ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА

(PEMETREXED EVER PHARMA)

 

Склад:

діюча речовина: пеметрексед;

1 мл концентрату містить пеметрекседу 25 мг (у вигляді пеметрекседу динатрію);

1 флакон (4 мл) містить пеметрекседу 100 мг (у вигляді пеметрекседу динатрію);

1 флакон (20 мл) містить пеметрекседу 500 мг (у вигляді пеметрекседу динатрію);

1 флакон (40 мл) містить пеметрекседу 1000 мг (у вигляді пеметрекседу динатрію);

допоміжні речовини: трометамол, монотіогліцерин, кислота лимонна безводна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від світло-жовтого до зелено-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Пеметрексед. Код АТХ L01B A04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед діє як багатоцільовий антифолат, інгібуючи тимідилатсинтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR) та гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як переносника відновлених фолатів, так і транспортних систем мембранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко та ефективно трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації й відбувається в пухлинних клітинах і меншою мірою – у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалої дії лікарського засобу в малігнізованих клітинах.

Клінічна ефективність

Мезотеліома

Дослідження EMPHACIS – багатоцентрове рандомізоване просте сліпе дослідження 3-ї фази з вивчення пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з цисплатином у пацієнтів зі злоякісною мезотеліомою плеври, які раніше не отримували хіміотерапію, показало, що пацієнти, які отримували пеметрексед і цисплатин, мали клінічно значущу перевагу за медіаною загальної виживаності (ЗВ) у 2,8 місяця порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин.

Під час дослідження до лікування пацієнтів додавали низькі дози фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ для зменшення токсичності. Первинний аналіз цього дослідження був проведений на популяції всіх пацієнтів, рандомізованих у групу лікування, які отримували досліджуваний препарат (рандомізовані та отримували лікування). Аналіз підгруп був проведений серед пацієнтів, які додатково отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ протягом усього курсу досліджуваного лікування. Результати цих аналізів ефективності наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Ефективність пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з цисплатином при злоякісній мезотеліомі плеври

	Рандомізовані пацієнти, які отримували досліджуване лікування		Пацієнти, які отримували досліджуване лікування та вітамін В12 і фолієву кислоту
Параметр ефективності	Пеметрексед/ цисплатин (N = 226)	Цисплатин (N = 222)	Пеметрексед/ цисплатин (N = 168)	Цисплатин (N = 163)
Медіана загальної виживаності (місяці) (95 % ДІ)	12,1 (10,0–14,4)	9,3 (7,8–10,7)	13,3 (11,4–14,9)	10,0 (8,4–11,9)
Лог-рангове p‑значення*	0,02		0,051
Медіана часу до прогресування пухлини (місяці) (95 % ДІ)	5,7 (4,9–6,5)	3,9 (2,8–4,4)	6,1 (5,3–7,0)	3,9 (2,8–4,5)
Лог-рангове p‑значення*	0,001		0,008
Час до неефективності лікування (місяці) (95 % ДІ)	4,5 (3,9–4,9)	2,7 (2,1–2,9)	4,7 (4,3–5,6)	2,7 (2,2–3,1)
Лог-рангове p‑значення*	0,001		0,001
Частота загальної відповіді** (95 % ДІ)	41,3 % (34,8–48,1)	16,7 % (12,0–22,2)	45,5 % (37,8–53,4)	19,6 % (13,8–26,6)
p-значення точного критерію Фішера*	< 0,001		< 0,001
ДІ – довірчий інтервал. *p-значення відноситься до порівняння між групами. **У групі пеметрекседу / цисплатину: рандомізовані пацієнти, які отримували лікування (N = 225); пацієнти з повним доповненням (N = 167).

 

Статистично значуще покращення клінічно важливих симптомів (біль та задишка), пов’язаних зі злоякісною мезотеліомою плеври, у групі пеметрекседу / цисплатину (212 пацієнтів) порівняно з групою тільки цисплатину (218 пацієнтів) було продемонстровано за допомогою шкали симптомів раку легенів (Lung Cancer Symptom Scale). Також спостерігали статистично значущі відмінності в тестах легеневої функції. Різниця між групами лікування була досягнута за рахунок покращення функції легень у групі пеметрекседу / цисплатину та погіршення функції легень із часом у контрольній групі.

Дані щодо пацієнтів зі злоякісною мезотеліомою плеври, які отримували тільки пеметрексед, обмежені. Монотерапію пеметрекседом у дозі 500 мг/м² досліджували у 64 пацієнтів зі злоякісною мезотеліомою плеври, які раніше не отримували хіміотерапію. Частота загальної відповіді становила 14,1 %.

Недрібноклітинний рак легень (НДРЛ), терапія другої лінії

Багатоцентрове рандомізоване відкрите дослідження 3-ї фази пеметрекседу порівняно з доцетакселом у пацієнтів із місцево поширеним або метастатичним НДРЛ після попередньої хіміотерапії показало, що медіана виживаності становить 8,3 місяця для пацієнтів, які отримували пеметрексед (популяція ITT – популяція всіх рандомізованих пацієнтів, залежно від досліджуваного лікування, n = 283), та 7,9 місяця для пацієнтів, які отримували доцетаксел (популяція ITT, n = 288). Попередня хіміотерапія не включала пеметрексед. Аналіз впливу гістології НДРЛ на ЗВ свідчить на користь пеметрекседу порівняно з доцетакселом при неплоскоклітинному раку (n = 399, 9,3 проти 8 місяців, скориговане ВР = 0,78; 95 % ДІ = 0,61–1,00, р = 0,047) та на користь доцетакселу при плоскоклітинному раку (n = 172, 6,2 проти 7,4 місяця, скориговане ВР = 1,56; 95 % ДІ = 1,08–2,26, р = 0,018). Клінічно значущих відмінностей у профілі безпеки пеметрекседу в підгрупах за гістологією не спостерігали.

Обмежені клінічні дані окремого рандомізованого контрольованого дослідження 3-ї фази свідчать про те, що показники ефективності (ЗВ, виживаність без прогресування (ВБП)) пеметрекседу подібні між пацієнтами, які раніше отримували доцетаксел (n = 41), та пацієнтами, які не отримували попереднього лікування доцетакселом (n = 540).

Таблиця 2

Ефективність пеметрекседу порівняно з доцетакселом при НДРЛ – популяція ITT

	Пеметрексед	Доцетаксел
Тривалість виживаності (місяці) •      Медіана (м) •      95 % ДІ для медіани •      ВР •      95 % ДІ для ВР •      р-значення не меншої ефективності (ВР)	(n = 283) 8,3 (7,0–9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3–9,2)
	0,99 (0,82–1,20) 0,226
Виживаність без прогресування (місяці) •      Медіана •      ВР (95 % ДІ)	(n = 283) 2,9	(n = 288) 2,9
	0,97 (0,82–1,16)
Час до неефективності лікування (місяці) •      Медіана •      ВР (95 % ДІ)	(n = 283) 2,3	(n = 288) 2,1
	0,84 (0,71–0,997)
Відповідь (n: кваліфіковані за відповіддю) •      Частота відповіді (%) (95 % ДІ) •      Стабільне захворювання (%)	(n = 264) 9,1 (5,9–13,2) 45,8	(n = 274) 8,8 (5,7–12,8) 46,4
ДІ – довірчий інтервал. ВР – відношення ризиків. ITT – всі рандомізовані пацієнти, залежно від призначеного лікування. n – загальна чисельність популяції.

 

 

НДРЛ, терапія першої лінії

Багатоцентрове рандомізоване відкрите дослідження 3-ї фази з вивчення пеметрекседу плюс цисплатину (AC) порівняно з гемцитабіном плюс цисплатином (GC) у пацієнтів із місцево поширеним або метастатичним (стадія IIIb або IV) НДРЛ, які раніше не отримували хіміотерапію, показало, що для лікування пеметрекседом плюс цисплатином (популяція ITT, n = 862) була досягнута первинна кінцева точка та продемонстрована така ж клінічна ефективність, як і при лікуванні гемцитабіном плюс цисплатином (популяція ITT, n = 863) щодо ЗВ (скориговане ВР 0,94; 95 % ДІ = 0,84–1,05). У всіх пацієнтів, включених до цього дослідження, функціональний статус за шкалою ECOG становив 0 або 1.

Первинний аналіз ефективності базувався на даних популяції ІТТ. Також виконували аналіз чутливості основних кінцевих точок ефективності з використанням даних пацієнтів визначеної протоколом популяції. Аналіз ефективності для визначеної протоколом популяції узгоджується з аналізом для ITT-популяції та підтверджує не меншу ефективність AC порівняно з GC.

Виживаність без прогресування (ВБП) та частота загальної відповіді були подібними між групами лікування: медіана ВБП становила 4,8 місяця для пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з 5,1 місяця для гемцитабіну плюс цисплатину (скориговане ВР 1,04; 95 % ДІ = 0,94–1,15), а частота загальної відповіді становила 30,6 % (95 % ДІ = 27,3–33,9) для пеметрекседу плюс цисплатину порівняно з 28,2 % (95 % ДІ = 25,0–31,4) для гемцитабіну плюс цисплатину. Дані ВБП були частково підтверджені незалежним аналізом (400/1725 пацієнтів були випадковим чином відібрані для аналізу).

Аналіз впливу гістології НДРЛ на ЗВ продемонстрував клінічно значущі відмінності у виживаності залежно від гістології (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Ефективність пеметрекседу + цисплатину порівняно з гемцитабіном + цисплатином при терапії першої лінії недрібноклітинного раку легень – популяція ITT та підгрупи за гістологією

Популяція ITT та підгрупи за гістологією	Медіана загальної виживаності, місяців (95 % ДІ)				Скориговане відношення ризиків (ВР) (95 % ДІ)	p-значення більшої ефективності
	Пеметрексед + цисплатин		Гемцитабін + цисплатин
Популяція ITT (N = 1725)	10,3 (9,8–11,2)	N = 862	10,3 (9,6–10,9)	N = 863	0,94a (0,84–1,05)	0,259
Аденокарцинома (N = 847)	12,6 (10,7–13,6)	N = 436	10,9 (10,2–11,9)	N = 411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Великоклітинний (N = 153)	10,4 (8,6–14,1)	N = 76	6,7 (5,5–9,0)	N = 77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Інший  (N = 252)	8,6 (6,8–10,2)	N = 106	9,2 (8,1–10,6)	N = 146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Плоскоклітинний (N = 473)	9,4 (8,4–10,2)	N = 244	10,8 (9,5–12,1)	N = 229	1,23 (1,00–1,51)	0,050
ДІ – довірчий інтервал. ITT – всі рандомізовані пацієнти, залежно від призначеного лікування. N – загальна чисельність популяції. a Статистично значуща не менша ефективність із довірчим інтервалом відношення ризиків повністю нижче межі не меншої ефективності 1,17645 (p < 0,001).

 

Графіки Каплана – Мейєра для загальної виживаності залежно від гістології

Аденокарцинома		Великоклітинна карцинома
Ймовірність виживаності		Ймовірність виживаності
Тривалість виживаності (місяці)		Тривалість виживаності (місяці)

 

Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у профілях безпеки пеметрекседу плюс цисплатину у підгрупах за гістологією.

Пацієнти, які отримували пеметрексед і цисплатин, потребували меншої кількості переливань крові (16,4 % проти 28,9 %, p < 0,001), еритроцитарної маси (16,1 % проти 27,3 %, p < 0,001) і тромбоцитів (1,8 % проти 4,5 %, p = 0,002). Пацієнти також потребували меншого введення еритропоетину / дарбопоетину (10,4 % проти 18,1 %, p < 0,001), Г-КСФ/ГМ-КСФ (3,1 % проти 6,1 %, p = 0,004) та препаратів заліза (4,3 % проти 7,0 %, p = 0,021).

НДРЛ, підтримувальне лікування

Дослідження JMEN

У багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 3-ї фази (JMEN) порівнювали ефективність та безпеку підтримувального лікування пеметрекседом плюс найкращою підтримувальною терапією (НПТ) (n = 441) з плацебо плюс НПТ (n = 222) у пацієнтів із місцево поширеним (стадія IIIB) або метастатичним (стадія IV) НДРЛ без прогресування після 4 циклів подвійної терапії першої лінії, що включала цисплатин або карбоплатин у комбінації з гемцитабіном, паклітакселом або доцетакселом. Пацієнтів, які отримували подвійну терапію першої лінії, що містила пеметрексед, не включали до дослідження. Усі пацієнти, включені до цього дослідження, мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. Пацієнти отримували підтримувальну терапію до прогресування захворювання. Ефективність та безпеку оцінювали з моменту рандомізації після завершення першої лінії (індукційної) терапії. Пацієнти отримали в середньому 5 циклів підтримувального лікування пеметрекседом і 3,5 циклу плацебо. Загалом 213 пацієнтів (48,3 %) завершили ≥ 6 циклів, а 103 пацієнти (23,4 %) завершили ≥ 10 циклів лікування пеметрекседом.

У дослідженні була досягнута первинна кінцева точка та продемонстровано статистично значуще поліпшення ВБП у групі пеметрекседу порівняно з групою плацебо (n = 581, незалежно проаналізована популяція; медіана 4 місяці і 2 місяці відповідно) (ВР = 0,6, 95 % ДІ = 0,49–0,73, p < 0,00001). Незалежний аналіз сканів пацієнтів підтвердив результати оцінки ВБП, проведеної дослідником. Медіана ЗВ у загальній популяції (n = 663) становила 13,4 місяця для групи пеметрекседу та 10,6 місяця для групи плацебо, ВР = 0,79 (95 % ДІ = 0,65–0,95, p = 0,01192).

Як і в інших дослідженнях пеметрекседу, в дослідженні JMEN спостерігали різницю в ефективності залежно від гістології НДРЛ. У пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ (n = 430, незалежно проаналізована популяція) медіана ВБП становила 4,4 місяця у групі пеметрекседу та 1,8 місяця у групі плацебо, ВР = 0,47 (95 % ДІ = 0,37–0,60, р = 0,00001). Медіана ЗВ у пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ (n = 481) становила 15,5 місяця у групі пеметрекседу та 10,3 місяця у групі плацебо, ВР = 0,70 (95 % ДІ = 0,56–0,88, p = 0,002). Включаючи індукційну фазу, середня ЗВ пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ становила 18,6 місяця у групі пеметрекседу та 13,6 місяця у групі плацебо, ВР = 0,71 (95 % ДІ = 0,56–0,88, р = 0,002).

Результати ВБП та ЗВ у пацієнтів із плоскоклітинним раком не виявили переваг пеметрекседу над плацебо.

Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у профілях безпеки пеметрекседу в підгрупах за гістологією.

 

Дослідження JMEN: графіки Каплана – Мейєра для виживаності без прогресування (ВБП) та загальної виживаності (ЗВ): пеметрексед порівняно з плацебо у пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ

Виживаність без прогресування		Загальна виживаність
Ймовірність ВБП		Ймовірність виживаності
Тривалість ВБП (місяці)		Тривалість виживаності (місяці)

 

Дослідження PARAMOUNT

У багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 3-ї фази (PARAMOUNT) ефективність та безпеку продовження підтримувального лікування пеметрекседом плюс НПТ (n = 359) порівнювали з плацебо плюс НПТ (n = 180) у пацієнтів із місцево поширеним (стадія IIIB) або метастатичним (стадія IV) неплоскоклітинним НДРЛ, у яких не спостерігалося прогресування після 4 циклів подвійної терапії першої лінії пеметрекседом у комбінації з цисплатином. Із 939 пацієнтів, які отримували індукцію пеметрекседом плюс цисплатином, 539 пацієнтів були рандомізовані для підтримувального лікування пеметрекседом або плацебо. З рандомізованих пацієнтів 44,9 % мали повну / часткову відповідь і 51,9 % мали відповідь у вигляді стабільного захворювання після індукційного лікування пеметрекседом плюс цисплатином. Пацієнти, рандомізовані отримувати підтримувальну терапію, повинні були мати функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. Медіана часу від початку індукційної терапії пеметрекседом плюс цисплатином до початку підтримувального лікування становила 2,96 місяця як у групі пеметрекседу, так і в групі плацебо. Рандомізовані пацієнти отримували підтримувальне лікування до прогресування захворювання. Ефективність та безпеку оцінювали з моменту рандомізації після завершення першої лінії (індукційної) терапії. Пацієнти отримали в середньому 4 цикли підтримувального лікування пеметрекседом і 4 цикли плацебо. Загалом 169 пацієнтів (47,1 %) завершили ≥ 6 циклів підтримувального лікування пеметрекседом, що становить щонайменше 10 циклів загального лікування пеметрекседом.

У дослідженні була досягнута первинна кінцева точка та продемонстровано статистично значуще поліпшення ВБП у групі пеметрекседу порівняно з групою плацебо (n = 472, незалежно проаналізована популяція; медіана 3,9 місяця та 2,6 місяця відповідно) (ВР = 0,64; 95 % ДІ = 0,51–0,81, р = 0,0002). Незалежний аналіз результатів сканування пацієнтів підтвердив висновки дослідницької оцінки ВБП. У рандомізованих пацієнтів медіана ВБП за оцінкою дослідника, виміряна від початку індукційної терапії першої лінії пеметрекседом плюс цисплатином, становила 6,9 місяця для групи пеметрекседу та 5,6 місяця для групи плацебо (ВР = 0,59; 95 % ДІ = 0,47–0,74).

Після індукційної терапії пеметрекседом плюс цисплатином (4 цикли) лікування пеметрекседом статистично переважало плацебо за показником ЗВ (медіана 13,9 місяця проти 11 місяців, ВР = 0,78; 95 % ДІ = 0,64–0,96, р = 0,0195). На момент проведення заключного аналізу виживаності 28,7 % пацієнтів були живими або втраченими для подальшого спостереження у групі пеметрекседу порівняно з 21,7 % у групі плацебо. Відносний ефект лікування пеметрекседом був подібним між підгрупами (включаючи підгрупи за стадією захворювання, відповіддю на індукційну терапію, функціональним статусом за шкалою ECOG, статусом щодо паління, статтю, гістологією та віком) і подібним до того, що спостерігався в нескоригованих аналізах ЗВ та ВБП. Показники виживаності протягом 1 року та 2 років у пацієнтів, які отримували пеметрексед, становили 58 % та 32 % відповідно, порівняно з 45 % та 21 % у пацієнтів, які отримували плацебо. Від початку індукційної терапії першої лінії пеметрекседом плюс цисплатином середнє значення ЗВ пацієнтів становило 16,9 місяця для групи пеметрекседу та 14 місяців для групи плацебо (ВР = 0,78; 95 % ДІ = 0,64–0,96). Відсоток пацієнтів, які отримували лікування після дослідження, становив 64,3 % для пеметрекседу та 71,7 % для плацебо.

 

Дослідження PARAMOUNT, графіки Каплана – Мейєра для виживаності без прогресування (ВБП) та загальної виживаності (ЗВ): продовження підтримувального лікування пеметрекседом порівняно з плацебо у пацієнтів із неплоскоклітинним НДРЛ (визначення з моменту рандомізації)

Виживаність без прогресування		Загальна виживаність
Ймовірність ВБП		Ймовірність ЗВ
Тривалість ВБП (місяці)		Тривалість ЗВ (місяці)

 

Профілі безпеки підтримувального лікування пеметрекседом у двох дослідженнях JMEN та PARAMOUNT були подібними.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджували у 426 онкохворих пацієнтів із різними солідними пухлинами після застосування його як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м². Об’єм розподілу пеметрекседу в рівноважному стані становить 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується з білками плазми крові. При різних ступенях порушення функції нирок помітного впливу на зв’язування не спостерігали. Пеметрексед піддається обмеженому печінковому метаболізму; 70–90 % введеної дози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться за участю ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми крові – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну           90 мл/хв). Різниця в кліренсі між пацієнтами є помірною та становить 19,3 %. Загальна системна експозиція (AUC) пеметрекседу та максимальна концентрація в плазмі крові зростають пропорційно підвищенню дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Додаткове застосування фолієвої кислоти перорально та вітаміну В₁₂ внутрішньом’язово не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Злоякісна мезотеліома плеври

Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів із нерезектабельною злоякісною мезотеліомою плеври, які раніше не отримували хіміотерапію.

Недрібноклітинний рак легень

Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень у першій лінії хіміотерапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пеметрексед як монотерапія показаний для підтримувального лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пеметрексед як монотерапія показаний для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень у другій лінії лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Супутнє застосування вакцини проти жовтої гарячки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом канальцевої секреції та меншою мірою – шляхом клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів (наприклад, аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призвести до зниження кліренсу пеметрекседу. Такі комбінації потрібно застосовувати з обережністю. У разі потреби слід ретельно контролювати кліренс креатиніну.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться шляхом канальцевої секреції (наприклад, пробенецид, пеніцилін), може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. За потреби кліренс креатиніну потрібно ретельно контролювати.

У пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), таких як ібупрофен > 1600 мг/добу та ацетилсаліцилова кислота ≥ 1,3 г/добу, можуть знижувати виведення пеметрекседу та, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій пеметрекседу. Тому слід з обережністю призначати високі дози НПЗЗ або ацетилсаліцилової кислоти разом із пеметрекседом пацієнтам із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам із легким і помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) слід уникати одночасного застосування пеметрекседу з НПЗЗ (наприклад, з ібупрофеном) або ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах протягом двох днів до, в день та протягом двох днів після застосування пеметрекседу (див. розділ «Особливості застосування»).

За відсутності даних щодо потенційної взаємодії з НПЗЗ із довшим періодом напіввиведення, такими як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих лікарських засобів із пеметрекседом пацієнтам із легким або помірним порушенням функції нирок слід перервати щонайменше на п’ять днів до, в день та щонайменше на два дні після застосування пеметрекседу (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо супутнє застосування НПЗЗ є необхідним, пацієнти повинні перебувати під ретельним спостереженням щодо токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні всім цитотоксичним засобам

Через підвищений ризик тромбоутворення пацієнтам з онкологічними захворюваннями часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та ймовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та протипухлинною хіміотерапією вимагають підвищеної частоти контролю міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої гарячки – через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби (див. розділ «Протипоказання»).

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки, для якої сумісне застосування протипоказане) – через ризик системного, можливо, летального, захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт) (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією (або панцитопенією) (див. розділ «Побічні реакції»). Мієлосупресія зазвичай є дозолімітуючою токсичністю. Під час лікування пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо мієлосупресії. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнтам, доки абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) не повернеться до значення ≥ 1,5 × 10⁹/л, а кількість тромбоцитів – до значення ≥ 100 × 10⁹/л. Зменшення дози в наступних циклах базується на найнижчих показниках АКН, кількості тромбоцитів та максимальній негематологічній токсичності, які спостерігали під час попереднього циклу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Меншу токсичність та зниження частоти гематологічної та негематологічної токсичності 3/4 ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4 ступеня, спостерігали, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують лікування пеметрекседом, повинні отримувати фолієву кислоту та вітамін В₁₂ з профілактичною метою для зменшення пов’язаної з лікуванням токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Про реакції з боку шкіри повідомляли у пацієнтів, які попередньо не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати частоту та тяжкість шкірних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічний досвід застосування пацієнтам із кліренсом креатиніну < 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам із легким або помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 45– 79 мл/хв) слід уникати застосування НПЗЗ, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> 1,3 г/добу), протягом двох днів до, в день та протягом двох днів після застосування пеметрекседу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам із легким або помірним порушенням функції нирок, яким показана терапія пеметрекседом, слід відмінити застосування НПЗЗ із тривалим періодом напіввиведення щонайменше на п’ять днів до, в день та щонайменше на два дні після введення пеметрекседу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомляли про серйозні порушення з боку нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними засобами. У багатьох пацієнтів, у яких виникли такі порушення, були фактори ризику розвитку порушень з боку нирок, включаючи зневоднення або вже існуючу артеріальну гіпертензію чи діабет. У постмаркетинговому періоді також повідомляли про нефрогенний нецукровий діабет та некроз ниркових канальців при монотерапії пеметрекседом або комбінованому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Більшість цих явищ зникали після відміни пеметрекседу. Слід регулярно спостерігати за пацієнтами щодо гострого некрозу ниркових канальців, погіршення функції нирок та ознак і симптомів нефрогенного нецукрового діабету (наприклад, гіпернатріємії).

Вплив на пеметрексед накопичення рідини у серозних порожнинах, такого як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У дослідженні 2-ї фази пеметрекседу за участю 31 пацієнта із солідними пухлинами зі стабільним рівнем рідини у серозних порожнинах продемонстрована відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації в плазмі крові або кліренсі пеметрекседу порівняно з пацієнтами без накопичення рідини у серозних порожнинах. Таким чином, перед початком лікування пеметрекседом слід розглянути доцільність дренування накопичення рідини у серозних порожнинах.

Через шлунково-кишкову токсичність пеметрекседу у комбінації з цисплатином спостерігали тяжке зневоднення. Тому пацієнти повинні отримувати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

У клінічних дослідженнях пеметрекседу зрідка повідомляли про серйозні серцево-судинні явища, включаючи інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу, зазвичай при застосуванні в комбінації з іншим цитотоксичним засобом. Більшість пацієнтів, у яких спостерігали ці явища, попередньо мали фактори ризику серцево-судинних захворювань (див. розділ «Побічні реакції»).

Імуносупресія є поширеним явищем у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. У зв’язку з цим супутнє застосування живих ослаблених вакцин не рекомендується (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 3 місяців після його завершення. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утриматись від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам перед початком лікування рекомендується проконсультуватися щодо консервації сперми.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Повідомляли про випадки променевого пневмоніту у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після лікування пеметрекседом. Щодо таких пацієнтів слід приділяти особливу увагу та дотримуватися обережності при застосуванні інших радіосенсибілізуючих засобів.

Повідомляли про випадки променевої реакції у пацієнтів, які отримували променеву терапію кілька тижнів або років тому.

Цей лікарський засіб містить 96,6 мг натрію на одну дозу [500 мг/м² ППТ (на основі середньої ППТ 1,79 м²)], що еквівалентно 4,8 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію 2 г для дорослої людини.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після завершення лікування. Статевозрілим чоловікам рекомендується використовувати ефективні засоби контрацепції та не ставати батьком дитини під час лікування та протягом 3 місяців після його завершення.

Вагітність

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби та після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю 

Невідомо, чи екскретується пеметрексед у грудне молоко людини, тому не можна виключити побічні реакції у дитини на грудному вигодовуванні. Під час лікування пеметрекседом годування груддю слід припинити (див. розділ «Протипоказання»). 

Фертильність 

Оскільки лікування пеметрекседом може спричинити незворотне безпліддя, чоловікам перед початком лікування рекомендується проконсультуватися щодо консервації сперми.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили. Однак повідомляли, що пеметрексед може спричиняти підвищену втомлюваність. Тому пацієнтів слід застерегти від керування транспортними засобами або роботи з механізмами у разі виникнення такого явища.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Пеметрексед слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними лікарськими засобами.

Пеметрексед у комбінації з цисплатином

Рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м² ППТ у вигляді інфузії протягом 2 годин приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію та належну гідратацію до та/або після введення цисплатину (також див. інструкцію для медичного застосування цисплатину щодо конкретних рекомендацій із дозування).

Монотерапія пеметрекседом

Для лікування НДРЛ після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

Для зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до, в день та на наступний день після застосування пеметрекседу. Доза кортикостероїда має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити фолієву кислоту та вітамін В₁₂ (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується, щоб пацієнти щоденно отримували фолієву кислоту або полівітаміни, що містять фолієву кислоту (350–1000 мкг). Щонайменше п’ять доз фолієвої кислоти необхідно прийняти протягом семи днів, що передують першій дозі пеметрекседу, і застосування слід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати внутрішньом’язову ін’єкцію вітаміну В₁₂ (1000 мікрограмів) протягом тижня, що передує першій дозі пеметрекседу, та один раз на три цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід робити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) повинна становити ³ 1,5 × 10⁹/л, а кількість тромбоцитів – ³ 100 × 10⁹/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії. Кліренс креатиніну має становити ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен бути у ≤ 1,5 раза вище верхньої межі норми (ВМН). Рівні лужної фосфатази (ЛФ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) повинні бути у ≤ 3 рази вище ВМН. Рівні ЛФ, АСТ та АЛТ у ≤ 5 разів вище ВМН є прийнятними у разі ураження печінки пухлиною.

Модифікація дози

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування може бути відтерміновано, щоб забезпечити достатній час для відновлення. Після відновлення пацієнтам слід призначати лікування відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 4, 5 та 6, які є застосовними для монотерапії пеметрекседом або комбінації пеметрекседу з цисплатином.

Таблиця 4

Модифікація дози пеметрекседу (монотерапія та комбінована терапія) та цисплатину – гематологічна токсичність

Найменше значення АКН < 0,5 × 109/л та найменше значення тромбоцитів ≥ 50 × 109/л	75 % попередньої дози (для пеметрекседу та цисплатину)
Найменше значення тромбоцитів < 50 × 109/л незалежно від найменшого значення АКН	75 % попередньої дози (для пеметрекседу та цисплатину)
Найменше значення тромбоцитів < 50 × 109/л за наявності кровотечіa, незалежно від найменшого значення АКН	50 % попередньої дози (для пеметрекседу та цисплатину)

^a Ці критерії відповідають визначенню кровотечі 2-го ступеня за загальними критеріями токсичності (ЗКТ) Національного інституту раку (NCI), США (ЗКТ, версія 2.0; NCI 1998 р.).

 

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ≥ 3-го ступеня пеметрексед слід відмінити до зменшення ступеня токсичності до рівня, меншого або рівного показнику перед початком лікування. Лікування слід відновлювати відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 5.

Таблиця 5

Модифікація дози пеметрекседу (монотерапія та комбінована терапія) та цисплатину – негематологічна токсичність^a,b

	Доза пеметрекседу (мг/м2)	Доза цисплатину (мг/м2)
Будь-яка токсичність 3-го або 4-го ступеня, окрім мукозиту	75 % попередньої дози	75 % попередньої дози
Будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея 3-го або 4-го ступеня	75 % попередньої дози	75 % попередньої дози
Мукозит 3-го або 4-го ступеня	50 % попередньої дози	100 % попередньої дози

^a Загальні критерії токсичності Національного інституту раку, США (ЗКТ, версія 2.0; NCI 1998 р.).

^b Окрім нейротоксичності.

 

Рекомендації з модифікації дози пеметрекседу та цисплатину в разі нейротоксичності наведені у таблиці 6. У разі нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 6

Модифікація дози пеметрекседу (монотерапія та комбінована терапія) та цисплатину – нейротоксичність

Ступінь за ЗКТa	Доза пеметрекседу (мг/м2)	Доза цисплатину (мг/м2)
0–1	100 % попередньої дози	100 % попередньої дози
2	100 % попередньої дози	50 % попередньої дози

^a Загальні критерії токсичності Національного інституту раку, США (ЗКТ, версія 2.0; NCI 1998 р.).

 

Лікування пеметрекседом слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після 2 знижень дози або негайно, якщо спостерігається нейротоксичність 3-го або 4-го ступеня.

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку 

У клінічних дослідженнях не було жодних свідчень того, що пацієнти віком від 65 років мають вищий ризик розвитку побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Зменшення дози, окрім рекомендованого для всіх пацієнтів, не потрібне.

Пацієнти з порушенням функції нирок (стандартна формула Кокрофта – Голта або швидкість клубочкової фільтрації, визначена за сироватковим кліренсом Tc99m-ДТПА)

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. У клінічних дослідженнях пацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 45 мл/хв не потребували коригування дози, окрім рекомендованого для всіх пацієнтів. Немає достатніх даних щодо застосування пеметрекседу пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв, тому застосування пеметрекседу не рекомендується таким пацієнтам (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Не встановлено зв’язку між рівнями АСТ, АЛТ або загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак застосування пеметрекседу пацієнтам із порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну у > 1,5 раза вище ВМН та/або амінотрансфераз у > 3 рази вище ВМН (відсутні метастази в печінці), або у > 5 разів вище ВМН (наявність метастазів у печінці), окремо не вивчали.

Спосіб застосування

Застосовувати внутрішньовенно після розведення.

Розведений розчин

Хімічна та фізична стабільність розчину пеметрекседу для інфузій була продемонстрована протягом 28 днів при температурі охолодження (2–8 °С) і протягом 7 днів при температурі від 20 °С до 30 °С.

З мікробіологічної точки зору продукт слід використати негайно. Якщо не використати негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання під час використання та не має перевищувати 24 години при температурі від 2 °C до 8 °C, якщо розведення не відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Інструкції з розведення лікарського засобу ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА перед введенням

Вагітним жінкам не можна працювати з цим лікарським засобом.

1. Під час розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії слід дотримуватися правил асептики.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів лікарського засобу ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА.

3. Необхідний об’єм лікарського засобу ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА розвести до 100 мл розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій без консерванту та вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

4. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з інфузійними наборами та пакетами з полівінілхлориду та поліолефіну.

5. Перед введенням парентеральних лікарських засобів необхідно візуально перевірити їх на наявність твердих часточок та зміну кольору. Не вводити лікарський засіб, якщо спостерігаються тверді часточки.

6. Розчини пеметрекседу призначені лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи необхідно утилізувати відповідно до чинного законодавства.

Запобіжні заходи при приготуванні та введенні лікарського засобу ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА

Як і з іншими потенційно токсичними протипухлинними засобами, слід дотримуватися обережності при поводженні з інфузійними розчинами пеметрекседу та їх приготуванні. Рекомендується використовувати рукавички. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, слід негайно та ретельно промити шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизові оболонки, потрібно ретельно промити їх водою. Пеметрексед не є везикантом. Специфічного антидота на випадок екстравазації пеметрекседу не існує. Повідомляли про декілька випадків екстравазації пеметрекседу, які не були оцінені дослідником як серйозні. Екстравазацію слід лікувати відповідно до місцевої стандартної практики, як і у випадку з іншими невезикантами.

 

Діти.

Відсутні релевантні дані щодо застосування пеметрекседу дітям для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

 

Передозування.

Повідомляли про такі симптоми передозування, як нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення передозування включають пригнічення кісткового мозку, що проявляється нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією. Крім того, можливі інфекція, як із гарячкою, так і без неї, діарея та/або мукозит. У разі підозри на передозування пацієнти повинні перебувати під наглядом, що має включати контроль загального аналізу крові, та отримувати підтримувальну терапію у разі потреби. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату / фолінової кислоти для лікування передозування пеметрекседом.

 

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки

Найчастіше повідомляли про побічні реакції, пов’язані з пеметрекседом, незалежно від його застосування як монотерапії чи у комбінації: пригнічення кісткового мозку, що проявлялося анемією, нейтропенією, лейкопенією, тромбоцитопенією; шлунково-кишкова токсичність, що проявлялась анорексією, нудотою, блюванням, діареєю, запорами, фарингітом, мукозитом і стоматитом. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, підвищену втомлюваність, зневоднення, висипання, інфекцію / сепсис та нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

У таблиці 7 наведено побічні реакції незалежно від причинного зв’язку, пов’язані із застосуванням пеметрекседу як монотерапії або у комбінації з цисплатином, за даними ключових реєстраційних досліджень (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN та PARAMOUNT) та постмаркетингового періоду.

Побічні реакції перераховані за класами систем органів MedDRA. Для класифікації за частотою використані такі умовні категорії: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена за наявними даними).

Таблиця 7

Частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості незалежно від причинного зв’язку за даними ключових реєстраційних досліджень: JMEI (пеметрексед проти доцетакселу), JMDB (пеметрексед та цисплатин проти гемцитабіну та цисплатину), JMCH (пеметрексед плюс цисплатин проти цисплатину), JMEN та PARAMOUNT (пеметрексед плюс найкраща підтримувальна терапія проти плацебо плюс найкраща підтримувальна терапія) та постмаркетингового періоду.

Клас системи органів (MedDRA)	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко		Дуже рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії	інфекціяa, фарингіт	сепсисb				дермогіпо-дерміт
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	нейтропенія, лейкопенія, зниження рівня гемоглобіну	фебрильна нейтропенія, зменшення кількості тромбоцитів	панцитопенія	аутоімунна гемолітична анемія
Порушення з боку імунної системи		гіперчутли-вість		анафілактич-ний шок
Порушення обміну речовин і харчування		зневоднення
Порушення з боку нервової системи		порушення смаку, периферична моторна нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення	порушення мозкового кровообігу, ішемічний інсульт, внутрішньо-черепний крововилив
Порушення з боку органів зору		кон’юнктивіт, сухість очей, надмірна сльозотеча, сухий керато-кон’юнктивіт, набряк повік, захворювання поверхневого шару очей
Порушення з боку серця		серцева недостатність, аритмія	стенокардія, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, надшлуночко-ва аритмія
Порушення з боку судинної системи			периферична ішеміяc
Респіраторні, торакальні та медіасти-нальні порушення			легенева емболія, інтерстиціаль-ний пневмонітb,d
Порушення з боку травної системи	стоматит, анорексія, блювання, діарея, нудота	диспепсія, запор, біль у животі	ректальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, перфорація кишечнику, езофагіт, колітe
Порушення з боку гепатобіліар-ної системи		підвищення рівня аланінаміно-трансферази, підвищення рівня аспартатамі-нотрансферази		гепатит
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	висип, відлущування шкіри	гіперпігмен-тація, свербіж, мультиформна еритема, алопеція, кропив’янка		еритема	синдром Стівенса – Джонсонаb, токсичний епідермаль-ний некролізb, пемфігоїд, бульозний дерматит, набутий бульозний епідермоліз, еритематоз-ний набрякf, псевдоцелю-літ, дерматит, екзема, пруриго
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи	зменшення кліренсу креатиніну,  підвищення рівня креатиніну кровіe	ниркова недостатність, зниження швидкості клубочкової фільтрації					нефроген-ний нецукровий діабет, некроз ниркових канальців
Загальні порушення та стан місця введення	підвищена втомлюва-ність	пірексія, біль, набряки, біль у грудях, запалення слизової оболонки
Дослідження		підвищення рівня гамма-глутаміл-трансферази
Травми, отруєння та ускладнення процедур			променевий езофагіт, променевий пневмоніт	радіаційний дерматит

^a З нейтропенією та без неї.

^b У деяких випадках – із летальним наслідком.

^c Іноді призводить до некрозу кінцівок.

^d З дихальною недостатністю.

^e Спостерігали тільки при комбінованому застосуванні з цисплатином.

^f Переважно нижніх кінцівок.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Не потрібні спеціальні умови зберігання. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

За відсутності інших досліджень сумісності цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Пеметрексед фізично несумісний з розчинниками, що містять кальцій, включаючи лактатний розчин Рінгера для ін’єкцій та розчин Рінгера для ін’єкцій.

ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА містить трометамол як допоміжну речовину. Трометамол несумісний із цисплатином, оскільки спричиняє розпад цисплатину. Внутрішньовенні системи слід промивати після введення лікарського засобу ПЕМЕТРЕКСЕД ЕВЕР ФАРМА.

 

Упаковка.

1. По 4 мл у флаконі, закупореному гумовою пробкою та обтиснутому алюмінієвим ковпачком із пластиковим відкидним диском; по 1 флакону в картонній коробці.

2. По 20 мл у флаконі, закупореному гумовою пробкою та обтиснутому алюмінієвим ковпачком із пластиковим відкидним диском; по 1 флакону в картонній коробці.

3. По 40 мл у флаконі, закупореному гумовою пробкою та обтиснутому алюмінієвим ковпачком із пластиковим відкидним диском; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Отто-Шотт-Штрассе 15, Південь, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.

 

Брюсселер Штрассе 18, Лобеда, Єна, 07747, Німеччина / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.