Інструкція
для медичного застосування лікарського засобу
ТЕПКІНЛІ
Склад:
1 флакон розчину для ін’єкцій об’ємом 0,8 мл містить 4 мг епкорітамабу в концентрації 5 мг/мл;
Кожен флакон має надлишковий об’єм заповнення, щоб із нього можна було гарантовано набрати заявлений об’єм;
Епкорітамаб — це гуманізоване біспецифічне антитіло імуноглобуліну G1 (IgG1), спрямоване проти антигенів CD3 та CD20, отримане в клітинах яєчника китайського хом’яка (CHO) за допомогою технології рекомбінантної ДНК;
допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, оцтова кислота, сорбітол (E 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або світло-жовтий розчин із pH 5,5 та показником осмолярності близько 211 мОсм/кг.
Фармакотерапевтична група. Код АТХ
Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла та кон’юганти антитіл з лікарськими засобами. Інші моноклональні антитіла та кон’юганти антитіл з лікарськими засобами. Епкорітамаб.
Код АТХ. L01F X27
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Епкорітамаб – це гуманізоване біспецифічне антитіло імуноглобуліну IgG1, яке зв’язується в позаклітинному просторі зі специфічним епітопом CD20 на B-клітинах і CD3 на T-клітинах. Дія епкорітамабу ґрунтується на одночасній взаємодії з пухлинними клітинами, які експресують CD20, та ендогенними T-клітинами, які експресують CD3. Епкорітамаб індукує активацію специфічних T‑клітин і знищення клітин з експресією CD20 за допомогою цих T‑клітин.
Fc-фрагмент епкорітамабу пригнічений, щоб запобігти ініціюванню механізмів нетаргетної імунної ефекторної відповіді, як-от: антитілозалежна клітинна цитотоксичність, комплементзалежна цитотоксичність та антитілозалежний фагоцитоз.
Фармакодинамічні параметри
Епкорітамаб спричиняв стрімке та стійке зниження кількості B‑клітин, що циркулюють у системному кровообігу (а саме ≤10 B-клітин CD19 на мікролітр) у пацієнтів, в організмі яких виявляли B-клітини на початку лікування. У системному кровообігу у 21 % пацієнтів (n = 33) з ВВКЛ та 50 % пацієнтів (n=56) з ФЛ виявили B-клітини перед початком лікування. Про тимчасове зниження вмісту T-клітин у системному кровообігу повідомлялося одразу після кожної дози в циклі 1, а під час наступних циклів спостерігалося збільшення кількості Т-клітин.
У дослідженні GCT3013-01 після підшкірного введення епкорітамабу за рекомендованою двоетапною схемою збільшення дози у пацієнтів з ВВКЛ виявляли тимчасове та незначне підвищення рівнів певних цитокінів у системному кровообігу (ІФН-γ, фактор некрозу пухлини (TNFα), ІЛ-6, ІЛ-2 та ІЛ-10) майже одразу після першої повної дози (48 мг) з піковими показниками через 1‑4 дні після введення дози. Показники числа цитокінів знижувалися до значень початкового рівня до моменту отримання наступної повної дози, однак зростання кількості цитокінів також могло спостерігатися після циклу 1.
У дослідженні GCT3013-01 після підшкірного введення епкорітамабу за рекомендованою триетапною схемою підвищення дози пацієнтам з ФЛ, середній рівень IL-6, пов'язаний з ризиком СВЦ, залишався стабільно низьким після кожної дози в циклі 1 і після неї, особливо після першої повної дози, порівняно з пацієнтами, які отримували двоетапну схему підвищення дози.
Імуногенність
У більшості випадків виявлялися антитіла до лікарського засобу (АтЛЗ). Частота появи АтЛЗ у зв’язку з лікуванням за двоетапною схемою підвищення дози (0,16/0,8/48 мг) в об’єднаній популяції пацієнтів із ВВКЛ та ФЛ становила 3,4 % (3,4 % – позитивний результат, 93,9 % – негативний, 2,7 % – невизначений, N = 261 пацієнт, дані яких підлягали оцінці) і 3,3 % (3,3 % – позитивний результат, 95 % – негативний, 1,7 % – невизначений, N = 60 пацієнтів, дані яких підлягали оцінці) в дослідженнях GCT3013 01 і GCT3013-04 відповідно.
Частота появи АтЛЗ у зв’язку з лікуванням за триетапною схемою підвищення дози (0,16/0,8/3/48 мг) у когорті ФЛ на етапі оптимізації становила 7 % (7 % – позитивний результат, 91,5 % – негативний, 1,4 % – невизначений, N = 71 пацієнт, дані яких підлягали оцінці) у дослідженні GCT3013-01. Результат класифікується як невизначений, якщо у пацієнта підтверджено позитивний результат АтЛЗ на початковому рівні, але немає підтвердженого позитивного результату протягом лікування або якщо титр підтвердженого позитивного результату АтЛЗ протягом лікування не вищий за показник на початковому рівні.
Жодних доказів впливу АтЛЗ на фармакокінетику, ефективність або безпеку не спостерігалося, однак дані все ще обмежені. Нейтралізуючі антитіла не оцінювалися.
Ефективність і безпечність клінічного застосування
Дифузна В-великоклітинна лімфома
У відкритому багатоцентровому когортному непорівняльному дослідженні GCT3013-01 вивчали монотерапію епкорітамабом у пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною В‑великоклітинною лімфомою (РВВЛ), зокрема дифузною В‑великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ), після двох і більше ліній системної терапії. Дослідження передбачало етап підвищення дози та етап застосування лікарського засобу в розширеній популяції. На етапі застосування лікарського засобу в розширеній популяції в дослідження включили когорту пацієнтів із агресивною неходжкінською лімфомою (аНХЛ), когорту пацієнтів з індолентною неходжкінською лімфомою (іНХЛ), і когорту пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою (МКЛ). До опорної когорти аНХЛ ввійшли пацієнти з ВВКЛ (N = 157), зокрема ті, в яких діагностували ДВВКЛ (N = 139, 12 пацієнтів із перебудовою генів MYC, BCL2, та/або BCL6, тобто DH/TH-лімфомою), високоагресивною B-клітинною лімфомою (ВВКЛ) (N = 9), фолікулярною лімфомою (ФЛ) ступеня 3B (N = 5) та первинною медіастинальною B-клітинною лімфомою (ПМВКЛ) (N = 4). У когорті ДВВКЛ у 29 % пацієнтів (40 із 139) ДВВКЛ трансформувалася з індолентної лімфоми. У пацієнтів, яких включили в дослідження, мало бути документально підтверджене CD20-позитивне новоутворення зі зрілих B-клітин відповідно до класифікації ВОЗ 2016 року або класифікації ВОЗ 2008 року на основі репрезентативного звіту про патології, неуспішна попередня аутологічна трансплантація гомопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) або невідповідність критеріям аутологічної ТГСК, а також у них рівень лімфоцитів мав становити < 5×109/л і вони мали отримати щонайменше 1 попередню терапію моноклональними антитілами до CD20.
У дослідження не включали пацієнтів із лімфомою центральної нервової системи, які раніше проходили алогенну ТГСК або трансплантацію паренхіматозного органу, які мають хронічні активні інфекційні захворювання, а також пацієнтів із підтвердженим T‑клітинним порушенням, із кліренсом креатиніну менше 45 мл/хв, рівнем аланінамінотрансферази, в 3 і більше разів вищим за верхню межу норми, фракцією викиду серця менше 45 % і підтвердженим клінічно значущим серцево-судинним захворюванням. Дані щодо ефективності оцінювалися в
139 пацієнтів із ДВВКЛ, які отримали принаймні одну дозу епкорітамабу підшкірно в циклах по 4 тижні, тобто протягом 28 днів. Монотерапія епкорітамабом проводилася за рекомендованою двоетапною схемою підвищення дози :
· Цикл 1: епкорітамаб у дозі 0,16 мг у день 1, 0,8 мг у день 8, 48 мг у дні 15 та 22;
· Цикли 2‑3: епкорітамаб у дозі 48 мг у дні 1, 8, 15 та 22;
· Цикли 4‑9: епкорітамаб у дозі 48 мг у дні 1 та 15;
· Цикл 10 і наступні: епкорітамаб у дозі 48 мг у день 1.
Пацієнти продовжували отримувати лікарський засіб до моменту прогресування хвороби або виникнення неприйнятних токсичних реакцій.
Демографічні дані та характеристики початкового рівня наведені в таблиці 1.
Таблиця 1. Демографічні дані та характеристики початкового рівня пацієнтів із дифузною
В-великоклітинною лімфомою в дослідженні GCT3013-01
|
Характеристики |
(N = 139) |
|
Вік |
|
|
Медіана, у роках (мін., макс.) |
66 (22, 83) |
|
< 65 років, n (%) |
66 (47) |
|
від 65 до < 75 років, n (%) |
44 (32) |
|
≥ 75 років, n (%) |
29 (21) |
|
Чоловіки, n (%) |
85 (61) |
|
Раса, n (%) |
|
|
Європеоїдна |
84 (60) |
|
Монголоїдна |
27 (19) |
|
Інша |
5 (4) |
|
Не вказано |
23 (17) |
|
Показник загального стану за шкалою ECOG, n (%) |
|
|
0 |
67 (48) |
|
1 |
67 (48) |
|
2 |
5 (4) |
|
Стадія захворюванняв на момент першого діагнозу, n (%) |
|
|
III |
16 (12) |
|
IV |
86 (62) |
|
Кількість попередніх ліній протилімфомної терапії |
|
|
Медіана (мін., макс.) |
3 (2, 11) |
|
2, n (%) |
41 (30) |
|
3, n (%) |
47 (34) |
|
≥ 4, n (%) |
51 (37) |
|
Історія захворювання ДВВКЛ, n (%) |
|
|
Первинна ДВВКЛ |
97 (70) |
|
ДВВКЛ, що виникла з індолетної лімфоми |
40 (29) |
|
FISH аналіз у центральній лабораторіїг, N = 88 |
|
|
Лімфома з двома / трьома транслокаціями (DH/TH), n (%) |
12 (14) |
|
Попередня аутологічна ТГСК |
26 (19) |
|
Попередня терапія, n (%) |
|
|
Попередня терапія CAR-T |
53 (38) |
|
Первинна рефрактерна лімфомаа |
82 (59) |
|
Рефрактерна до 2-х і більше послідовних ліній протилімфомної терапіїб |
104 (75) |
|
Рефрактерна до останньої лінії системної протипухлинної терапіїб |
114 (82) |
|
Рефрактерна до попередньої терапії антитілами до CD20 |
117 (84) |
|
Рефрактерна до терапії CAR-T |
39 (28) |
|
а Лімфома вважається первинно рефрактерною, якщо в пацієнта немає відповіді на протилімфомну терапію першої лінії. б Лімфома вважається рефрактерною, якщо хвороба прогресує під час або впродовж 6 місяців після завершення терапії. Рецидивом вважається повернення ознак захворювання через 6 і більше місяців після завершення терапії. в За класифікацією Анн-Арбор. г Ретроспективний аналіз флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) проводився на діагностичних зрізах пухлинної тканини, отриманих на початковому рівні у 88 пацієнтів із ДВВКЛ. |
|
Первинною кінцевою точкою ефективності була частота загальної відповіді (ЧЗВ) за класифікацією Лугано (2014), відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК). Медіана часу подальшого спостереження становила 15,7 місяця (діапазон: 0,3‑23,5 місяця). Медіана тривалості експозиції становила 4,1 місяця (діапазон: 0 ‑23 місяців).
Таблиця 2. Дані ефективності дослідження GCT3013-01 серед пацієнтів із ДВВКЛа
|
Кінцева точка Оцінка ННК |
Епкорітамаб (N = 139) |
|
ЧЗВб, n (%) |
86 (62) |
|
(ДІ 95 %) |
(53,3; 70) |
|
ПВб, n (%) |
54 (39) |
|
(ДІ 95 %) |
(30,7; 47,5) |
|
ЧВ, n (%) |
32 (23) |
|
(ДІ 95 %) |
(16,3; 30,9) |
|
ТВб |
|
|
Медіана (ДІ 95 %), місяці |
15,5 (9,7; НВ) |
|
ТПВб |
|
|
Медіана (ДІ 95 %), місяці |
НВ (12,0; НВ) |
|
ЧДВ, медіана (діапазон), місяці |
1,4 (1, 8,4) |
|
ДІ – довірчий інтервал, НВ – немає відповіді, ННК – незалежний наглядовий комітет, ПВ – повна відповідь, ТВ – тривалість відповіді, ТПВ – тривалість повної відповіді, ЧВ – часткова відповідь, ЧДВ – час до відповіді, ЧЗВ – частота загальної відповіді. а Визначено за класифікацією Лугано (2014) та відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК) б Включно з пацієнтами з початковою ЧВ за класифікацією Лугано або сумнівною відповіддю (СВ) за класифікацією LYRIC з подальшим статусом ЧВ/ПВ. |
|
Медіана часу до ПВ становила 2,6 місяця (діапазон: 1,2‑10,2 місяця).
Фолікулярна лімфома
У відкритому багатоцентровому когортному непорівняльному дослідженні GCT3013-01 вивчалася монотерапія епкорітамабом у пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною фолікулярною лімфомою (ФЛ) після двох і більше ліній системної терапії. Дослідження включає етап підвищення дози, етап застосування в розширеній популяції та триетапну схему оптимізації дози. На етапі застосування засобу в розширеній популяції в дослідження включили когорту пацієнтів із агресивною неходжкінською лімфомою (aНХЛ), когорту пацієнтів із індолентною неходжкінською лімфомою (iНХЛ), і когорту пацієнтів із мантійно-клітинною лімфомою (МКЛ). Ключова когорта iНХЛ включала пацієнтів із ФЛ. Пацієнти, які брали участь у дослідженні, повинні були мати задокументоване новоутворення зі CD20+ зрілих В-клітин відповідно до класифікації ВООЗ 2016 року або класифікації ВООЗ 2008 року на основі репрезентативного гістопатологічного звіту з гістологічно підтвердженою ФЛ 1-3А у первинному діагнозі без клінічних або патологічних ознак трансформації. Усі пацієнти мали рецидивуюче або рефрактерне захворювання до останньої попередньої лінії терапії та раніше отримували щонайменше 2 лінії системної протипухлинної терапії, включно зі щонайменше 1 лінією терапії моноклональними антитілами до CD20 та алкілуючим агентом або леналідомідом. У дослідження не включали пацієнтів із лімфомою ЦНС, алогенною ТГСК або трансплантацією паренхіматозного органу, поточними активними інфекційними захворюваннями, а також пацієнтів із підтвердженим T-клітинним порушенням, із кліренсом креатиніну менше 45 мл/хв, рівнем аланінамінотрансферази, що в 3 рази перевищує верхню межу норми, і фракцією викиду серця менше 45 %. Дані щодо ефективності оцінювалися в 128 пацієнтів, які отримували епкорітамаб підшкірно в циклах по 4 тижні, тобто протягом 28 днів. Епкорітамаб застосовували як монотерапію в наведеній нижче двоетапній схемі підвищення дози.
· Цикл 1: епкорітамаб у дозі 0,16 мг у день 1, 0,8 мг у день 8, 48 мг у день 15 та 48 мг у день 22;
· Цикли 2‑3: епкорітамаб у дозі 48 мг у дні 1, 8, 15 і 22;
· Цикли 4‑9: епкорітамаб у дозі 48 мг у дні 1 і 15;
· Цикл 10 і наступні: епкорітамаб у дозі 48 мг у день 1.
Пацієнти продовжували отримувати епкорітамаб до моменту прогресування хвороби або виникнення неприйнятних токсичних реакцій.
Середня кількість розпочатих циклів становила 8, а 60 % пацієнтів отримали 6 циклів.
Демографічні дані та характеристики початкового рівня наведені в таблиці 3.
Таблиця 3. Демографічні дані та характеристики початкового рівня пацієнтів із фолікулярною лімфомою в дослідженні GCT3013-01
|
Характеристики |
(N = 128) |
|
Вік |
|
|
Медіана, у роках (мін., макс.) |
65 (39, 84) |
|
< 65 років, n (%) |
61 (48) |
|
від 65 до 75 років, n (%) |
50 (39) |
|
≥ 75 років, n (%) |
17 (13) |
|
Чоловіки, n (%) |
79 (62) |
|
Раса, n (%) |
|
|
Європеоїдна |
77 (60) |
|
Монголоїдна |
7 (6) |
|
Інша |
2 (1,6) |
|
Не вказано |
42 (33) |
|
Показник загального стану за шкалою ECOG, n (%) |
|
|
0 |
70 (55) |
|
1 |
51 (40) |
|
2 |
7 (6) |
|
Кількість попередніх ліній терапії, n (%) |
|
|
Медіана (мін., макс.) |
3 (2, 9) |
|
2 |
47 (37) |
|
3 |
41 (32) |
|
≥ 4 |
40 (31) |
|
Стадія за шкалою Ann Arbor (%) |
|
|
Стадія III/IV |
109 (85) |
|
FLIPI на початковому рівні, n (%) |
|
|
2 |
31 (24) |
|
3‑5 |
78 (61) |
|
Масивні ураження лімфатичних вузлів, n (%) |
33 (26) |
|
|
|
|
Попередня терапія, n (%) |
|
|
Трансплантація аутологічних стовбурових клітин |
24 (19) |
|
Терапія Т-клітинами химерних антигенних рецепторів (CAR) |
6 (5) |
|
Терапія ритуксимабом та леналідомідом |
27 (21) |
|
Інгібітор PI3K |
29 (23) |
|
Прогресування захворювання протягом 24 місяців після першої системної терапії |
67 (52) |
|
Рефрактерність до: |
|
|
2 і більше послідовних ліній протилімфомної терапії |
70 (55) |
|
останньої лінії системної протипухлинної терапії |
88 (69) |
|
попередньої терапії моноклональними антитілами до CD20 |
101 (79) |
|
терапії моноклональними антитілами до CD20 та алкілаторами |
90 (70) |
Основою для визначення ефективності була частота загальної відповіді (ЧЗВ) за класифікацією Лугано (2014), відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК). Медіана часу подальшого спостереження для ТВ становила 16,2 місяця. Результати за ефективністю наведені в таблиці 4.
Таблиця 4. Результати за ефективністю в дослідженні GCT3013-01 у пацієнтів із ФЛ
|
Кінцева точкаa Оцінка ННК |
Епкорітамаб (N = 128) |
|
ЧЗВб, n (%) |
106 (83) |
|
(ДІ 95 %) |
(75,1; 88,9) |
|
ПВб, n (%) |
81 (63) |
|
(ДІ 95 %) |
(54,3; 71,6) |
|
ЧВб, n (%) |
25 (20) |
|
(ДІ 95 %) |
(13,1; 27,5) |
|
ТВб |
|
|
Медіана (ДІ 95 %), місяці |
21,4 (13,7; НВ) |
|
ТПВб |
|
|
Медіана (ДІ 95 %), місяці |
НВ (21,4; НВ) |
|
12-місячна оцінка, % (ДІ 95 %) |
78,6 (67,3, 86,4) |
|
ЧДВ, медіана (діапазон), місяці |
1,4 (1; 3) |
|
ВБП – виживання без прогресування хвороби, ДІ – довірчий інтервал, ННК – незалежний наглядовий комітет, ПВ – повна відповідь, ТВ – тривалість відповіді, ТПВ – тривалість повної відповіді, ЧДВ – час до відповіді, ЧЗВ – частота загальної відповіді. а Визначено за класифікацією Лугано (2014) та відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК) б Включно з пацієнтами з початковою ЧВ за класифікацією Лугано або сумнівною відповіддю (СВ) за класифікацією LYRIC з подальшим статусом ЧВ/ПВ. |
|
Медіана часу до ПВ становила 1,5 місяця (діапазон: від 1,2 до 11,1 місяця).
Педіатрична популяція
Згідно з планом педіатричних досліджень, за цим показанням (див. дані щодо використання в педіатричній популяції в розділі «Діти») Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) відклало зобов’язання надати результати досліджень застосування епкорітамабу для лікування злоякісного новоутворення зі зрілих B-клітин в одній або більше підгрупах педіатричної популяції.
Умовний дозвіл
Цей лікарський засіб був схвалений за процедурою «умовного дозволу». Це означає, що очікуються додаткові дані щодо цього лікарського засобу. Європейське агентство з лікарських засобів переглядатиме нову інформацію про цей лікарський засіб щонайменше раз на рік, і за необхідності буде оновлюватися коротка характеристика лікарського засобу на веб-сайті Європейської медичної агенції.
Ця інструкція для медичного застосування лікарського засобу Тепкінлі буде оновлюватись відповідно до опублікованої версії короткої характеристики на веб-сайті Європейської медичної агенції.
Фармакокінетика
Для опису популяційної фармакокінетики після підшкірного введення епкорітамабу застосовувалася двокамерна модель із підшкірним всмоктуванням першого порядку та мішень-опосередкована елімінація лікарського засобу. Спостерігалася помірна та висока варіабельність фармакокінетичних (ФК) показників епкорітамабу, спричинена значною варіабельністю між пацієнтами із коефіцієнтом варіації (КВ) від 25,7 % до 137,5 % для ФК-параметрів епкорітамабу.
Геометричне середнє (% КВ) Cmax епкорітамабу становить 7,52 мкг/мл (41,1 %), а AUC0-14d – 82,6 мкг/мл на добу (49,3 %) по завершенні схеми введення раз на два тижні. Показник Ctrough за схемою введення раз на два тижні становить 4,1 мкг/мл (73,9 %).
Геометричне середнє (%КВ) Cmax епкорітамабу – 4,76 мкг/мл (51,6 %), а значення AUC0-28d – 74,3 мкг/мл на добу (69,5 %) у рівноважному стані під час введення лікарського засобу за схемою раз на чотири тижні. Значення Ctrough під час застосування лікарського засобу за схемою один раз на чотири тижні дорівнює 1,2 мкг/мл (130 %).
Параметри експозиції епкорітамабу у пацієнтів із ФЛ відповідали параметрам експозиції, що спостерігалися у пацієнтів із ВВКЛ. Параметри експозиції епкорітамабу є подібними між пацієнтами з ФЛ у триетапній та двоетапній схемі підвищення дози, за винятком, як і очікувалося, короткочасно нижчих мінімальних концентрацій, що досягаються на 15-й день циклу 1 після прийому другої проміжної дози (3 мг) у триетапній схемі підвищення дози порівняно з першою повною дозою 48 мг у двоетапній схемі підвищення дози.
Абсорбція
Пікові концентрації реєстрували через 3‑4 дні (Tmax) у пацієнтів із ВВКЛ, які отримали повну дозу 48 мг.
Розподіл
Відповідно до результатів популяційного моделювання фармакокінетики, геометричне середнє (% КВ) центрального об’єму розподілу становить 8,27 л (27,5 %), а теоретичний об’єм розподілу в рівноважному стані – 25,6 л (81,8 %).
Біотрансформація
Метаболічний шлях епкорітамабу безпосередньо не вивчався. Очікується, що епкорітамаб, як і решта біотехнологічних лікарських засобів, розщеплюється на невеликі пептиди та амінокислоти в результаті катаболічних процесів в організмі.
Елімінація
Очікується, що епкорітамаб проходить процес насиченого мішень-опосередкованого кліренсу. Геометричне середнє (% КВ) кліренсу (л/доба) дорівнює 0,441 (27,8 %). Період напіввиведення епкорітамабу залежить від концентрації. Отримане за результатами популяційного моделювання фармакокінетики геометричне середнє періоду напіввиведення повної дози (48 мг) епкорітамабу коливалося від 22 до 25 днів залежно від частоти введення.
Окремі популяції
З урахуванням різниці в показниках маси тіла не виявлено клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри епкорітамабу (показник AUC у циклі 1 в межах 36 %) за таких змінних, як вік пацієнтів (від 20 до 89 років), стать, расова / етнічна приналежність (європеоїдна, монголоїдна й інші), кліренс креатиніну за умови легкого або середнього ступеня порушення функції нирок (КлКр від ≥ 30 мл/хв до < 90 мл/хв), легкий ступінь порушення функції печінки (загальний білірубін дорівнює ВМН або нижче неї та АСТ перевищує ВМН або загальний білірубін у 1‑1,5 рази перевищує ВМН за будь-якого показника АСТ). У дослідженні не вивчали дані пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (КлКр < 30 мл/хв) та тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін у 3 рази перевищує ВМН за будь-якого показника АСТ). Доступний обмежений обсяг даних щодо застосування лікарського засобу у пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості (при якому загальний білірубін > 1,5‑3 рази перевищує ВМН незалежно від рівня АСТ, N = 1). Тому фармакокінетичні параметри епкорітамабу в цих популяціях невідомі.
Як і для інших біотехнологічних лікарських засобів, статистично значущий вплив на фармакокінетичні параметри епкорітамабу має маса тіла пацієнтів (від 39 до 172 кг). Беручи до уваги результати аналізу залежності «експозиція – відповідь» та клінічні дані, вплив низької маси тіла (46 кг) чи високої маси тіла (105 кг) та у категоріях маси (< 65 кг, 65‑85, ≥ 85) на експозицію не є клінічно релевантним.
Педіатрична популяція
Фармакокінетичні параметри епкорітамабу в педіатричних пацієнтів не визначалися.
Клінічні характеристики
Показання
Тепкінлі призначається як монотерапія дорослим пацієнтам із рецидивуючою або рефрактерною дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ) після двох або більше ліній системної терапії.
Тепкінлі призначається як монотерапія дорослим пацієнтам із рецидивуючою або рефрактерною фолікулярною лімфомою (ФЛ) після двох або більше ліній системної терапії.
Протипоказання
Гіперчутливість до активного компонента або будь-якої допоміжної речовини.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження взаємодії лікарського засобу з іншими речовинами та лікарськими засобами не проводилися.
Тимчасове підвищення рівня певних прозапальних цитокінів унаслідок впливу епкорітамабу може пригнічувати активність ферменту CYP450. На початку терапії епкорітамабом у пацієнтів, яким призначили субстрати CYP450 з вузьким терапевтичним діапазоном, слід вести терапевтичний моніторинг.
Особливості застосування
Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ)
У пацієнтів, які отримували епкорітамаб, спостерігався СВЦ, який може становити загрозу життю або призвести до летального наслідку. Найбільш поширеними ознаками та симптомами СВЦ є підвищення температури тіла, артеріальна гіпотензія та гіпоксія. До інших ознак і симптомів СВЦ, про які повідомлялося в більше ніж двох пацієнтів, належать озноб, тахікардія, головний біль і диспное.
Більшість епізодів СВЦ виникали під час циклу 1 і були пов’язані з першою повною дозою епкорітамабу. Щоб зменшити ризик розвитку СВЦ, необхідно призначати профілактично кортикостероїдні лікарські засоби (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Після введення епкорітамабу потрібно здійснювати моніторинг ознак і симптомів СВЦ у пацієнтів.
За перших ознак або симптомів СВЦ слід ініціювати симптоматичну терапію тоцилізумабом та/або кортикостероїдними лікарськими засобами, якщо доцільно (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 8). Пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми СВЦ, а також попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря та по невідкладну медичну допомогу, якщо в них виникнуть зазначені ознаки чи симптоми. Тактика ведення пацієнтів при СВЦ може вимагати тимчасового або остаточного припинення лікування епкорітамабом залежно від ступеня тяжкості СВЦ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)
Повідомлялося про випадки гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛГ), включаючи летальні випадки, серед пацієнтів, які отримували епкорітамаб. ГЛГ - це небезпечний для життя синдром, що характеризується гарячкою, шкірним висипом, лімфаденопатією, гепато- та/або спленомегалією та цитопеніями. ГЛГ слід враховувати, коли прояв СВЦ є атиповим або тривалим. Пацієнтів слід контролювати на наявність клінічних ознак і симптомів ГЛГ. При підозрі на ГЛГ прийом епкорітамабу необхідно перервати для діагностичного обстеження та розпочати лікування ГЛГ. Прийом лікарського засобу Тепкінлі слід припинити, якщо діагноз ГЛГ підтверджено.
Синдром нейротоксичності, асоційований з ефекторними імунними клітинами (СНАЕІК)
Переважно випадки СНАЕІК реєструвалися під час циклу 1 терапії епкорітамабом, однак іноді епізоди виникали через деякий час.
Після введення епкорітамабу потрібно здійснювати моніторинг ознак і симптомів СНАЕІК у пацієнтів.
За перших ознак або симптомів СНАЕІК слід розпочати лікування кортикостероїдами та неседативними протисудомними лікарськими засобами, якщо доцільно (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 9). Пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми СНАЕІК і також сповістити їх, що ознаки цього синдрому можуть проявитися з часом. Пацієнтів також слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря та по невідкладну медичну допомогу в разі виникнення зазначених ознак або симптомів. Якщо рекомендовано, лікування епкорітамабом буде тимчасово або остаточно припинено (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Серйозні інфекції
Епкорітамаб не застосовувати пацієнтам за наявності активних системних інфекцій із клінічними проявами.
Якщо вважається доцільним, з метою профілактичних заходів слід призначати протимікробні лікарські засоби перед початком і під час терапії епкорітамабом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перед введенням епкорітамабу та в період після його застосування потрібно здійснювати моніторинг щодо ознак і симптомів інфекцій у пацієнтів, а також за потреби ініціювати лікування відповідними лікарськими засобами. Якщо виникла фебрильна нейтропенія, пацієнта слід обстежити на предмет розвитку інфекційної хвороби та відповідно до місцевих норм призначити антибіотики, слідкувати за належною гідратацією організму та застосовувати симптоматичну терапію.
У пацієнтів, які отримували епкорітамаб, також повідомлялося про випадки гіпогаммаглобулінемії (див. розділ «Побічні реакції»). Рівень імуноглобулінів (Ig) слід контролювати до та під час лікування. Пацієнтів слід лікувати відповідно до місцевих норм, включаючи запобіжні заходи щодо інфекцій та антимікробну профілактику.
Випадки СЛП реєструвалися у пацієнтів, які отримували епкорітамаб (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, які належать до групи підвищеного ризику клінічного синдрому лізису пухлини, рекомендована належна гідратація та профілактичний прийом лікарського засобу для зниження рівня сечової кислоти. Потрібно здійснювати моніторинг щодо ознак і симптомів СЛП, зокрема у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням, високою проліферативною активністю пухлинних клітин, а також у пацієнтів із порушенням функції нирок. Слід проводити біохімічні аналізи крові і негайно вживати заходів у разі відхилення показників від норми.
Загострення пухлинного захворювання
Сповіщалося про випадки загострення пухлинного захворювання в пацієнтів, які приймали епкорітамаб (див. розділ «Побічні реакції»). Прояви захворювання можуть включати локалізований біль і припухлість. Згідно з механізмом дії епкорітамабу, загострення пухлинного захворювання може бути спричинене міграцією T-клітин у пухлинні осередки після введення епкорітамабу.
Специфічних факторів ризику у зв’язку з загостренням пухлинного захворювання не виявлено, однак підвищується ризик порушень і ускладнення перебігу захворювання через вплив збільшених об’ємів пухлини на сусідні тканини, наприклад дихальні шляхи та/або життєво важливі органи. Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які отримують епкорітамаб, на предмет загострення пухлинного захворювання і обстежувати важливі анатомічні ділянки.
Картка пацієнта
Лікар повинен поінформувати пацієнта про ризик СВЦ та СНАЕІК, а також розповісти про ознаки та симптоми СВЦ та СНАЕІК. Пацієнтів слід закликати негайно звертатися по медичну допомогу в разі появи ознак і симптомів СВЦ та/або СНАЕІК. Пацієнтам обов’язково потрібно видати картку та зазначити, що цю картку пацієнта слід завжди носити із собою. У картці описано симптоми СВЦ та СНАЕІК, у разі появи яких пацієнт повинен негайно звернутися по медичну допомогу.
Вакцинація
Під час терапії епкорітамабом пацієнтам не слід робити вакцинацію живими та/або ослабленими вакцинами. Дослідження серед пацієнтів, які отримували живі вакцини, не проводилися.
Допоміжні речовини із відомим ефектом
В одному флаконі цього лікарського засобу міститься 28,8 мг сорбітолу, що дорівнює
27,33 мг/мл.
В одному флаконі цього лікарського засобу міститься 0,42 мг полісорбату 80, що дорівнює
0,4 мг/мл. Полісорбат 80 може спричиняти алергічні реакції.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку / контрацепція для жінок
Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії епкорітамабом та щонайменше протягом 4 місяців після отримання останньої дози. Перед початком терапії епкорітамабом жінкам репродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність.
Вагітність
У зв’язку з механізмом дії при введенні вагітним жінкам епкорітамаб може заподіяти шкоду плоду, зокрема спричинити B-клітинну лімфоцитопенію та зміни нормальних імунних відповідей. Дані про застосування епкорітамабу у вагітних жінок відсутні. Дослідження впливу епкорітамабу на репродуктивну функцію тварин не проводилися. Антитіла IgG1, як-от епкорітамаб, здатні долати плацентарний бар’єр, отже, впливати на плід. Якщо пацієнтка вагітна, слід повідомити її про ризик для плода.
Годування груддю
Невідомо, чи епкорітамаб проникає в грудне молоко та який вплив цей лікарський засіб має на вироблення молока в організмі жінки. Оскільки відомо, що імуноглобуліни IgG наявні в грудному молоці, то в результаті грудного годування в організм новонародженої дитини може потрапити епкорітамаб. Слід припинити грудне годування під час терапії епкорітамабом і щонайменше протягом 4 місяців після введення останньої дози.
Репродуктивна функція
Дослідження впливу епкорітамабу на репродуктивну функцію не проводилися. Вплив епкорітамабу на репродуктивну функцію чоловіків і жінок невідомий.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Епкорітамаб має значний вплив на керування автомобілем та іншими механізмами. З огляду на ймовірність розвитку СНАЕІК пацієнти, які отримують епкорітамаб, мають ризик зміни рівня свідомості (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам рекомендовано обережно керувати автомобілем, великим або потенційно небезпечним обладнанням і їздити на велосипеді, а за наявності симптомів не варто робити це взагалі.
Спосіб застосування та дози
Лікарський засіб Тепкінлі вводиться тільки під наглядом лікаря, який має досвід роботи з антинеопластичними лікарськими засобами. Перш ніж вводити епкорітамаб під час циклу 1, упевнитися в наявності принаймні 1 дози тоцилізумабу на випадок розвитку синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ). Має бути доступна додаткова доза тоцилізумабу для застосування протягом 8 годин після введення попередньої дози тоцилізумабу.
Режим дозування
Рекомендована медикаментозна підготовка та схема введення лікарського засобу
Тепкінлі застосовується відповідно до наступної схеми підвищення дози протягом 28-денних циклів, як описано в таблиці 5 для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою та в таблиці 6 для пацієнтів з фолікулярною лімфомою..
Таблиця 5. Двоетапна схема підвищення дози Тепкінлі для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою
|
Схема введення лікарського засобу |
Цикл терапії |
Дні |
Доза епкорітамабу (мг)а |
|
Щотижня |
Цикл 1 |
1 |
0,16 мг (етапна доза 1) |
|
8 |
0,8 мг (етапна доза 2) |
||
|
15 |
48 мг (перша повна доза) |
||
|
22 |
48 мг |
||
|
Щотижня |
Цикли 2‑3 |
1, 8, 15, 22 |
48 мг |
|
Кожні два тижні |
Цикли 4‑9 |
1, 15 |
48 мг |
|
Кожні чотири тижні |
Цикл 10 і наступні |
1 |
48 мг |
|
а 0,16 мг є початковою дозою, 0,8 мг – проміжна доза, а 48 мг – повна доза. |
|||
Таблиця 6. Триетапна схема підвищення дози Тепкінлі для пацієнтів з фолікулярною лімфомою
|
Схема введення лікарського засобу |
Цикл терапії |
Дні |
Доза епкорітамабу (мг)а |
|
Щотижня |
Цикл 1 |
1 |
0,16 мг (етапна доза 1) |
|
8 |
0,8 мг (етапна доза 2) |
||
|
15 |
3 мг (етапна доза 3) |
||
|
22 |
48 мг (перша повна доза) |
||
|
Щотижня |
Цикли 2‑3 |
1, 8, 15, 22 |
48 мг |
|
Кожні два тижні |
Цикли 4‑9 |
1, 15 |
48 мг |
|
Кожні чотири тижні |
Цикл 10 і наступні |
1 |
48 мг |
|
а 0,16 мг є початковою дозою, 0,8 мг – проміжна доза, 3 мг – друга проміжна доза і 48 мг – повна доза. |
|||
Тепкінлі вводити на постійній основі до моменту прогресування хвороби або виникнення неприйнятних токсичних реакцій.
Докладний опис медикаментозної підготовки на випадок розвитку синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ) див. у таблиці 7.
Таблиця 7. Медикаментозна підготовка до лікування епкорітамабом
|
Пацієнти, для яких медикаментозна підготовка є обов’язковою |
Медикаментозна підготовка |
Введення |
|
|
Цикл 1 |
Усі пацієнти |
Дексаметазонб (15 мг перорально або внутрішньовенно) або Преднізолон (100 мг перорально або внутрішньовенно) чи альтернативний лікарський засіб у відповідному дозуванні |
· За 30‑120 хвилин до кожного щотижневого введення епкорітамабу · А також три дні поспіль після кожного щотижневого введення епкорітамабу впродовж циклу 1 |
|
· Дифенгідрамін (50 мг перорально або внутрішньовенно) або альтернативний лікарський засіб у відповідному дозуванні · Парацетамол (650‑1000 мг перорально) |
· За 30‑120 хвилин до кожного щотижневого введення епкорітамабу |
||
|
Цикл 2 і наступні |
Пацієнти, у яких після попередньої дози виник СВЦ ступеня тяжкості 2 або 3а |
Дексаметазонб (15 мг перорально або внутрішньовенно) або Преднізолон (100 мг перорально або внутрішньовенно) чи альтернативний лікарський засіб у відповідному дозуванні |
· За 30‑120 хвилин до наступного введення епкорітамабу після СВЦ 2 або 3а ступеня тяжкості · А також три дні поспіль після наступного введення епкорітамабу, якщо застосування епкорітамабу не буде супроводжуватися СВЦ будь-якого ступеню тяжкості |
|
а Пацієнти, в яких розвинеться епізод СВЦ ступеня тяжкості 4, мають остаточно припинити лікування епкорітамабом. б Дексаметазон є кращим кортикостероїдом для профілактики СВЦ на основі дослідження оптимізації GCT3013-01. |
|||
Наполегливо рекомендована профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, і герпетичних інфекцій, особливо в разі одночасного призначення стероїдних лікарських засобів.
Тепкінлі слід застосовувати пацієнтам з адекватним рівнем гідратації.
Наполегливо рекомендуємо всім пацієнтам дотримуватися наведених нижче рекомендацій щодо вживання рідини протягом циклу 1 за відсутності медичних протипоказань.
• Вживати 2-3 л рідини протягом 24 годин перед кожним введенням епкорітамабу.
• Не приймати антигіпертензивні лікарські засоби протягом 24 годин перед кожним введенням епкорітамабу.
• Вводити 500 мл ізотонічної внутрішньовенної (в/в) рідини в день введення епкорітамабу перед введенням його дози.
• Вживати 2-3 л рідини протягом 24 годин після кожного введення епкорітамабу.
Пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку клінічного синдрому лізису пухлини (СЛП), рекомендована належна гідратація та профілактичний прийом лікарського засобу, що знижує рівень сечової кислоти.
Після введення епкорітамабу слід стежити за станом пацієнтів щодо ознак і симптомів СВЦ та/або синдромом нейротоксичності, асоційованим з ефекторними імунними клітинами (СНАЕІК) і регулювати його відповідно до поточних практичних рекомендацій. Пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми СВЦ і СНАЕІК та попередити про необхідність негайно звернутися по медичну допомогу в разі їх виникнення (див. розділ «Особливості застосування»).
Зміна дози та заходи в разі побічних реакцій
Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ)
У пацієнтів, які отримують епкорітамаб, може виникнути СВЦ.
Необхідно обстежити пацієнтів щодо інших можливих причин підвищення температури тіла, гіпоксії та артеріальної гіпотензії; у разі їх виявлення призначити лікування. У разі підозри на СВЦ діяти відповідно до рекомендацій у таблиці 8 Моніторинг стану пацієнтів із СВЦ слід здійснювати частіше після наступного запланованого введення епкорітамабу.
Таблиця 8. Ступені тяжкості СЦВ і тактика ведення
|
Рекомендоване лікування |
Змінення дози епкорітамабу |
|
|
Ступінь 1 • Підвищення температури тіла (≥ 38 °C) |
Ініціювати симптоматичну терапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоби та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму. Можна почати лікування дексаметазономб. У випадках пацієнтів літнього віку, високого пухлинного навантаження, наявності пухлинних клітин у циркулюючій крові, рефрактерної до антипіретиків гарячки: · Слід розглянути призначення антицитокінової терапії - тоцилізумабуд. У разі СВЦ та супутнього синдрому СНАЕІК див. таблицю 9 |
Призупинити застосування епкорітамабу до усунення епізоду СВЦ. |
|
Ступінь 2 • Підвищення температури тіла (≥ 38 °C) та • Артеріальна гіпотензія, яка не вимагає призначення лікарських засобів для підвищення артеріального тиску та/або • Гіпоксія, за якої показана низькопотокова киснева терапіяд через назальну канюлю або за допомогою розташованого поруч із пацієнтом засобу подачі кисню. |
Ініціювати симптоматичну терапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоби та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму. Слід призначити дексаметазонб. Рекомендована антицитокінова терапія‑ тоцилізумабг. Якщо СВЦ демонструє рефрактерність до дексаметазону та тоцилізумабу: · Призначати альтернативні імуносупресивні лікарські засоби є та метилпреднізолон 1000 мг/доба внутрішньовенно до покращення стану за клінічними показниками. У разі СВЦ та супутнього синдрому СНАЕІК див. таблицю 9. |
Призупинити застосування епкорітамабу до усунення епізоду СВЦ. |
|
Ступінь 3 • Підвищення температури тіла (≥ 38 °C) та • Артеріальна гіпотензія, яка вимагає призначення лікарського засобу для підвищення артеріального тиску з вазопресином або без нього та/або • Гіпоксія, за якої показана високопотокова киснева терапіяе через назальну канюлю, маску для обличчя, маску без ребризера або маску з клапаном Вентурі |
Ініціювати симптоматичну терапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоби та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму. Слід почати лікування дексаметазономв. Рекомендована антицитокінова терапія‑тоцилізумабг. Якщо СВЦ демонструє рефрактерність до дексаметазону та тоцилізумабу: · Призначати альтернативні імуносупресивні лікарські засоби є та метилпреднізолон 1000 мг/доба внутрішньовенно до покращення стану за клінічними показниками. У разі СВЦ та супутнього синдрому СНАЕІК див. таблицю 9. |
Призупинити застосування епкорітамабу до усунення епізоду СВЦ. Якщо епізод СВЦ ступеня тяжкості 3 триває понад 72 години, застосування епкорітамабу слід припинити. Якщо виникло більше двох (2) окремих епізодів СВЦ ступеня тяжкості 3 та навіть якщо кожен із них полегшився до ступеня 2 впродовж 72 годин, застосування епкорітамабу слід припинити. |
|
Ступінь 4 • Підвищення температури тіла (≥ 38 °C) та Артеріальна гіпотензія, яка вимагає призначення ≥ 2 лікарських засобів для підвищення артеріального тиску (за винятком вазопресину) та/або • Гіпоксія, що потребує вентиляції позитивним тиском (наприклад, режим постійного позитивного тиску в дихальних шляхах (CPAP), режим із двофазним позитивним тиском (BiPAP), інтубація і механічна вентиляція легенів) |
Ініціювати симптоматичну терапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоби та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму. Слід почати лікування дексаметазономв. Рекомендована антицитокінова терапія ‑ тоцилізумабг. Якщо СВЦ демонструє рефрактерність до дексаметазону та тоцилізумабу:
1000 мг/доба внутрішньовенно до покращення стану за клінічними показниками. У разі СВЦ та супутнього синдрому СНАЕІК див. таблицю 9. |
Остаточно припинити лікування епкорітамабом. |
|
а Ступені тяжкості СВЦ визначаються за консенсусними критеріями Американського товариства трансплантації та клітинної терапії (ASTCT). б Дексаметазон призначати у дозі 10–20 мг на добу (або його аналог). в Дексаметазон вводити у дозі 10–20 мг внутрішньовенно кожні 6 годин. г Тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг вводити внутрішньовенно протягом 1 години (концентрація лікарського засобу на одну дозу не повинна перевищувати 800 мг). За потреби повторно ввести тоцилізумаб не раніше ніж через 8 годин. Не більше 2 доз упродовж 24 годин. д Низькопотокова киснева терапія визначається як киснева підтримка зі швидкістю < 6 л/хв. е Високопотокова киснева терапія визначається як киснева підтримка зі швидкістю ≥ 6 л/хв. є Riegler L et al. (2019) |
||
Синдром нейротоксичності, асоційований з ефекторними імунними клітинами (СНАЕІК)
Потрібно здійснювати моніторинг ознак і симптомів СНАЕІК у пацієнтів. Слід виключити інші причини появи симптомів з боку нервової системи. У разі підозри на СНАЕІК діяти відповідно до рекомендацій у таблиці 9.
Таблиця 9. Ступені тяжкості СНАЕІК і тактика ведення
|
Ступіньа |
Рекомендоване лікування |
Змінення дози епкорітамабу |
|
Ступінь 1б Бал ICEв 7‑9б або знижений рівень свідомостіб: пацієнт повертається до свідомого сприйняття дійсності спонтанно |
Лікування дексаметазономг Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), допоки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується. Без супутнього СВЦ: · Антицитокінова терапія не рекомендована У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ:
|
Призупинити застосування епкорітамабу, поки стан пацієнта у зв’язку з епізодом не нормалізується. |
|
Ступінь 2б Бал ICEв 3‑6 або знижений рівень свідомостіб: пацієнт повертається до свідомого сприйняття дійсності у відповідь на звернення до нього. |
Лікування дексаметазономе Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), допоки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується. Без супутнього СВЦ: · Антицитокінова терапія не рекомендована У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ:
|
Призупинити застосування епкорітамабу, поки стан пацієнта у зв’язку з епізодом не нормалізується. |
|
Ступінь 3б Бал ICEв 0‑2 або знижений рівень свідомостіб: пацієнт повертається до свідомого сприйняття дійсності лише у відповідь на тактильний подразник або судомиб, зокрема: · будь-які локальні або генералізовані судоми з клінічними проявами, які швидко минають; або · безсудомний епілептичний стан за результатами електроенцефалограми (ЕЕГ), який минає після медикаментозного втручання; або підвищений внутрішньочерепний тиск: осередковий / локальний набрякб за результатами нейровізуалізаційного обстеженняв |
Лікування дексаметазономє. · За відсутності відповіді почати терапію метилпреднизолоном у дозі 1000 мг/доба Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), допоки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується. Без супутнього СВЦ: · Антицитокінова терапія не рекомендована У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ:
|
Остаточно припинити лікування епкорітамабом. |
|
Ступінь 4б Бал ICEв, б 0 або знижений рівень свідомостіб, зокрема: · пацієнт не реагує або для виведення його із цього стану потрібні інтенсивні чи повторювані тактильні подразники; або · ступор чи кома; або судомиб, зокрема: · тривалі судоми, що становлять загрозу життю (> 5 хвилин); або · повторювані судоми з клінічними проявами або такі, що підтверджуються результатами ЕЕГ, без повернення пацієнта до початкового стану у період між їх виникненням; або моторні порушенняб: · глибока осередкова неврологічна м’язова слабкість, зокрема геміпарез чи парапарез; або підвищений внутрішньочерепний тиск / набряк головного мозкуб з такими ознаками або симптомами: · дифузний набряк головного мозку за результатами нейровізуалізаційного обстеження, або · декортикація або децеребрація; або · порушення шостої пари черепних нервів; або · набряк диска зорового нерва; або · гіпертензія, брадикардія та аритмічне дихання (тріада Кушинга). |
Лікування дексаметазономє · За відсутності відповіді почати терапію метилпреднизолоном у дозі 1000 мг/доба Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), допоки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується. Без супутнього СВЦ: · Антицитокінова терапія не рекомендована У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ:
|
Остаточно припинити лікування епкорітамабом. |
|
а Ступені тяжкості СНАЕІК визначаються за консенсусними критеріями Американського товариства трансплантації та клітинної терапії (ASTCT). б Ступінь тяжкості СНАЕІК визначається за найсерйознішою подією (бал ICE, рівень свідомості, судоми, моторні порушення, підвищений внутрішньочерепний тиск / набряк головного мозку), яку не можна пояснити іншою причиною. в Якщо пацієнт реагує та здатен пройти тест на енцефалопатію, асоційовану з імунними ефекторними клітинами (ICE), то оцінюються такі аспекти: орієнтування (визначення року, місяця, міста перебування, лікарні = 4 бали); найменування (найменування 3 предметів, наприклад, годинника, ручки, ґудзика = 3 бали); виконання команд (наприклад, «показати мені 2 пальці» або «закрити очі та показати язик» = 1 бал); письмо (змога написати звичайне речення = 1 бал); концентрація (рахунок десятками назад від 100 = 1 бал). Якщо пацієнт не реагує і не здатен пройти тест ICE, то СНАЕІК ступеня тяжкості 4 = 0 балів. г Дексаметазон вводити внутрішньовенно в дозі 10 мг кожні 12 годин. д Riegler L et al. (2019) е Дексаметазон вводити внутрішньовенно в дозі 10‑20 мг кожні 12 годин. є Дексаметазон вводити внутрішньовенно в дозі 10‑20 мг кожні 6 годин. |
||
Таблиця 10. Рекомендоване змінення дози в разі інших побічних реакцій
|
Побічна реакція1 |
Серйозність1 |
Дія |
|
Інфекції (див. розділ «Особливості застосування») |
Ступені 1‑4 |
· Призупинити терапію епкорітамабом у пацієнтів з активною інфекцією, поки стан не стабілізується. · У разі інфекції ступеня 4 слід остаточно припинити лікування епкорітамабом. |
|
Нейтропенія або фебрильна нейтропенія (див. розділ «Побічні реакції») |
Абсолютне число нейтрофілів менше 0,5 × 109/л |
· Призупинити терапію епкорітамабом, поки абсолютне число нейтрофілів не досягне принаймні 0,5 × 109/л. |
|
Тромбоцитопенія (див. розділ «Побічні реакції») |
Рівень тромбоцитів менше 50 × 109/л |
· Призупинити терапію епкорітамабом, поки рівень тромбоцитів не досягне принаймні 50 × 109/л. |
|
Інші побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції») |
Ступінь 3 або вище |
· Призупинити терапію епкорітамабом, поки токсичний ефект не знизиться до ступеня тяжкості 1 або ж сягне початкового рівня. |
|
1На основі категорій за загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Національного інституту онкології США (NCI CTCAE) версії 5.0. |
||
Пропущена або введена із запізненням доза
Дифузна В-великоклітинна лімфома
Обов’язковим є повторний початковий цикл (він аналогічний циклу 1 зі стандартним підходом до профілактики СВЦ):
- якщо минуло більше 8 днів після введення початкової дози (0,16 мг) і до отримання проміжної дози (0,8 мг); або
- якщо минуло більше 14 днів після введення проміжної дози (0,8 мг) і до отримання першої повної дози (48 мг); або
- якщо між повними дозами (48 мг) минуло більше 6 тижнів.
Після завершення повторного початкового циклу пацієнт повинен відновити режим лікування відповідно до дня 1 наступного запланованого циклу терапії (тобто той, який мав слідувати після циклу, під час якого була пропущена доза).
Фолікулярна лімфома
Обов’язковим є повторний початковий цикл (він аналогічний циклу 1 зі стандартним підходом до профілактики СВЦ):
• якщо минуло більше 8 днів після введення початкової дози (0,16 мг) і до отримання проміжної дози (0,8 мг); або
• якщо минуло більше 8 днів після введення проміжної дози (0,8 мг) і до отримання другої проміжної дози (3 мг); або
• якщо минуло більше 14 днів після введення другої проміжної дози (3 мг) і до отримання першої повної дози (48 мг); або
• якщо між будь-якими двома повними дозами (48 мг) минуло більше 6 тижнів.
Після завершення повторного початкового циклу пацієнт повинен відновити режим лікування відповідно до дня 1 наступного запланованого циклу терапії (тобто той, який мав слідувати після циклу, під час якого була пропущена доза).
Окремі популяції
Порушення функції нирок
Коригування дози не вважається доцільним у пацієнтів із легким або середнім ступенем порушення функції нирок. Застосування епкорітамабу не вивчали у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності. Неможливо надати рекомендації щодо дози для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції печінки
Коригування дози не вважається доцільним у пацієнтів із легким ступенем порушення функції печінки. Застосування епкорітамабу не вивчали у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (за якого загальний білірубін у 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН) незалежно від рівня АСТ). Наразі недостатньо даних щодо застосування лікарського засобу у пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості (при якому загальний білірубін у 1,5‑3 рази перевищує ВМН незалежно від рівня АСТ). Неможливо надати рекомендації щодо дози для пацієнтів із середнім або тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку
Коригування дози для пацієнтів віком від 65 років не потрібно (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Тепкінлі вводити підшкірно, бажано в нижню частину живота або в ділянку стегна. Рекомендовано робити ін’єкцію по черзі в праву і ліву сторони, особливо в разі щотижневого введення лікарського засобу (тобто впродовж циклів 1‑3).
Підготовка епкорітамабу
Весь цей розділ необхідно уважно прочитати перед приготуванням епкорітамабу. Певні дози (початкова (0,16 мг) та проміжна доза (0,8 мг)) епкорітамабу вимагають розведення перед введенням. Епкорітамаб можна розбавляти двома різними методами, які є або методом флакона, або методом шприца.
Необхідно дотримуватися всіх наведених нижче інструкцій, оскільки неправильна підготовка може призвести до неправильної дози.
Медичний фахівець повинен підготувати та ввести епкорітамаб підшкірно.
Кожен флакон епкорітамабу призначений лише для одноразового використання.
Кожен флакон містить надлишковий об’єм, щоб із нього можна було гарантовано набрати заявлений об’єм.
Терапія епкорітамабом здійснюється протягом 28-денних циклів відповідно до схеми введення лікарського засобу.
Перед введенням слід оглянути флакон з епкорітамабом на наявність видимих часточок і зміни кольору. Розчин для ін’єкцій має бути безбарвним або світло-жовтим. Не використовувати розчин, якщо він змінив колір, став каламутним або в ньому з’явилися сторонні часточки.
Підготовка епкорітамабу здійснюється в асептичних умовах. Фільтрувати розведений розчин не потрібно.
Приготування розведеного епкорітамабу методом порожнього стерильного флакона
Інструкції з підготовки початкової дози 0,16 мг – потрібні 2 розведення - метод порожнього стерильного флакона
Для кожного кроку перенесення використовувати шприц, флакон і голку відповідних розмірів.
|
1) Підготуйте флакона з епкорітамабом а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною кришкою з холодильника. б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше ніж на 1 годину. в) Обережно перемішати вміст флакона. НЕ струшувати його надто інтенсивно і не використовувати змішувач. |
|
2) Виконання першого розведення а) Позначити порожній флакон відповідного розміру як «розведення A». б) Перенести 0,8 мл епкорітамабу у флакон розведення A. в) Перенести 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) у флакон розведення А. Початковий розведений розчин містить 0,8 мг/мл епкорітамабу. г) Обережно змішувати вміст флакона розведення A протягом 30‑45 секунд. |
|
3) Виконання другого розведення а) Позначити порожній флакон відповідного розміру як «розведення Б». б) Перенести 2 мл розчину з флакона розведення А у флакон розведення Б. Флакон розведення A більше не потрібен, його слід утилізувати. в) Перенести 8 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) у флакон розведення Б, щоб отримати кінцеву концентрацію 0,16 мг/мл. г) Обережно змішувати вміст флакона розведення Б протягом 30‑45 секунд. |
|
4) Відмірювання дози Набрати шприцом 1 мл розведеного епкорітамабу із флакона розведення Б. Флакон розведення Б більше не потрібен, його слід утилізувати. |
|
5) Позначення шприца Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,16 мг), дату та час. Правила зберігання розведеного епкорітамабу див. у розділі «Термін придатності». |
|
6) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. |
Інструкції з підготовки проміжної дози 0,8 мг – потрібне 1 розведення- метод порожнього стерильного флакона
Для кожного кроку перенесення використовувати шприц, флакон і голку відповідних розмірів.
|
1) Підготовка флакона епкорітамабу а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною кришкою з холодильника. б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше ніж на 1 годину. в) Обережно перемішати вміст флакона. НЕ струшувати його надто інтенсивно і не використовувати змішувач. |
|
2) Виконання розведення а) Позначити порожній флакон відповідного розміру як «розведення A». б) Перенести 0,8 мл епкорітамабу у флакон розведення A. в) Перенести 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) у флакон розведення А. Початковий розведений розчин містить 0,8 мг/мл епкорітамабу. г) Обережно змішувати вміст флакона розведення A протягом 30‑45 секунд. |
|
3) Відмірювання дози Набрати шприцом 1 мл розведеного епкорітамабу із флакона розведення А. Флакон розведення A більше не потрібен, його слід утилізувати. |
|
4) Позначення шприца Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,8 мг), дату та час. Правила зберігання розведеного епкорітамабу див. у розділі «Термін придатності». |
|
Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. |
Приготування розведеного епкорітамабу методом стерильного шприца
Інструкція з приготування початкової дози 0,16 мг - потрібні 2 розведення - метод стерильного шприца
Для кожного кроку перенесення використовувати шприц і голку відповідних розмірів.
|
1) Підготовка флакона епкорітамабу а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною кришкою з холодильника. б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше ніж на 1 годину. в) Обережно перемішати вміст флакона. НЕ струшувати його надто інтенсивно і не використовувати змішувач. |
|
2) Виконання першого розведення а) Позначити шприц відповідного розміру як «розведення A». б) Відібрати 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) у шприц для розведення А. Додати у шприц приблизно 0,2 мл повітря. в) У новий шприц з позначкою «шприц 1» перенести 0,8 мл епкорітамабу. г) З'єднати два шприци і додати 0,8 мл епкорітамабу в шприц, позначений як розведення А. Початковий розведений розчин містить 0,8 мг/мл епкорітамабу. д) Обережно перемішати, перевернувши з’єднані шприци на 180 градусів 5 разів. є). Від'єднати шприци і викинути шприц 1. |
|
3) Виконання другого розведення а) Позначити шприц відповідного розміру як «розведення Б». б) Перенести 8 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) у шприц, позначений як розведення Б. Додати в шприц приблизно 0,2 мл повітря. в) Позначити інший шприц відповідного розміру як «шприц 2». г) З'єднати шприц 2 зі шприцом позначеним як розведення А і перенести 2 мл розчину у шприц 2. Шприц, позначений як розведення А більше не потрібен та може бути утилізованим. д) З'єднати шприц 2 зі шприцом позначеним як розведення Б та перенести 2 мл розчину у шприц, позначений як розведення Б, щоб кінцева концентрація становила 0,16 мг/мл. є) Обережно перемішати, перевернувши з’єднані шприци на 180 градусів 5 разів. ж). Від'єднати шприци і викинути шприц 2. |
|
4) Відмірювання дози Під’єднати та набрати у новий шприц 1 мл розведеного епкорітамабу із шприца з позначкою розведення Б. Шприц з позначкою розведення Б більше не потрібен, його слід утилізувати. |
|
5) Позначення шприца Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,16 мг), дату та час. |
|
6) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. |
Інструкція з приготування проміжної дози 0,8 мг - потрібне 1 розведення - метод стерильного шприца
Для кожного кроку перенесення використовувати шприц і голку відповідних розмірів.
|
1) Підготовка флакона епкорітамабу а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною кришкою з холодильника. б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше ніж на 1 годину. в) Обережно перемішати вміст флакона. НЕ струшувати його надто інтенсивно і не використовувати змішувач. |
|
2) Виконання першого розведення а) Позначити шприц відповідного розміру як «розведення A». б) Відібрати 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) у шприц для розведення А. Додати в шприц приблизно 0,2 мл повітря. в) У новий шприц з позначкою «шприц 1» перенести 0,8 мл епкорітамабу. г) З'єднати два шприци і додати 0,8 мл епкорітамабу в шприц, позначений як розведення А, щоб кінцева концентрація становила 0,8 мг/мл. д) Обережно перемішати, перевернувши з’єднані шприци на 180 градусів 5 разів. є). Від'єднати шприци та утилізувати шприц 1. |
|
3) Відмірювання дози Під’єднати новий шприц до шприца з позначкою розведення А та набрати 1 мл розведеного епкорітамабу в новий шприц. Шприц з позначкою розведення А більше не потрібен, його слід утилізувати. |
|
4) Позначення шприца Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,8 мг), дату та час. |
|
5) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. |
Приготування епкорітамабу в дозі 3 мг
Інструкції з підготовки другої проміжної дози 3 мг – розведення не потрібне
Доза епкорітамабу 3 мг необхідна лише для пацієнтів із ФЛ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
|
1) Підготовка флакона епкорітамабу а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною кришкою з холодильника. б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше ніж на 1 годину. в) Обережно перемішати вміст флакона. НЕ струшувати його надто інтенсивно й не використовуйте змішувач. |
|
2) Відмірювання дози Набрати 0,6 мл епкорітамабу в шприц. |
|
3) Позначення шприца Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (3 мг), дату та час. Правила зберігання підготовленого епкорітамабу див. у розділі «Термін придатності». |
|
4) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. |
Діти
Безпеку і ефективність застосування лікарського засобу Тепкінлі дітям віком до 18 років не вивчали. Дані недоступні.
Передозування
У разі передозування слідкувати за станом пацієнта, щоб виявити ознаки або симптоми побічних реакцій і почати відповідне симптоматичне лікування.
Побічні реакції
Цей лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко виявляти нову інформацію щодо безпеки. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які побічні реакції.
Стислий огляд профілю безпеки
Наступні побічні реакції були повідомлені при застосуванні епкорітамабу під час клінічних досліджень та досвіду після розміщення лікарського засобу на ринку.
Медіана тривалості експозиції епкорітамабу становила 4,9 місяця (діапазон: від 1 до 30 місяців).
Найпоширенішими побічними реакціями (≥ 20 %) були СВЦ, реакції у місці ін’єкції, втомлюваність, вірусні інфекції, нейтропенія, м’язово-скелетний біль, пірексія та діарея.
Серйозні побічні реакції виникли в 50 % пацієнтів. Найчастішою серйозною побічною реакцією
(≥ 10 %) був синдром вивільнення цитокінів (34 %). У 14 пацієнтів (3,7 %) виникла побічна реакція, яка призвела до летального наслідку: пневмонія в 9 пацієнтів (2,4 %), вірусна інфекція в 4 пацієнтів (1,0 %) та СНАЕІК в 1 пацієнта (0,3 %).
У 42 % пацієнтів введення доз відкладалося через побічні реакції. Побічними реакціями, через які відкладалося введення доз (≥ 3 %), були вірусні інфекції (17 %), СВЦ (11 %), нейтропенія (5,2 %), пневмонія (4,7 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (4,2 %) та пірексія (3,7 %).
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції на епкорітамаб, задокументовані в клінічних дослідженнях (таблиця 11), наведені за системно-органними класами MedDRA і ґрунтуються на наведених нижче критеріях частоти: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), поодинокі (від
≥ 1/10 000 до < 1/1 000) та рідкісні (< 1/10 000).
У кожній групі за частотою побічні реакції наведені в порядку зниження їхньої серйозності.
Таблиця 11. Побічні реакції у пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною В‑великоклітинною лімфомою (ВВКЛ) або фолікулярною лімфомою (ФЛ), які отримували епкорітамаб
|
Системно-органний клас / основний термін або побічна реакція |
Усі ступені тяжкості |
Ступінь 3‑4 |
|
Інфекції та інвазії |
||
|
Вірусна інфекціяа |
Дуже часті |
Часті |
|
Пневмоніяб |
Дуже часті |
Часті |
|
Інфекція верхніх дихальних шляхівв |
Дуже часті |
Часті |
|
Грибкові інфекціїг |
Часті |
|
|
Сепсисд |
Часті |
Часті |
|
Целюліт |
Часті |
Часті |
|
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включно з кістами та поліпами) |
||
|
Загострення пухлинного захворювання |
Часті |
|
|
Порушення з боку крові та лімфатичної системи |
||
|
Нейтропеніяе |
Дуже часті |
Дуже часті |
|
Анеміяє |
Дуже часті |
Часті |
|
Тромбоцитопеніяж |
Дуже часті |
Часті |
|
Лімфоцитопеніяз |
Дуже часті |
Часті |
|
Фебрильна нейтропенія |
Часті |
Часті |
|
Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз і |
Нечасті |
Поодинокі |
|
Порушення з боку імунної системи |
||
|
Синдром вивільнення цитокініві |
Дуже часті |
Часті |
|
Дуже часті |
Нечасті |
|
|
Порушення метаболізму та засвоєння речовин |
||
|
Знижений апетит |
Дуже часті |
Нечасті |
|
Гіпокаліємія |
Часті |
Часті |
|
Гіпофосфатемія |
Часті |
Часті |
|
Гіпомагніємія |
Часті |
Нечасті |
|
Синдром лізису пухлиний |
Часті |
Нечасті |
|
Порушення з боку нервової системи |
||
|
Головний біль |
Дуже часті |
Нечасті |
|
Синдром нейротоксичності, асоційований з ефекторними імунними клітинами і |
Часті |
Нечасті |
|
Порушення з боку серцево-судинної системи |
||
|
Порушення серцевого ритмук |
Часті |
Нечасті |
|
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
||
|
Плевральний випіт |
Часті |
Часті |
|
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту |
||
|
Діарея |
Дуже часті |
Нечасті |
|
Біль у животіл |
Дуже часті |
Часті |
|
Нудота |
Дуже часті |
Нечасті |
|
Блювання |
Часті |
Нечасті |
|
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини |
||
|
Висипм |
Дуже часті |
|
|
Свербіж |
Часті |
|
|
Порушення з боку м’язової, скелетної та сполучної тканини |
||
|
М’язово-скелетний більн |
Дуже часті |
Часті |
|
Загальні порушення та реакції у місці введення |
||
|
Реакції у місці ін’єкціїо |
Дуже часті |
|
|
Втомлюваністьп |
Дуже часті |
Часті |
|
Пірексіяр |
Дуже часті |
Часті |
|
Набрякс |
Дуже часті |
Часті |
|
Показники лабораторних аналізів |
||
|
Підвищення рівня аланінамінотрансферази |
Часті |
Часті |
|
Підвищення рівня аспартатамінотрансферази |
Часті |
Часті |
|
Підвищення рівня креатиніну в крові |
Часті |
|
|
Зниження рівня натрію в кровіт |
Часті |
Нечасті |
|
Підвищення рівня лужної фосфатази |
Часті |
|
а До вірусних інфекцій належать коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19), хоріоретиніт, спричинений цитомегаловірусом, коліт, спричинений цитомегаловірусом, цитомегаловірусна інфекція, реактивація цитомегаловірусної інфекції, вірусний гастроентерит, простий герпес, реактивація простого герпесу, герпесвірусна інфекція, оперізувальний лишай, герпесвірусна інфекція ротової порожнини, постгострий синдром (постковідний синдром) коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) та захворювання, спричинене вірусом вітряної віспи.
б До категорії пневмоній належать коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) з ураженням легень та інші типи пневмонії.
в До інфекцій верхніх дихальних шляхів належать ларингіт, фарингіт, респіраторно-синцитіальний вірус, риніт, риновірусна інфекція та власне інфекція верхніх дихальних шляхів.
г Категорія грибкових інфекцій включає кандидоз, кандидоз стравоходу, кандидоз ротової порожнини (кандидозний стоматит) та орофарингеальний кандидоз.
д До сепсису належать бактеріємія, власне сепсис і септичний шок.
е До категорії нейтропенії належить власне нейтропенія та зниження числа нейтрофілів.
є До категорії анемії належить власне анемія та знижений рівень феритину в крові.
ж До категорії тромбоцитопенії належить зниження рівня тромбоцитів і власне тромбоцитопенія.
з До категорії лімфоцитопенії належить зниження рівня лімфоцитів і власне лімфоцитопенія.
і Події оцінені за критеріями Американського товариства трансплантації та клітинної терапії (ASTCT).
й Ступені клінічного синдрому лізису пухлини визначаються за критеріями Каїро – Бішопа.
к До порушень серцевого ритму належать брадикардія, синусова брадикардія, синусова тахікардія, надшлуночкова тахікардія та власне тахікардія.
л Біль у животі включає дискомфорт, власне біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частини живота та чутливість в ділянці живота.
м До категорії висипань належить власне висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, свербіж, пустульозний висип і везикулярний висип.
н Біль у м’язах і кістках включає біль у спині, кістках, у боці, біль у м’язах і кістках грудної клітки, власне м’язово-скелетний біль, міалгію, біль у шиї, біль у грудній клітці, не пов’язаний із серцево-судинними захворюваннями, біль, біль у кінцівках і хребті.
о Реакції у місці ін’єкції включають синець у місці ін’єкції, еритему в місці ін’єкції, гіпертрофію у місці ін’єкції, запалення у місці ін’єкції, ущільнення тканини у місці ін’єкції, вузлик у місці ін'єкції, набряк у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, свербіж у місці ін’єкції, висипання у місці ін’єкції, реакцію в місці ін’єкції, припухлість в місці ін’єкції та кропив’янку у місці ін’єкції.
п До категорії втомлюваності належить астенія, підвищена втомлюваність і сонливість.
р До категорії пірексії належить підвищення температури тіла та власне пірексія.
с До категорії набряку належать набряк обличчя, генералізований набряк, власне набряк, периферичний набряк і периферична припухлість, припухлість та припухлість обличчя.
т До категорії зниження рівня натрію в крові належить власне цей стан і гіпонатріємія.
Опис певних побічних реакцій
Синдром вивільнення цитокінів
Двоетапна схема підвищення дози (для пацієнтів з В-великоклітинною лімфомою та фолікулярною лімфомою)
У досліджені GCT3013-01, СВЦ незалежно від ступеня тяжкості виникав у 58 % пацієнтів з
В-великоклітинною лімфомою та фолікулярною лімфомою (171 із 296) під час терапії двоетапною схемою підвищення дози епкорітамабом. Частота епізодів ступеня тяжкості 1 становила 35 %, ступеня тяжкості 2 – 21 % та ступеня тяжкості 3 – 2,4 %. Повторні епізоди СВЦ реєстрували в 21 % пацієнтів. СВЦ незалежно від ступеня тяжкості виник у 9,8 % пацієнтів після початкової дози (день 1 циклу 1), у 13 % пацієнтів після проміжної дози (день 8 циклу 1), у 51 % пацієнтів після першої повної дози (день 15 циклу 1), у 6,5 % пацієнтів після другої повної дози (день 22 циклу 1) та в 3,7 % пацієнтів після третьої повної дози (день 1 циклу 2) або наступних. Медіана часу до початку СВЦ після найближчої за часом введеної дози епкорітамабу становила 2 дні (діапазон: 1‑12 днів). Медіана часу до початку СВЦ після першої повної дози становила 19,3 години (діапазон: 0,1‑7 днів). СВЦ зник у 99 % пацієнтів, а медіана тривалості епізодів СВЦ становила 2 дні (діапазон: 1-54 днів).
У 171 пацієнта із СВЦ найчастішими ознаками та симптомами СВЦ були пірексія (99 %), артеріальна гіпотензія (32 %) та гіпоксія (16 %). До інших ознак і симптомів СВЦ, які реєстрували в ≥3 %, належали озноб (11 %), тахікардія (зокрема синусова тахікардія (11 %)), головний біль (8,2 %), нудота (4,7 %) та блювання (4,1 %). Тимчасове підвищення показників печінкових ферментів (АЛТ або АСТ у 3 рази перевищувала ВМН) збігалося за часом виникнення із СВЦ у 4,1 % пацієнтів. Див. інформацію про моніторинг і вказівки щодо тактики ведення в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».
Режим триетапного підвищення дози при фолікулярній лімфомі
У дослідженні GCT3013-01 СВЦ різних ступенів тяжкості виник у 49 % (42 із 86) пацієнтів із фолікулярною лімфомою, які отримували епкорітамаб у рекомендованому триетапному режимі підвищення дози. Частота виникнення СВЦ ступеня тяжкості 1 становила 40 %, а ступеня 2 – 9 %. Про випадки СВЦ ступеня тяжкості 3 та вище не повідомлялося. Повторні епізоди СВЦ реєстрували в 23 % пацієнтів. Більшість випадків СВЦ виникали під час циклу 1, де така подія спостерігалась у 48 % пацієнтів. У циклі 1 СВЦ виник у 12 % пацієнтів після початкової дози (цикл 1 день 1), у 5,9 % пацієнтів – після проміжної дози (цикл 1 день 8), у 15 % пацієнтів – після другої проміжної дози (цикл 1 день 15), а в 37 % пацієнтів – після першої повної дози (цикл 1 день 22). Медіана часу до початку СВЦ після найближчої за часом введеної дози епкорітамабу становила 59 годин (діапазон: від 1 до 8 днів). Медіана часу до початку СВЦ після першої повної дози становила 61 годину (діапазон: від 1 до 8 днів). СВЦ зник у 100 % пацієнтів, а медіана тривалості епізодів СВЦ становила 2 дні (діапазон: від 1 до 14 днів).
Серйозні побічні ефекти, пов’язані із СВЦ, виникли в 28 % пацієнтів, які отримували епкорітамаб.
Затримки введення дози через СВЦ виникли в 19 % пацієнтів, які отримували епкорітамаб.
Із 42 пацієнтів, у яких спостерігався СВЦ в разі застосування рекомендованої дози, найчастішими (≥ 10 %) ознаками та симптомами СВЦ були пірексія (100 %) та гіпотензія (14 %). На додаток до застосування кортикостероїдів, тоцилізумаб призначали для лікування СВЦ у 12 % пацієнтів.
Синдром нейротоксичності, асоційований з ефекторними імунними клітинами (СНАЕІК)
У досліджені GCT3013-01, СНАЕІК реєстрували в 4,7 % (18 із 382) пацієнтів, які отримували епкорітамаб; 3,1 % пацієнтів мали СНАЕІК ступеня тяжкості 1, а 1,3 % – ступеня тяжкості 2. В одного пацієнта (0,3 %) виник епізод СНАЕІК ступеня тяжкості 5 (летальний). Медіана часу до першого випадку СНАЕІК після початку терапії епкорітамабом (день 1 циклу 1) склала 18 днів (діапазон: 8 ‑ 141 день). Випадки СНАЕІК вдалось усунути в 94 % пацієнтів (17 із 18) за допомогою симптоматичної терапії. Медіана часу до усунення СНАЕІК становила 2 дні (діапазон: 1 ‑ 9 днів). У 18 пацієнтів із підтвердженим СНАЕІК початок проявів СНАЕІК передував СВЦ (11 % випадків), збігався в часі із СВЦ (44 % випадків), слідував за СВЦ (17 % випадків) і відбувся за відсутності СВЦ (28 % випадків).
Серйозні інфекції
В-великоклітинна лімфома
У досліджені GCT3013-01 серйозні інфекції незалежно від ступеня тяжкості виникли в 25 % (41 із 167) пацієнтів з В-великоклітинною лімфомою, які проходили терапію епкорітамабом. Найчастішими серйозними інфекціями були коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) (6,6 %), коронавірусна хвороба 2019 з ураженням легень (4,2 %), пневмонія (3,6 %), сепсис (2,4 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (1,8 %), бактеріємія (1,2 %) і септичний шок (1,2 %). Медіана часу до прояву першої серйозної інфекції після початку терапії епкорітамабом (день 1 циклу 1) склала 56 днів (діапазон: 4‑631 день), медіана тривалості становила 15 днів (діапазон: 4‑125 днів). Інфекції ступеня тяжкості 5 зареєстрували в 7 пацієнтів (4,2 %).
Фолікулярна лімфома
У дослідженні GCT3013-01 серйозні інфекції будь-якого ступеня тяжкості виникали в 32 % (68 із 215) пацієнтів із фолікулярною лімфомою, які отримували епкорітамаб. Найчастішими серйозними інфекціями були коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) (8,8 %), пневмонія, спричинена коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19) (5,6 %), пневмонія (3,7 %), інфекція сечовивідних шляхів (1,9 %) та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Медіана часу до прояву першої серйозної інфекції після початку терапії епкорітамабом (цикл 1 день 1) становила 81 день (діапазон: від 1 до 636 днів), медіана тривалості становила 18 днів (діапазон: від 4 до 249 днів). Інфекційні явища ступеня тяжкості 5 виникли у 8 (3,7 %) пацієнтів, 6 (2,8 %) із яких були пов’язані з коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19)або пневмонією, спричиненою коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19).
Нейтропенія
У дослідженні GCT3013-01 нейтропенія незалежно від ступеня тяжкості виникла в 28 % (105 із 382) пацієнтів, зокрема 23 % випадків були ступеня тяжкості 3‑4. Медіана часу до настання першого випадку нейтропенії / зниження числа нейтрофілів становила 65 днів (діапазон: 2‑750 днів), медіана тривалості становила 15 днів (діапазон: 2‑415 днів). Серед 105 пацієнтів, у яких були випадки нейтропенії / зниження числа нейтрофілів, 61 % отримував гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКФ) для усунення цього стану.
Синдром лізису пухлини
У дослідженні GCT3013-01 СЛП спостерігався в 1,0 % (4 із 382) пацієнтів. Середній час до початку захворювання становив 18 днів (діапазон від 8 до 33 днів), а медіана тривалості становила 3 дні (діапазон від 2 до 4 днів).
Загострення пухлинного захворювання
У дослідженні GCT3013-01 загострення пухлинного захворювання мало місце в 1,6 % (6 із 382) пацієнтів і характеризувалося ступенем тяжкості 2. Медіана часу до настання становила 19,5 дня (від 9 до 34 днів), а медіана тривалості – 9 дня (від 1 до 50 днів).
Повідомлення щодо підозрюваних побічних реакцій
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності
Розведений або підготовлений епкорітамаб
Стабільність хімічних і фізичних властивостей під час використання зберігається протягом 24 годин за температури від 2 °C до 8 °C, зокрема впродовж 12 годин за кімнатної температури (20‑25 °C).
Мінімізувати вплив сонячного світла. Дочекатися, поки розчин епкорітамабу нагріється до кімнатної температури, і лише тоді вводити. Якщо дозволений час зберігання минув, утилізувати залишки розчину епкорітамабу.
Умови зберігання
Зберігати та транспортувати в холодильнику (при температурі від 2 до 8 оС). Не заморожувати.
Зберігати флакон в картонній коробці для захисту від дії світла.
Несумісність
Оскільки дослідження несумісності лікарських засобів не проводили, цей лікарський засіб не слід поєднувати з іншими лікарськими засобами та/або речовинами, що використовуються для розведення, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка.
По 1 скляному флакону типу I з бромобутиловою пробкою, покритою фторополімером на місці контакту, та алюмінієвим ущільненням із пластиковою блакитною відкидною насадкою, що містить 4 мг на 0,8 мл розчину для ін'єкцій. Один флакон у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Ср 148 Понтіна Км 52 Снс, Камповерде Ді Апріліа, 04011, Італія /
Sr 148 Pontina Km 52 Snc, Campoverde Di Aprilia, 04011, Italy.