунавір Cmax ↓ 17 % саквінавір AUC ↓ 6 % саквінавір Cmin ↓ 18 % саквінавір Cmax ↓ 6 % Саквінавір: порівняння саквінавіру/ритонавіру 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавіру/дарунавіру/ритонавіру 1000/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг у комбінації зі саквінавіром 1000 мг 2 рази  на добу.	Не рекомендується застосовувати дарунавір із низькою дозою ритонавіру одночасно зі саквінавіром. Комбінацію дарунавіру кобіцистатом не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.
Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ – з одночасним застосуванням низької дози ритонавіру†
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу         Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу	лопінавір AUC ↑ 9 % лопінавір Cmin ↑ 23 % лопінавір Cmax ↓ 2 % дарунавір AUC ↓ 38 %‡ дарунавір Cmin ↓ 51 %‡ дарунавір Cmax ↓ 21 %‡ лопінавір AUC ↔ лопінавір Cmin ↑ 13 % лопінавір Cmax ↑ 11 % дарунавір AUC ↓ 41 % дарунавір Cmin ↓ 55 % дарунавір Cmax ↓ 21 % ‡ дані базуються на нестандартизованій дозі	Внаслідок зменшення експозиції (AUC) дарунавіру на 40 % відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру та комбінації препаратів лопінавір/ритонавір протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
АНТАГОНІСТ CCR5
Маравірок 150 мг 2 рази  на добу	маравірок AUC ↑ 305 % маравірок Cmin НВ маравірок Cmax ↑ 129 % концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними	Доза маравіроку повинна становити 150 мг 2 рази  на добу при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром.
АНТАГОНІСТ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Альфузозин	На підставі теоретичних міркувань очікується, що дарунавір збільшуватиме концентрацію альфузозину в плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та альфузозину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНЕСТЕТИК
Альфентаніл	Не досліджувалася. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися підсиленим дарунавіром.	Одночасне застосування з підсиленим дарунавіром може вимагати зниження дози альфентанілу та потребує контролю ризику розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання.
АНТИАНГІНАЛЬНІ/АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (системний) Мексилетин Пропафенон   Аміодарон Бепридил Дронедарон Івабрадин Хінідин Ранолазин	Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір збільшуватиме концентрацію цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендується з обережністю застосовувати підсилений дарунавір з антиаритмічними препаратами та, по можливості, контролювати терапевтичну концентрацію цих препаратів. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, івабрадином, хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Дигоксин 0,4 мг одноразово	дигоксин AUC ↑ 61 % дигоксин Cmin НВ дигоксин Cmax ↑ 29 % (↑ дигоксину від можливого пригнічення P-гп).	Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у разі одночасного застосування з підсиленим дарунавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану пацієнта.
АНТИБІОТИК
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу	кларитроміцин AUC ↑ 57 % кларитроміцин Cmin ↑ 174 % кларитроміцин Cmax ↑ 26 % #дарунавір AUC ↓ 13 % #дарунавір Cmin ↑ 1 % #дарунавір Cmax ↓ 17 % Концентрації 14-OH-кларитроміцину не були виявлені при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (↑ кларитроміцину через пригнічення CYP3A і можливе пригнічення P-гп).	Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з підсиленим дарунавіром. При застосуванні пацієнтам із порушеннями функції нирок див. інструкцію для медичного застосування кларитроміцину для визначення рекомендованої дози.
АНТИКОАГУЛЯНТИ/АНТИТРОМБОЦИТАРНІ
Апіксабан Ривароксабан	Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрацію (пригнічення CYP3A та/або P-гп).	Застосування підсиленого дарунавіру з прямим пероральним антикоагулянтом (DOAC), який метаболізується CYP3A4 і транспортується P-гп, не рекомендується, оскільки це може призвести до підвищеного ризику кровотечі.
Дабігатрану етексилат Едоксабан	дабігатрану етексилат (150 мг): дарунавір/ритонавір 800/100 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 72 % дабігатран Cmax ↑ 64 %   дарунавір/ритонавір 800/100 мг 1 раз на добу: дабігатран AUC ↑ 18 % дабігатран Cmax ↑ 22 %   дарунавір/кобіцистад 800 мг/150 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 164 % дабігатран Cmax ↑ 164 %   дарунавір/кобіцистад 800 мг/150 мг 1 раз на добу: дабігатран AUC ↑ 88 % дабігатран Cmax ↑ 99 %	Дарунавір/ритонавір: Слід розглянути можливість клінічного моніторингу та/або зниження дози DOAC при одночасному застосуванні із  дарунавіром/ритонавіром, якщо DOAC переноситься P-гп, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан.   Дарунавір/кобіцистат: Необхідні клінічний моніторинг і зниження дози, при одночасному застосуванні із  дарунавіром/ кобіцистадом, якщо DOAC переноситься P-гп, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан.
Тикагрелор	Виходячи з теоретичних міркувань, одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором може підвищувати концентрацію тикагрелору (пригнічення CYP3A та/або P-гп).	Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Клопідогрель	Не досліджувалася. Очікується, що одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром зменшить концентрацію активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові, що може знизити антиагрегантну дію клопідогрелю.	Одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром не рекомендується.  Слід застосовувати інші антиагреганти, на які не впливає пригнічення або посилення CYP (наприклад, прасугрель).
Варфарин	Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування з підсиленим дарунавіром.	Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване відношення при застосуванні варфарину у комбінації з підсиленим дарунавіром.
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Фенобарбітал Фенітоїн	Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру та його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція ферментів CYP450).	Дарунавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами. Одночасне застосування цих препаратів з дарунавіром/ кобіцистатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Карбамазепін 200 мг 2 рази  на добу	карбамазепін AUC ↑ 45 % карбамазепін Cmin ↑ 54 % карбамазепін Cmax ↑ 43 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 15 % дарунавір Cmax ↔	Не рекомендується змінювати дозу дарунавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування дарунавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих, пов’язаних із карбамазепіном, побічних реакцій. Для отримання адекватної відповіді необхідно контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати його дозу. За результатами досліджень, доза карбамазепіну може бути знижена на 25–50 % при застосуванні дарунавіру/ритонавіру. Одночасне застосування карбамазепіну з дарунавіром та кобіцистатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Клоназепам	Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з клоназепамом може збільшити концентрацію клоназепаму (пригнічення CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з клоназепамом.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу             Сертралін 50 мг 1 раз на добу         Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон	пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin ↓ 37 % пароксетин Cmax ↓ 36 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔     сертралін AUC ↓ 49 % сертралін Cmin ↓ 49 % сертралін Cmax ↓ 44 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↓ 6 % #дарунавір Cmax ↔ На відміну від цих даних, при застосуванні комбінації дарунавір/ритонавір застосування дарунавіру/кобіцистату може підвищувати концентрацію цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з цими антидепресантами може підвищувати концентрацію антидепресантів (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної оцінки відповіді на лікування антидепресантами. Слід контролювати відповідь на лікування антидепресантами у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування підсиленим дарунавіром. При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів.
ПРОТИДІАБЕТИЧНІ ЗАСОБИ
Метформін	Не досліджувалася. Згідно з теоретичними даними, очікується, що дарунавір у комбінації з кобіцистатом підвищуватиме концентрацію метформіну у плазмі крові (пригнічення MATE1).	Рекомендується ретельний контроль стану пацієнта та коригування дози метформіну при одночасному застосуванні дарунавіру з кобіцистатом (не стосується, якщо дарунавір застосовується з ритонавіром).
ПРОТИБЛЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ (АНТИЕМЕТИКИ)
Домперидон	Не досліджувалася.	Одночасне застосування домперидону з підсиленим дарунавіром протипоказане.
ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ
Вориконазол	Не досліджувалася. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу в плазмі крові (індукція ферментів CYP450). Концентрація вориконазолу може збільшуватися або зменшуватися при одночасному застосуванні з дарунавіром у комбінації з кобіцистатом (пригнічення ферментів CYP450).	Вориконазол не слід застосовувати з підсиленим дарунавіром, окрім випадків, коли оцінка співвідношення користь/ризик виправдовує застосування вориконазолу.
Флуконазол Ізавуконазол Ітраконазол Позаконазол           Клотримазол	Не досліджувалася. Підсилений дарунавір може підвищувати плазмову концентрацію протигрибкових засобів, а позаконазол, ізавуконазол, ітраконазол або флуконазол можуть підвищувати концентрацію дарунавіру (пригнічення CYP3A та/або Р-гп). Не досліджувалася. Одночасне системне застосування клотримазолу та підсиленого дарунавіру може підвищити концентрацію дарунавіру та/або клотримазолу в плазмі крові. Дарунавір AUC24год ↑ 33 % (на основі популяційної фармакокінетичної моделі).	Рекомендується обережність та клінічне спостереження. При одночасному застосуванні добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ
Колхіцин	Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та підсиленого дарунавіру може збільшити експозицію колхіцину  (пригнічення CYP3A та/або P-гп).	Пацієнтам із нормальною функцією печінки або нирок рекомендується зменшити дозу колхіцину або зробити перерву у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування підсиленого дарунавіру. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з колхіцином пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ
Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин	артеметер AUC ↓ 16 % артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18 % дигідроартемізин AUC ↓ 18 % дигідроартемізин Cmin ↔ дигідроартемізин Cmax ↓ 18 % люмефантрин AUC ↑ 175 % люмефантрин Cmin ↑ 126 % люмефантрин Cmax ↑ 65% дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 13 % дарунавір Cmax ↔	Застосування підсиленого дарунавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням експозиції люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Рифампіцин Рифапентин	Не досліджувалася. Рифампіцин та рифапентин є потужними індукторами CYP3А, вони можуть призвести до суттєвого зниження концентрації інших інгібіторів протеази та, як наслідок, – до вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів CYP450). Під час спроб подолати зменшення експозиції підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру при застосуванні рифампіцину дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки.	Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та рифапентину не рекомендується. Одночасне застосування рифампіцину з підсиленим дарунавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Рифабутин 150 мг через день	рифабутин AUC** ↑ 55 % рифабутин Cmin ** ↑ НВ рифабутин Cmax ** ↔ дарунавір AUC ↑ 53 % дарунавір Cmin ↑ 68 % дарунавір Cmax ↑ 39 % ** Сума активної фракції рифабутину (вихідна лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні експозиції рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину 1 раз на добу окремо та 150 мг 1 раз на 2 доби у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (600/100 мг 2 рази  на добу) з 10-разовим збільшенням добової експозиції активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми діючих речовин рифабутину (незмінна вихідна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилася у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні (рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалось збільшення системної експозиції дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації дарунавіру і 100 мг ритонавіру з рифабутином (150 мг 1 раз на 2 доби).	Зниження дози рифабутину на 75 % від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на 2 доби) та підвищений контроль пов’язаних із рифабутином побічних реакцій необхідно для пацієнтів, які застосовують комбінацію дарунавіру з ритонавіром. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування рифабутину та/або моніторинг рівня рифабутину. Слід враховувати офіційні керівництва щодо відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки дарунавіру/ритонавіру, збільшення експозиції дарунавіру при застосуванні рифабутину не потребує коригування дози дарунавіру/ритонавіру. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75 % також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших ніж 300 мг на добу. Одночасне застосування дарунавіру та кобіцистату з рифабутином не рекомендується.
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ
Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин                 Еверолімус Іринотекан	Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих протипухлинних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Концентрація цих лікарських засобів може підвищуватися при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з підсиленим дарунавіром. Одночасне застосування еверолімусу або іринотекану з підсиленим дарунавіром не рекомендується.
АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ/НЕЙРОЛЕПТИКИ
Кветіапін	Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення кветіапінозалежної токсичності. Підвищена концентрація кветіапіну може призвести до коми (див. розділ «Протипоказання»).
Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Луразидон Пімозид Сертиндол	Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A, CYP2D6 та/або P-гп).	Може виникнути необхідність у зниженні дози цих препаратів при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та луразидону, пімозиду або сертиндолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
БЕТА-БЛОКАТОРИ
Карведилол Метопролол Тимолол	Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих бета-блокаторів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з бета-блокаторами. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл	Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір може підвищувати концентрацію блокаторів кальцієвих каналів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом із підсиленим дарунавіром.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)	Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровими добровольцями, концентрація флутиказону пропіонату в плазмі крові значно збільшувалася, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався приблизно до 86 % (90 % ДІ 82–89 %). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Вплив системного прийому кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз, зафіксовано у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказон. Вплив високої системної експозиції флутиказону на рівень ритонавіру в плазмі крові невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. Концентрація цих лікарських засобів у плазмі крові може збільшуватися при одночасному прийомі з дарунавіром із низькою дозою ритонавіру, що призводить до зменшення концентрації кортизолу в сироватці крові.	Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та кортикостероїдів (будь-якого шляху введення), які метаболізуються за допомогою CYP3A, може збільшити ризик розвитку системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз.  Одночасне застосування разом із кортикостероїдами, які метаболізуються за допомогою CYP3A, не рекомендується, за винятком випадків потенційної переваги лікування над ризиком, коли стан пацієнтів потрібно контролювати щодо появи системних кортикостероїдних ефектів.       Слід розглянути можливість застосування альтернативних кортикостероїдів, менш залежних від метаболізму CYP3A, наприклад беклометазону, особливо для тривалого застосування.
Дексаметазон (для системного застосування)	Не досліджувалася. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A).	Слід з обережністю застосовувати системний дексаметазон для системного застосування із підсиленим дарунавіром.
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ
Бозентан	Не досліджувалася. Одночасне системне застосування бозентану та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації бозентану в плазмі крові. Очікується, що бозентан зменшуватиме концентрацію дарунавіру та/або його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція CYP3A).	При одночасному застосуванні з дарунавіром із низькою дозою ритонавіру слід спостерігати за переносимістю бозентану пацієнтом. Одночасне застосування дарунавіру та іншого фармакокінетичного підсилювача з бозентаном не рекомендується.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС))
Інгібітори NS3-4A
Елбасвір/газопревір	Дарунавір із низькою дозою ритонавіру може підвищувати експозицію газопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B).	Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та елбасвіру/газопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Глекапревір/пібрентасвір	З теоретичних міркувань підсилений дарунавір може збільшити вплив глекапревіру та пібрентасвіру (пригнічення P-гп, BCRP та/або OATP1B1/3).	Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно з глекапревіром/пібрентасвіром.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)	Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою зменшуватиме концентрацію дарунавіру та/або його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція CYP450).	Підсилений дарунавір не слід застосовувати одночасно зі засобами, що містять екстракт звіробою (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування треба припинити і по можливості перевірити рівень вірусів. Експозиція дарунавіру (а також експозиція ритонавіру) може підвищитися після припинення застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.
ІНГІБІТОРИ HMG COA-РЕДУКТАЗИ
Ловастатин Симвастатин	Не досліджувалася. Очікується, що ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більшу концентрацію у плазмі крові при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром (пригнічення CYP3A).	Підвищена концентрація ловастатину та симвастатину може спричинити міопатію, у  т. ч. рабдоміоліз. Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу	аторвастатин AUC ↑ у 3–4 рази аторвастатин Cmin ↑ ≈ 5,5–10 разів аторвастатин Cmax ↑ ≈ 2 рази #дарунавір/ритонавір     аторвастатин AUC ↑ 290 % Ω аторвастатин Cmax ↑ 319 % Ω аторвастатин Cmin НД Ω Ω із дарунавіром/кобіцистадом 800/150 мг	Якщо рекомендовано застосування аторвастатину та підсиленого дарунавіру, початкова доза аторвастатину повинна становити 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину здійснювати відповідно до клінічної відповіді.
Правастатин 40 мг, разова доза	правастатин AUC ↑ 81 %¶ правастатин Cmin НВ правастатин Cmax ↑ 63 % ¶у обмеженій підгрупі пацієнтів спостерігалося збільшення у 5 разів	Якщо необхідно застосування правастатину та підсиленого дарунавіру, рекомендується найменша можлива початкова доза правастатину та її титрування до досягнення бажаного клінічного ефекту, одночасно враховуючи безпеку застосування.
Розувастатин 10 мг 1 раз на добу	розувастатин AUC ↑ 48 %║ розувастатин Cmax ↑ 144 %║ ║ згідно з опублікованими даними з дарунвір/ритонавір   розувастатин AUC ↑ 93 %§ розувастатин Cmax ↑ 277 %§ розувастатин Cmin НД§ § із дарунавіром/кобіцистадом 800/150 мг	Якщо необхідно застосування розувастатину та підсиленого дарунавіру, рекомендується найменша можлива початкова доза розувастатину та її титрування до досягнення бажаного клінічного ефекту, одночасно враховуючи безпеку застосування.
ІНШІ ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Ломітапід	Не досліджувалася. Теоретично  підсилений дарунавір може збільшити вплив ломітапіду при одночасному застосуванні (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ
Ранітидин 150 мг 2 рази  на добу	#дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔	Підсилений дарунавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н2-рецепторів без коригування дози.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин Сиролімус Такролімус       Еверолімус	Не досліджувалася. Експозиція цих імуносупресантів буде збільшуватися при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром (пригнічення CYP3A).	Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу із підсиленим дарунавіром не рекомендується.
ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ
Сальметерол	Не досліджувалася. Одночасне застосування сальметеролу та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації сальметеролу в плазмі крові.	Одночасне застосування сальметеролу та підсиленого дарунавіру не рекомендується. Ця комбінація може призвести до підвищеного ризику небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії при застосуванні сальметеролу.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ
Метадон індивідуальна доза – від 55 до 150 мг 1 раз на добу	R(-) метадон AUC ↓ 16 % R(-) метадон Cmin ↓ 15 % R(-) метадон Cmax ↓ 24 % Дарунавір/кобіцистат, навпаки, може збільшити концентрацію метадону в плазмі крові (див. інструкцію для медичного застосування кобіцистату).	Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням підсиленого дарунавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримуюча терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.
Бупренорфін/налоксон 8/2 мг – 16/4 мг 1 раз на добу	бупренорфін AUC ↓ 11 % бупренорфін Cmin ↔ бупренорфін Cmax ↓ 8 % норбупренорфін AUC ↑ 46 % норбупренорфін Cmin ↑ 71 % норбупренорфін Cmax ↑ 36 % налоксон AUC ↔ налоксон Cmin НВ налоксон Cmax ↔	Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром корекцію дози бупренорфіну можна не проводити, однак рекомендовано вести ретельне клінічне спостереження щодо симптомів опіоїдної інтоксикації.
Фентаніл Оксикодон Трамадол	Теоретично підсилений дарунавір може збільшити концентрацію у плазмі крові цих анальгетиків  (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими анальгетиками.
ЕСТРОГЕНВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Дроспіренон Етинілестрадіол (3 мг/0,02 мг 1 раз на добу)         Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу	дроспіренон AUC ↑ 58 %€ дроспіренон Cmin НД € дроспіренон Cmax ↑ 15 %€ етинілестрадіол AUC ¯ 30 %€ етинілестрадіол Cmin НД€ етинілестрадіол Cmax  ¯ 14 %€ € з дарунавіром/кобіцистадом   етинілестрадіол AUC ↓ 44 %  β етинілестрадіол Cmin ↓ 62 %  β етинілестрадіол Cmax ↓ 32 %  β норетиндрон AUC ↓ 14 %  β норетиндрон Cmin ↓ 30 % β норетиндрон Cmax ↔ β β з дарунавіром/ритонавіром	При одночасному застосуванні дарунавіру з препаратом, що містить дроспіренон, рекомендується клінічний моніторинг через ризик гіперкаліємії.     Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані, коли естрогенвмісні контрацептиви застосовуються одночасно з підсиленим дарунавіром. Пацієнтки, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, повинні перебувати під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.
АНТАГОНІСТИ ОПІОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ
Налоксегол	Не досліджувалася.	Одночасне застосування налоксеголу з підсиленим дарунавіром протипоказане.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ (ФДЕ-5)
Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл	У дослідженні взаємодії «#»-зіставна системна експозиція силденафілу спостерігалася як при разовому прийомі 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні разової дози силденафілу 25 мг у комбінації з дарунавіром і низькою дозою ритонавіру.	Одночасне застосування аванафілу з підсиленим дарунавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інших інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з підсиленим дарунавіром у лікуванні еректильної дисфункції слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування підсиленого дарунавіру з силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг на 48 годин, варденафілу – 2,5 мг на 72 години, тадалафілу –10 мг на 72 години.
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл	Не досліджувалася. Одночасне застосування силденафілу або тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з підсиленим дарунавіром може збільшувати концентрацію силденафілу або тадалафілу у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням підсиленого дарунавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення пов’язаних зі силденафілом побічних реакцій (у т. ч. розладів зору, артеріальної гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру та силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії із підсиленим дарунавіром не рекомендується.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол 20 мг 1 раз на добу	#дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔	Підсилений дарунавір можна застосовувати одночасно з інгібіторами протонної помпи без коригування дози.
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам         Мідазолам (парентеральний) Золдипем                           Мідазолам (пероральний) Тріазолам	Не досліджувалася. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування із підсиленим дарунавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Одночасне застосування парентерального мідазоламу з підсиленим дарунавіром може значно підвищити концентрацію цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі крові у 3–4 рази.	При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими заспокійливими/снодійними препаратами рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною зменшення дози заспокійливих/снодійних препаратів. Якщо парентеральний мідазолам застосовують разом із підсиленим дарунавіром, це повинно відбуватися у відділенні інтенсивної терапії або подібних до нього умовах для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовженої седації. Слід оцінити можливість корекції дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більше, ніж одноразова доза. Застосування підсиленого дарунавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНОЇ ЕЯКУЛЯЦІЇ
Дапоксетин	Не досліджувалася.	Одночасне застосування дапоксетину з підсиленим дарунавіром протипоказане.
УРОЛОГІЧНІ ЗАСОБИ
Фезотеродин Соліфенацин	Не досліджувалася.	Слід застосовувати з обережністю. Потрібно моніторити побічні реакції фезотеродину або соліфенацину, може знадобитися зниження дози фезотеродину або соліфенацину.

^# Дослідження проводилися з дозами дарунавіру, нижчими від рекомендованих або з іншим режимом дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

† Ефективність та безпека застосування дарунавіру та 100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, із (фос)ампренавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлено не було. Згідно зі сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази в цілому не рекомендується.

^‡ Дослідження проводилося з тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг 1 раз на добу.

 

Особливості застосування.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Дарунавір завжди потрібно приймати перорально із кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як фармакокінечним підсилювачем, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, залежно від обставин, перед початком терапії дарунавіром може бути необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату або ритонавіру.

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої у розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищило концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу кобіцистату або ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з AAG. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення білка лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з AAG, не виключене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування (режим дозування – 1 раз на добу)

Дарунавір у комбінації з кобіцистатом або з низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, з однією або більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), або при кількості РНК ВІЛ-1 ≥ 100000 копій/мл, або з кількістю CD4+ < 100 клітин × 10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів із генетичними групами ВІЛ-1, відмінними від групи В (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти

Дарунавір не слід застосовувати дітям віком до 12 років з масою тіла < 40 кг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність

Дарунавір/ритонавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли очікувана користь від застосування переважає потенційний ризик. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Оскільки інформація про застосування дарунавіру пацієнтам віком від 65 років обмежена, слід з обережністю призначати дарунавір таким пацієнтам, оскільки в них частіше спостерігаються порушення функції печінки й супутні захворювання або вони отримують супутню терапію (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тяжкі реакції з боку шкіри

Протягом програми клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N = 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувалися гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром (медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами) та синдром Стівенса–Джонсона спостерігалися рідко (< 0,1 %), протягом післяреєстраційного періоду зафіксовано випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу. Якщо розвиваються ознаки або симптоми тяжких реакцій з боку шкіри, слід негайно припинити застосування дарунавіру. Вони можуть включати (але не обмежуються) тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах або суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір/ритонавір + ралтегравір порівняно зі застосуванням дарунавіру/ритонавіру без ралтегравіру або ралтегравіру без дарунавіру (див. розділ «Побічні реакції»).

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Пацієнтам із відомою алергією на сульфонаміди слід застосовувати дарунавір з обережністю.

Гепатотоксичність

Зафіксовано випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру.

Протягом програми клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N = 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію (КАРТ) дарунавір/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічним гепатитом В або С в активній фазі, мають підвищений ризик виникнення порушень з боку печінки, включаючи тяжкі побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С необхідно ознайомитися з відповідною інформацією (див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів).

Перед початком лікування дарунавіром у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру слід провести відповідні аналізи та контролювати стан пацієнтів протягом лікування.

Необхідний моніторинг рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) у пацієнтів із хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнем трансаміназ, що був підвищений до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії дарунавіром з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні існуючих порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують дарунавір із кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, слід розглянути питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти зі супутніми захворюваннями

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Безпека та ефективність дарунавіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру в плазмі крові пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю слід з обережністю застосовувати дарунавір (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

 

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози дарунавіру/ритонавіру для пацієнтів із нирковою недостатністю. Оскільки дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Тому для таких пацієнтів немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»). Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кобіцистат знижує розрахунковий кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід враховувати, призначаючи дарунавір з кобіцистатом пацієнтам, розрахунковий кліренс креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та інструкцію для медичного застосування кобіцистату).

Дотепер недостатньо даних для визначення, чи пов’язано одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок порівняно з режимом лікування, що включає лише тенофовіру дизопроксилу фумарат без кобіцистату.

Пацієнти, хворі на гемофілію

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів додатково отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення. Було висунуто припущення про причинний взаємозв’язок, однак механізм цього зв’язку не було встановлено. Тому хворих на гемофілію слід попереджати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та параметри метаболізму

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, однак зв’язок збільшення маси тіла з лікуванням вивчений недостатньо. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів потрібно лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу відмічалися частіше у пацієнтів із прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку КАРТ може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування КАРТ, наприклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-якого запалення і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру та низької дози ритонавіру спостерігалася реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса та аутоімунного гепатиту) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень більш варіабельний та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з лікарськими засобами

Було проведено кілька досліджень взаємодії з дарунавіром у дозах, нижчих за рекомендовані. Оскільки вплив на лікарські засоби, що застосовуються одночасно, може бути недооцінений, тому може бути показаний клінічний моніторинг щодо безпеки. Повну інформацію щодо взаємодії з лікарськими засобами див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Фармакокінетичний підсилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дарунавір має різні профілі взаємодії залежно від того, чим посилюється комбінація – ритонавіром або кобіцистатом:

-          Дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A, тому одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату та потужних індукторів CYP3А протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне застосування зі слабкими або помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/кобіцистату із лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-          На відміну від ритонавіру, кобіцистат не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного підсилювача ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром/кобіцистатом, особливо якщо при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача титрувалися або коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що застосовувався одночасно. У такому випадку може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу.

Ефавіренц у комбінації з підсиленим дарунавіром може спричинити недостатнє значення C_min дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застососувати у комбінації з дарунавіром, слід призначати дарунавір/ритонавір у дозуванні по 600/100 мг 2 рази на добу (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг).

Повідомлялося про летальні наслідки взаємодії, та такі, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Зазвичай, приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції вагітним жінкам з метою зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід враховувати дані, отримані у процесі досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних і добре контрольованих досліджень застосування дарунавіру вагітним не проводилося. Дослідження на тваринах не показали прямого шкідливого впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи або післяпологовий період.

Комбінацію дарунавіру з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що дарунавір потрапляє у молоко у великих кількостях (1000 мг/кг/добу) та призводить до токсичності. Враховуючи ризик розвитку побічних реакцій у дітей, ВІЛ-інфіковані жінки під час застосування препарату Дарунавір КРКА повинні бути проінструктовані про необхідність утримуватися від годування груддю.

Щоб уникнути передачі ВІЛ немовлятам, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати грудьми.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на тваринах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалося.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дарунавір у комбінації з кобіцистатом або ритонавіром не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Однак під час використання схем лікування, що містять дарунавір з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, повідомлялося про запаморочення у деяких пацієнтів, тому це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автотранспортом та іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен призначати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії дарунавіром пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу, лікарську форму або припиняти терапію без консультації лікаря.

Профіль взаємодії дарунавіру залежить від того, чи застосовується ритонавір як фармакокінетичний підсилювач. Тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування зі супутніми препаратами залежно від того, чи підсилена комбінація ритонавіром (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Дозування

Лікарський засіб Дарунавір КРКА завжди слід приймати перорально з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Таким чином, залежно від обставин, перед початком терапії дарунавіром може бути необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру.

Цей препарат доступний тільки у формі таблеток, тому його не застосовують пацієнтам, які не здатні ковтати цілі таблетки, наприклад малим дітям. Для лікування цих пацієнтів слід перевіряти наявність більш прийнятних лікарських форм, що містять дарунавір.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування

Рекомендована доза дарунавіру становить 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі. Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг та 800 мг можна застосовувати для забезпечення режиму дозування по 800 мг 1 раз на добу.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування

Рекомендовані такі режими дозування:

−        Пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та в яких відсутні мутації, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥100 клітин × 10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі. Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг та 800 мг можна застосовувати для забезпечення режиму дозування по 800 мг 1 раз на добу.

−        Усім іншим пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, або за відсутності можливості проведення генотипного тестування ВІЛ-1 рекомендований режим дозування становить 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час вживання їжі. Рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥ 40 кг)

Рекомендована доза дарунавіру становить 800 мг 1 раз на добу в комбінації із 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі.

 

 

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥ 40 кг)

Рекомендовані такі режими дозування:

−        Пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, та у яких відсутні DRV-RAMs* при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин × 10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі. Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг та 800 мг можна застосовувати для забезпечення режиму дозування по 800 мг 1 раз на добу. Доза іншого фармакокінетичного підсилювача для застосування з дарунавіром дітям віком до 12 років не встановлена.

−        Усім іншим пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, або за відсутності можливості проведення генотипного тестування на ВІЛ-1, рекомендований режим дозування див. в інструкції для медичного застосування препарату Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг.

−        *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендації щодо пропущеної дози

Якщо пацієнт пропустив прийом одноразової добової дози дарунавіру та/або ритонавіру в межах 12 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу дарунавіру та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин після звичайного прийому препарату, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайний режим лікування.

Ці вказівки базуються на тривалості періоду напіввиведення дарунавіру при застосуванні ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача й рекомендованому інтервалі застосування приблизно 24 години.

Якщо у пацієнта спостерігається блювання протягом 4 годин після прийому препарату, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу лікарського засобу Дарунавір КРКА з ритонавіром під час вживання їжі. Якщо пацієнт блює більше ніж через 4 години після прийому лікарського засобу, йому не потрібно приймати наступну дозу лікарського засобу Дарунавір КРКА з ритонавіром до наступного запланованого часу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому дарунавір слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Дарунавір метаболізується в печінці. Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам із легкою (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю, однак таким пацієнтам слід застосовувати дарунавір з обережністю. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення концентрації дарунавіру й погіршення його профілю безпеки. Тому дарунавір не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування дарунавіру/ритонавіру не потрібно. (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Вагітність та післяпологовий період

Для застосування дарунавіру/ритонавіру у період вагітності та в післяпологовий період корекція дози не потрібна. Дарунавір/ритонавір не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Спосіб застосування

Приймати дарунавір з низькою дозою ритонавіру необхідно не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

 

Діти.

Дітям віком до 12 років або з масою тіла < 40 кг дарунавір не застосовують (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендований режим дозування для дітей див. в інструкції для медичного застосування препарату Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг.

 

Передозування.

Відомості щодо досвіду гострого передозування при застосуванні дарунавіру з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину для перорального застосування та до 1600 мг дарунавіру у вигляді таблеток у комбінації з ритонавіром, при цьому побічні симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні дарунавіру невідомий. При передозуванні дарунавіру слід проводити загальну підтримуючу терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта.

Оскільки дарунавір швидко зв’язується з білками, діаліз не буде ефективним при виведенні значної кількості активної речовини.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найчастіші побічні реакції – діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія. Нудота помірної інтенсивності частіше спостерігалася у нелікованих пацієнтів.

Перелік побічних реакцій (див. таблицю 2)

Побічні реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота представлена нижче відповідно до таких критеріїв: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 та <1/10); нечасто (≥1/1000 та <1/100); рідко (≥1/10000 та <1/1000); частота невідома (частота не може бути визначена з доступних даних).

Таблиця 2

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні дарунавіру/ритонавіру у клінічних випробуваннях та в післяреєстраційний період

Система органів/ частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії
нечасто	герпес
З боку крові та лімфатичної системи
нечасто	тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лейкопенія
рідко	підвищення кількості еозинофілів
З боку імунної системи
нечасто	запальний синдром імунного відновлення, гіперчутливість (до лікарського засобу)
З боку ендокринної системи
нечасто	гіпотиреоїдизм, підвищення рівня тиреотропіну в крові
Порушення метаболізму та розлади харчування
часто	цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, гіперліпідемія
нечасто	подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіперглікемія, резистентність до інсуліну, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові
З боку психіки
часто	безсоння
нечасто	депресія, дезорієнтація, тривога, розлади сну, аномальні сни, нічні жахи, зниження лібідо
рідко	сплутаність свідомості, емоційна нестабільність, неспокійний стан
З боку нервової системи
часто	головний біль, периферична нейропатія, запаморочення
нечасто	летаргія, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам’яті, сонливість
рідко	синкопе, конвульсії, агевзія, порушення ритму фаз сну
З боку органів зору
нечасто	гіперемія кон’юнктиви, сухість очей
рідко	розлади зору
З боку органів слуху та вестибулярного апарату
нечасто	вертиго
З боку серця
нечасто	інфаркт міокарда, стенокардія, подовження інтервалу QT, тахікардія
рідко	гострий інфаркт міокарда, синусова брадикардія, відчуття серцебиття
З боку судин
нечасто	артеріальна гіпертензія, припливи крові
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
нечасто	диспное, кашель, носова кровотеча, подразнення глотки
рідко	ринорея
З боку травної системи
дуже часто	діарея
часто	блювання, нудота, біль у животі, підвищення рівня амілази крові, диспепсія, здуття живота, метеоризм
нечасто	панкреатит, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, афтозний стоматит, позиви до блювання, сухість у ротовій порожнині, абдомінальний дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, оральна дизестезія
рідко	стоматит, блювання кров’ю, хейліт, сухість губ, обкладений язик
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
часто	підвищення рівня АЛТ
нечасто	гепатит, цитолітичний гепатит, печінковий стеатоз, гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази
З боку шкіри та підшкірних тканин
часто	висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні та сверблячі висипання), свербіж
нечасто	ангіоедема, генералізовані висипання, алергічний дерматит, кропив’янка, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, алопеція, акне, сухість шкіри, пігментація нігтів
рідко	DRESS-синдром, синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, дерматит, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеродерма
частота невідома	токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
нечасто	міалгія, остеонекроз, спазми м’язів, м’язова слабкість, артралгія, біль у кінцівках, остеопороз, підвищення рівня креатинфосфокінази крові
рідко	м’язово-скелетна скутість, артрит, скутість суглобів
З боку сечовидільної системи
нечасто	гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну крові, протеїнурія, білірубінурія, дизурія, ніктурія, полакіурія
рідко	зниження ниркового кліренсу креатиніну
рідко	кристалічна нефропатія§
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
нечасто	еректильна дисфункція, гінекомастія
Загальні реакції та порушення у місці введення
часто	астенія, стомлюваність
нечасто	пірексія, біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, відчуття жару, роздратованість, біль
рідко	озноб, аномальні відчуття, ксероз

^§ Виявлена у післяреєстраційний період побічна реакція.

Таблиця 3

Побічні реакції, що спостерігалися у дорослих пацієнтів, які отримували дарунавір/кобіцистат

Система органів/ частота	Побічні реакції
З боку імунної системи
часто	гіперчутливість (до лікарського засобу)
нечасто	запальний синдром імунного відновлення
З боку метаболізму
часто	анорексія, цукровий діабет, гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія
З боку психіки
часто	аномальні сни
З боку нервової системи
дуже часто	головний біль
З боку травної системи
дуже часто	діарея, нудота
часто	блювання, біль у животі, здуття живота, диспепсія, метеоризм, підвищення панкреатичних ферментів
нечасто	гострий панкреатит
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
часто	підвищення рівня печінкових ферментів
нечасто	гепатит*, цитолітичний гепатит*
З боку шкіри та підшкірних тканин
дуже часто	висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні, сверблячі висипання, генералізовані висипання та алергічний дерматит)
часто	ангіоедема, свербіж, кропив’янка
рідко	DRESS-синдром*, синдром Стівенса-Джонсона*
частота невідома	токсичний епідермальний некроліз*, гострий генералізований екзантематозний пустульоз*
З боку м’язової та сполучної тканини
часто	міалгія
нечасто	остеонекроз*
З боку сечовидільної системи
рідко	кристалічна нефропатія§
З боку репродуктивної системи
нечасто	гінекомастія*
Загальні розлади
часто	стомлюваність
нечасто	астенія
Лабораторні показники
часто	підвищення рівня креатиніну крові

* Ці побічні реакції не спостерігалися під час клінічних досліджень дарунавіру/кобіцистату , проте про них повідомлялося у дослідженнях дарунавіру/ритонавіру; ці побічні реакції можуть спостерігатися також при застосуванні дарунавіру/кобіцистату.

^§ Виявлена в післяреєстраційний період побічна реакція.

 

Опис окремих побічних реакцій

Висипання

Під час клінічних досліджень висипання були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали протягом перших 4 тижнів лікування та зникали при продовженні лікування. У випадку появи тяжких реакцій з боку шкіри див. попередження у розділі «Особливості застосування».

Показники метаболізму

Антиретровірусна терапія може бути пов’язана зі збільшенням маси тіла, а також підвищенням рівня ліпідів і глюкози у крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомлялося про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозит, рідко – про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Особливим чином, випадки остеонекрозу були зареєстровані в пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, а також у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при тривалому впливі КАРТ. Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на початку проведення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак період розвитку таких порушень більш варіабельний та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів із гемофілією

Зафіксовано випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Інші особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічним гепатитом В та С

У таких пацієнтів частіше підвищувався рівень трансаміназ печінки на початку та під час лікування, ніж у пацієнтів без хронічного вірусного гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності.

3 роки. Після першого відкриття флакона препарат можна застосовувати протягом 3 місяців.

 

Умови зберігання.

Зберігати флакон щільно закритим для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

400 мг: по 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою, що закручується, із захистом від відкривання дітьми; по 2 флакони у картонній коробці.

800 мг: по 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою, що закручується, із захистом від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.