допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; опадрай ІІ 85F220157 жовтий — для 5 мг/80 мг та 5мг/160 мг; опадрай ІІ 85F220125 жовтий — для таблеток 10 мг/160 мг.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/80 мг – таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою темно-жовтого кольору.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/160 мг – таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою темно-жовтого кольору.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг/160 мг – таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лікарський засіб Тіара А^® містить два антигіпертензивні компоненти з взаємодоповнювальними механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих речовин має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксаційним впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується в дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що зумовлює до зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною частоти серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі у разі тривалого застосування.

Ефект корелює з концентраціями в плазмі у молодих і літніх пацієнтів.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну спричиняюють до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і у разі застосування інших блокаторів кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, загалом показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск, або на об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами людям.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин і людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами, у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією змін показників електрокардіограми не було відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією. Рандомізоване подвійно сліпе дослідження захворюваності і смертності — Дослідження антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії для запобігання серцевому нападу [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)] — було проведено з метою порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну (блокатора кальцієвих каналів) у дозі 2,5–10 мг на добу або лізиноприлу (інгібітора АПФ [ангіотензинперетворювального ферменту]) у дозі 10–40 мг на добу як першої лінії терапії порівняно із застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.

У дослідження було рандомізовано загалом 33 357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років, за якими здійснювалося подальше спостереження в середньому протягом 4,9 року. У кожного пацієнта був хоча б один додатковий фактор ризику розвитку ішемічної хвороби серця, зокрема: інфаркт міокарда чи інсульт в анамнезі (> 6 місяців до включення у дослідження) або документально підтверджене інше захворювання серцево-судинної системи з ознаками атеросклерозу (загалом 51,5 %), цукровий діабет ІІ типу (36,1 %), концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності < 35 мг/дл, або < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії чи ехокардіографії (20,9 %), куріння на момент включення у дослідження (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою були ішемічна хвороба серця з летальним наслідком або нелетальний інфаркт міокарда. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном і хлорталідоном не спостерігалося: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95 % ДІ [довірчий інтервал]: 0,90–1,07, p = 0,65. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності (компонент композитної кінцевої точки впливу на серцево-судинну систему) була значущо більшою в групі застосування амлодипіну у порівнянні з групою застосування хлорталідону (10,2 % проти 7,7 %, ВР = 1,38, 95 % ДІ: 1,25–1,52, p < 0,001). Однак не було відзначено значущих відмінностей за показником смертності з усіх причин між групами застосування амлодипіну і хлорталідону (ВР = 0,96, 95 % ДІ: 0,89–1,02, p = 0,20).

Валсартан

Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁,що відповідають за загальновідомі ефекти ангіотензину ІІ. Підвищення рівня ангіотензину II у плазмі крові внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном може стимулювати вільні АТ₂-рецептори, які, схоже, врівноважують ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не має жодної часткової активності агоніста АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Через на відсутність впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну чи субстанції Р застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель. При лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком — у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Застосування препарату у пацієнтів з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на частоту серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів після внутрішнього прийому разової дози антигіпертензивна дія проявляється протягом перших 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається через 4–6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається понад 24 години після прийому разової дози. За умови регулярного застосування лікарського засобу максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і підтримується на досягнутому рівні впродовж тривалої терапії. Раптове скасування валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях — ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial], в якому оцінювали кінцеві точки при застосуванні телмісартану як монотерапії та в комбінації з раміприлом, та VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes], де вивчали нефропатію при цукровому діабеті за підтримки Міністерства у справах ветеранів США, — досліджували ефективність та безпеку комбінації інгібітора АПФ і антагоніста рецепторів ангіотензину (АРА).

Дослідження ONTARGET охоплювало пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням, а також пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу з підтвердженим ураженням органів-мішеней в анамнезі. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

У вказаних дослідженнях порівняння комбінації інгібітора АПФ і антагоніста рецепторів ангіотензину з монотерапією не продемонструвало достовірних переваг щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему і смертність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії.

З огляду на подібність фармакокінетичних властивостей ці результати вважаються релевантними і для інших інгібіторів АПФ та АРА.

Отже, не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ і АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Дослідження зі встановленням кінцевих точок серцево-судинних захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскірену у хворих на цукровий діабет ІІ типу [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) — дослідження, метою якого було оцінити доцільність додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ чи АРА у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням останніх. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик виникнення несприятливих наслідків. Смерть з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були більш частими у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому у групі застосування аліскірену порівняно з групою плацебо також більш часто розвивалися небажані явища та серйозні небажані явища, що представляли клінічний інтерес (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок).

Валсартан/амлодипін

Плацебо-контрольовані дослідження. Комбінація амлодипіну і валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження артеріального тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин.

Більше ніж 1400 пацієнтів з артеріальною гіпертензією отримували комбінацію амлодипіну і валсартану 1 раз на добу у двох плацебоконтрольованих дослідженнях.

До дослідження були включені дорослі пацієнти з неускладненою есенціальною гіпертензією легкого або помірного ступеня (середній діастолічний тиск в сидячому положенні ≥ 95 та < 110 мм рт. ст.).

Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серцевою недостатністю, цукровим діабетом I типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II типу, наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протягом одного року.

Активно контрольовані дослідження серед пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався монотерапією. У мультицентровому рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні в паралельних групах було продемонстровано нормалізацію артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. у кінці випробування) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином монотерапією валсартаном у дозі 160 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 75 % пацієнтів, які отримували 10 мг / 160 мг амлодипіну/валсартану, та у 62 % пацієнтів, які отримували 5 мг / 160 мг амлодипіну/валсартану, порівняно з 53 % пацієнтів, які отримували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну обумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 6/4,8 мм рт. ст. і 3,9/2,9 мм рт. ст. відповідно порівняно з такими при застосовуванні тільки 160 мг валсартану.

У мультицентровому рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлено нормалізацію артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. у кінці випробування) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином монотерапією амлодипіном у дозі 10 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 78 % пацієнтів, які отримували 10 мг / 160 мг амлодипіну/валсартану, порівняно з 67 % пацієнтів, яким продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 2,9/2,1 мм рт. ст. порівняно з такими при застосовуванні тільки 10 мг амлодипіну.

Комбінація амлодипіну і валсартану активно вивчалася в контрольованому дослідженні за участі 130 пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, із середнім діастолічним тиском у положенні сидячи ≥ 110 мм рт. ст. і < 120 мм рт. ст. У цьому дослідженні (початковий артеріальний тиск 171/113 мм рт. ст.) застосування амлодипіну/валсартану у дозі від 5 мг / 160 мг до 10 мг / 160 мг знижувало артеріальний тиск в сидячому положенні на 36/29 мм рт. ст. порівняно з 32/28 мм рт. ст. при застосуванні лізиноприлу/гідрохлоротіазиду у дозі 10 мг / 12,5 мг до 20 мг / 12,5 мг.

У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект комбінації амлодипіну/валсартану зберігався більше одного року. Раптове скасування препарату не призводило до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску зі зменшенням набряків.

Вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥ 30 кг/м², < 30 кг/м²) пацієнта не впливали на клінічну відповідь при застосуванні амлодипіну/валсартану.

Дослідження амлодипіну/валсартану за участю пацієнтів інших популяцій, крім хворих на артеріальну гіпертензію, не проводилися. Є дослідження валсартану за участю пацієнтів із серцевою недостатністю та у постінфарктному періоді. Проведено дослідження амлодипіну за участю пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженою ішемічною хворобою серця.

Фармакокінетика

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (С_max) в плазмі крові досягається протягом 6–12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що в пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно
30–50 годин. Рівноважні рівні в плазмі досягаються після постійного введення протягом 7–8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Всмоктування. Після прийому препарату всередину С_max валсартану в плазмі досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Їжа знижує експозицію валсартану: AUC (концентрація в плазмі — час) зменшується приблизно на 40 %, а С_max — на 50 %. Водночас через 8 годин після застосування концентрація валсартану в плазмі була однакова у пацієнтів, які приймали препарат натще, і пацієнтів, які приймали препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах неінтенсивно. Валсартан добре зв’язується з білками плазми (94–97 %), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить в метаболіти. У плазмі в низьких концентраціях (менше 10 % AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який є фармакологічно неактивним.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т_1/2_a < 1 години і Т_1/2_b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином в незміненому стані з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (близько 13 % дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану в плазмі становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс – приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Валсартан/амлодипін

Після перорального застосування лікарського засобу Тіара А^® С_max валсартану і амлодипіну в плазмі крові досягається за 3 і 6–8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування лікарського засобу Тіара А^® еквівалентні біодоступності валсартану й амлодипіну у разі їх призначення як монопрепаратів.

Особливі популяції

Діти. Даних про фармакокінетику лікарського засобу у дітей немає.

Пацієнти літнього віку (від 65 років). Час досягнення С_max амлодипіну в плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому слід дотримуватися обережності у разі підвищення дози.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося для сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів із легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (подібних за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

Клінічні характеристики

Показання.

Есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.

Протипоказано супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), зокрема валсартану, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом чи з порушеннями функції нирок (ШКФ [швидкість клубочкової фільтрації] < 60 мг / хв / 1,73 м²).
Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Тяжка гіпотензія.
Шок (включаючи кардіогенний шок).

Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня).
Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Міжлікарські взаємодії

Дослідження міжлікарських взаємодій лікарського засобу Тіара А^® з іншими лікарськими засобами не проводились.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші гіпотензивні препарати

Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад альфа-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.
Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Супутнє застосування не рекомендоване

Грейпфрут або грейпфрутовий сік

Не рекомендується застосування амлодипіну із грейпфрутовим соком або із грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування амлодипіну з інгібіторами CYP3A4 середньої або високої активності (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. У пацієнтів літнього віку такі фармакокінетичні зміни можуть мати більш виражені клінічні прояви, тому може виникнути потреба у ретельному клінічному моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний [Hypericum perforatum])

При супутньому застосуванні індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі крові може змінюватись. У зв’язку з цим слід контролювати артеріальний тиск і, за необхідності, коригувати дозу амлодипіну під час і після застосування таких лікарських засобів, особливо потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину або звіробою звичайного (Hypericum perforatum).

Симвастатин

Багаторазове застосування 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням тільки симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, що приймають амлодипін.

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Такролімус

Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при сумісному призначенні з амлодипіном. Для уникнення токсичності такролімусу потрібен моніторинг його рівня в крові та коригування дози за необхідності.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші

У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов’язані з валсартаном

Супутнє застосування не рекомендоване

Літій

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, зокрема валсартану, відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Супутнє застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі зрости при сумісному застосуванні комбінації амлодипіну/валсартану з діуретиками.

Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містять калій, або інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію

Якщо лікарські засоби, що впливають на рівень калію, призначають у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), серед яких селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/день) і неселективні НПЗЗ

У разі супутнього застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗЗ можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗЗ збільшує ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.

Інгібітори транспортерів печінкового захоплення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксних транспортерів (ритонавір)

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом транспортерів печінкового захоплення OATP1B1 та печінкового ефлюксу MRP2. Супутнє застосування інгібіторів транспортерів печінкового захоплення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксних транспортерів (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому супутнє застосування АРА, зокрема валсартану, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мг / хв / 1,73 м²).

Інші

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Особливості застосування

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом натрію і/або об’єму циркулюючої крові

У пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4 %) спостерігалася надмірна гіпотензія при лікуванні комбінацією амлодипіну/валсартану у рамках плацебоконтрольованих досліджень. У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію і/або об’ємом циркулюючої крові та у разі одержання високих доз діуретиків), які приймають блокатори рецепторів ангіотензину, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендована корекція цього стану перед застосуванням лікарського засобу Тіара А^® або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії під час застосування лікарського засобу Тіара А^® пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску можна продовжити лікування.

Гіперкаліємія

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калієзбережними діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), також потрібен частий контроль вмісту калію.

Стеноз ниркової артерії

Лікарський засіб Тіара А^® слід застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки

Немає досвіду безпечного застосування комбінації амлодипіну/валсартану пацієнтам із недавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан виводиться переважно в незміненому стані з жовчю. У пацієнтів з порушеннями функції печінки період напіввиведення амлодипіну подовжується, а показник AUC (концентрація в плазмі — час) підвищується; рекомендації щодо корекції дозування не встановлені. Особлива обережність потрібна у разі застосування лікарського засобу Тіара А^® пацієнтам із порушенням функції печінки легкого чи помірного ступеня або обструктивними захворюваннями жовчного міхура.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів із легкими чи помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня
(ШКФ > 30 мл / хв / 1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, зокрема валсартану, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мг / хв / 1,73 м²).

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їхня ренін-ангіотензинова система порушена внаслідок основного захворювання.

Ангіоневротичний набряк

У пацієнтів, які приймали валсартан, спостерігався набряк Квінке, зокрема набряк гортані та голосової щілини, що може призвести до обструкції дихальних шляхів і/або набряку обличчя, губ, глотки і/або язика. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, серед яких інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування лікарського засобу Тіара А^® слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке і не застосовувати повторно.

Ангіоневротичний набряк кишечника

У пацієнтів, які отримували лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II, включаючи валсартан, спостерігався ангіоневротичний набряк кишечника. У цих пацієнтів виникали біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми зникали після припинення прийому антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано кишковий ангіоневротичний набряк, прийом валсартану слід припинити та розпочати відповідне спостереження до повного зникнення симптомів.

Серцева недостатність / стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів рецепторів ангіотензину спричиняло розвиток олігурії та/або прогресивної азотемії, а також (у рідкісних випадках) гострої ниркової недостатності та/або смерті. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. У пацієнтів із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок.

У довгостроковому плацебоконтрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну в пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значущої різниці випадків погіршення серцевої недостатності. Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних ускладнень та летальних випадків у майбутньому.

Стеноз аорти і мітрального клапана

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливої обережності потребують пацієнти зі стенозом мітрального клапана або помірним стенозом аорти.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Існують дані, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включно з гострою нирковою недостатністю). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити виключно під наглядом спеціаліста з ретельним моніторингом функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування комбінації амлодипіну/валсартану у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії, не досліджувалося.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування слід негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень щодо ризику тератогенності при застосуванні інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не були переконливими; проте невелике зростання ризику виключати не можна. Хоча немає даних контрольованих епідеміологічних досліджень щодо антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII), не можна виключити існування подібного ризику при застосуванні препаратів цього класу.

Відомо, що АРАII в другому і третьому триместрі чинять токсичну дію на плід (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та на новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо АРАII застосовували починаючи з другого триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРАII, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку артеріальної гіпотензії.

Період грудного годування

Амлодипін виводиться в грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, становить 3–7 % (інтерквартильний діапазон), максимум 15 %. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Оскільки інформація про застосування амлодипіну/валсартану під час грудного годування відсутня, лікарський засіб Тіара А^® не рекомендується застосовувати жінкам у період годування грудьми. В цей період бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо в разі грудного вигодовування новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність

Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Валсартан

Валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів у разі перорального застосування у дозах до 200 мг/кг на добу, що приблизно у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини (у перерахунку на площу поверхні тіла, виходячи з дози 320 мг на добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).

Амлодипін

У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, спостерігалися оборотні біохімічні зміни у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних стосовно впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному з досліджень на щурах були виявлені порушення фертильності у самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, що застосовують лікарський засіб Тіара А^®, після прийому препарату може виникати запаморочення чи відчуття слабкості. Це слід враховувати під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

Спосіб застосування та дози

Пацієнти, у яких артеріальний тиск неадекватно регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію лікарським засобом
Тіара А^®. Рекомендована доза — 1 таблетка на добу. Лікарський засіб Тіара А^® можна приймати незалежно від прийому їжі, запиваючи невеликою кількістю води.

Пацієнтів, які застосовують валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на лікарський засіб Тіара А^®, який містить такі ж дози компонентів.

Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір доз окремих компонентів (тобто амлодипіну і валсартану). У разі клінічної потреби можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію з фіксованими дозами.

Максимальна добова доза лікарського засобу Тіара А^®— 1 таблетка дозуванням 5 мг / 80 мг або 1 таблетка дозуванням 5 мг / 160 мг, або 1 таблетка дозуванням 10 мг / 160 мг (максимальні допустимі дози компонентів лікарського засобу — 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування для окремих груп пацієнтів

Порушення функції нирок

Немає доступних клінічних даних щодо застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів із порушеннями функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Одночасне застосування лікарського засобу Тіара А^® з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мг / хв / 1,73 м²).

Цукровий діабет

Одночасне застосування лікарського засобу Тіара А^® з аліскіреном протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб Тіара А^® протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

З обережністю слід застосовувати лікарський засіб Тіара А^® пацієнтам із порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня без холестазу максимальна рекомендована доза становить 80 мг валсартану.

Рекомендації з дозування амлодипіну для пацієнтів із легким чи помірним порушенням функції печінки не розроблені. При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або лікарський засіб Тіара А^® необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Пацієнти літнього віку (від від 65 років)

Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дозові схеми.

Потрібно дотримуватися обережності у разі підвищення дози лікарського засобу пацієнтам літнього віку.

При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або лікарський засіб Тіара А^® слід призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Тіара А^® дітям (віком до 18 років) не досліджені. Даних немає.

Діти.

Застосування комбінації амлодипін/валсартан у дітей (віком до 18 років) не досліджувалося, тому лікарський засіб Тіара А^® не рекомендується для лікування дітей.

Передозування.

Симптоми

На сьогодні немає даних щодо випадків передозування комбінації амлодипін/валсартан. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального наслідку.

У рідких випадках передозування амлодипіну може призводити до розвитку некардіогенного набряку легень, який може виявлятися не відразу (через 24–48 годин після прийому) та вимагати вентиляційної підтримки. Ранні реанімаційні заходи (зокрема перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть погіршити клінічний перебіг.

Лікування

Якщо лікарський засіб прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу ж або впродовж двох годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну/валсартану, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, надання пацієнту горизонтального положення з підняттям нижніх кінцівок, уваги до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску можна призначити судинозвужувальний препарат при відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньовенне введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану і амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірно.

Побічні реакції

Безпека комбінації амлодипін/валсартан була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 5 175 пацієнтів, з яких 2 613 отримували валсартан у комбінації з амлодипіном. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

Нижче наведено побічні реакції за системами органів. Частота визначається за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Системи органів	Побічна реакція	Частота
Системи органів	Побічна реакція	Амлодипін/ валсартан	Амлодипін	Валсартан
Інфекції та інвазії	Назофарингіт	Часто	--	--
Інфекції та інвазії	Грип	Часто	--	--
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Зниження рівня гемоглобіну і гематокриту	--	--	Частота невідома
	Лейкопенія	--	Дуже рідко	--
	Нейтропенія	--	--	Частота невідома
	Тромбоцитопенія, інколи з пурпурою	--	Дуже рідко	Частота невідома
Порушення з боку імунної системи	Гіперчутливість	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Порушення харчування та метаболізму	Анорексія	Нечасто	--	--
	Гіперкальціємія	Нечасто	--	--
	Гіперглікемія	--	Дуже рідко	--
	Гіперліпідемія	Нечасто	--	--
	Гіперурикемія	Нечасто	--	--
	Гіпокаліємія	Часто	--	--
	Гіпонатріємія	Нечасто	--	--
Порушення з боку психіки	Депресія	--	Нечасто	--
	Тривога	Рідко	--	--
	Безсоння / розлади сну	--	Нечасто	--
	Перепади настрою	--	Нечасто	--
	Сплутаність свідомості	--	Рідко	--
Порушення з боку нервової системи	Порушення координації	Нечасто	--	--
	Запаморочення	Нечасто	Часто	--
	Постуральне запаморочення	Нечасто	--	--
	Дисгевзія	--	Нечасто	--
	Екстрапірамідний синдром	--	Частота невідома	--
	Головний біль	Часто	Часто	--
	Гіпертензія	--	Дуже рідко	--
	Парестезія	Нечасто	Нечасто	--
	Периферична невропатія, невропатія	--	Дуже рідко	--
	Сонливість	Нечасто	Часто	--
	Непритомність	--	Нечасто	--
	Тремор	--	Нечасто	--
	Гіпестезія	--	Нечасто	--
Порушення з боку органів зору	Порушення зору	Рідко	Нечасто	--
Порушення з боку органів зору	Ослаблення зору	Нечасто	Нечасто	--
Порушення з боку органів слуху і лабіринту	Шум у вухах	Рідко	Нечасто	--
Порушення з боку органів слуху і лабіринту	Запаморочення	Нечасто	--	Нечасто
Порушення з боку серця	Відчуття серцебиття	Нечасто	Часто	--
	Непритомність	Рідко	--	--
	Тахікардія	Нечасто	--	--
	Аритмії (зокрема брадикардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція передсердь)	--	Дуже рідко	--
	Інфаркт міокарда	--	Дуже рідко	--
Порушення з боку судин	Гіперемія	--	Часто	--
	Гіпотонія	Рідко	Нечасто	--
	Ортостатична гіпотензія	Нечасто	--	--
	Васкуліт	--	Дуже рідко	Частота невідома
Порушення з боку дихальної системи	Кашель	Нечасто	Дуже рідко	Нечасто
	Задишка	--	Нечасто	--
	Фаринголарингеальний біль	Нечасто	--	--
	Риніт	--	Нечасто	--
Гастроінтестинальні порушення	Абдомінальний дискомфорт та біль у верхніх ділянках живота	Нечасто	Часто	Нечасто
	Зміна ритму дефекації	--	Нечасто	--
	Запор	Нечасто	--	--
	Діарея	Нечасто	Нечасто	--
	Сухість у роті	Нечасто	Нечасто	--
	Диспепсія	--	Нечасто	--
	Гастрит	--	Дуже рідко	--
	Гіперплазія ясен	--	Дуже рідко	--
	Нудота	Нечасто	Часто	--
	Панкреатит	--	Дуже рідко	--
	Блювання	--	Нечасто	--
	Ангіоневротичний набряк кишечника			Дуже рідко
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Відхилення показників функції печінки, зокрема підвищення рівня білірубіну в крові	--	Дуже рідко*	Частота невідома
	Гепатит	--	Дуже рідко	--
	Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця	--	Дуже рідко	--
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин	Алопеція	--	Нечасто	--
	Ангіоневротичний набряк	--	Дуже рідко	Частота невідома
	Бульозний дерматит	--	--	Частота невідома
	Еритема	Нечасто	--	--
	Мультиформна еритема	--	Дуже рідко	--
	Екзантема	Рідко	Нечасто	--
	Гіпергідроз	Рідко	Нечасто	--
	Світлочутливість	--	Нечасто	--
	Свербіж	Рідко	Нечасто	Частота невідома
	Пурпура	--	Нечасто	--
	Висип	Нечасто	Нечасто	Частота невідома
	Знебарвлення шкіри	--	Нечасто	--
	Кропив’янка та інші форми висипу	--	Дуже рідко	--
	Ексфоліативний дерматит	--	Дуже рідко	--
	Синдром Стівенса —Джонсона	--	Дуже рідко	--
	Набряк Квінке	--	Дуже рідко	--
	Токсичний епідермальний некроліз	--	Частота невідома	--
Порушення з боку кістково-м’язової системи	Артралгія	Нечасто	Нечасто	--
	Біль у спині	Нечасто	Нечасто	--
	Припухлість суглоба	Нечасто	--	--
	М’язові судоми	Рідко	Нечасто	--
	Біль у м’язах	--	Нечасто	Частота невідома
	Припухлість гомілковостопного суглоба	--	Часто	--
	Відчуття тяжкості	Рідко	--	--
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи	Збільшення рівня креатиніну в крові	--	--	Частота невідома
	Розлад сечовипускання	--	Нечасто	--
	Ніктурія	--	Нечасто	--
	Поліакіурія	Рідко	Нечасто	--
	Поліурія	Рідко	--	--
	Ниркова недостатність і порушення функції нирок	--	--	Частота невідома
Порушення з боку репродуктивної системи	Імпотенція	--	Нечасто	--
	Еректильна дисфункція	Рідко	--	--
	Гінекомастія	--	Нечасто	--
Загальні порушення	Астенія	Часто	Нечасто	--
	Дискомфорт, нездужання	--	Нечасто	--
	Підвищена втомлюваність	Часто	Часто	Нечасто
	Набряк обличчя	Часто	--	--
	Гіперемія, припливи	Часто	--	--
	Біль у грудях, не пов’язаний із серцем	--	Нечасто	--
	Набряки	Часто	Часто	--
	Периферичні набряки	Часто	--	--
	Біль	--	Нечасто	--
	Набряк м’яких тканин	Часто	--	--
Дослідження	Збільшення рівня калію в крові	--	--	Частота невідома
	Збільшення маси тіла	--	Нечасто	--
	Зменшення маси тіла	--	Нечасто	--

* Переважно пов’язано з холестазом.

Додаткова інформація щодо комбінації амлодипін/валсартан

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які отримували комбінацію амлодипін/валсартан, загалом відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо.

У межах подвійно сліпих контрольованих клінічних досліджень середня частота виникнення периферичного набряку, залежно від дози, була такою:

% пацієнтів, у яких спостерігалися периферичні набряки		Валсартан (мг)
% пацієнтів, у яких спостерігалися периферичні набряки		0	40	80	160	320
Амлодипін, (мг)	0	3,0	5,5	2,4	1,6	0,9
	2,5	8,0	2,3	5,4	2,4	3,9
	5	3,1	4,8	2,3	2,1	2,4
	10	10,3	н/з	н/з	9,0	9,5

Середня частота периферичного набряку при застосуванні комбінації амлодипіну/валсартану становила 5,1 % і була однаковою в межах усього діапазону доз.

Додаткова інформація щодо окремих компонентів лікарського засобу амлодипіну і валсартану

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів лікарського засобу (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні комбінації амлодипіну/валсартану, навіть якщо вони не спостерігалися у ході проведення клінічних досліджень або в постмаркетинговий період.

Амлодипін

Часто	Сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість в ділянці щиколотки.
Нечасто	Безсоння, зміни настрою (взокрема занепокоєння), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум у вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, порушення сечовиділення, збільшення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла.
Рідко	Сплутаність свідомості.
Дуже рідко	Лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертонія, периферична невропатія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, зазвичай пов’язане з холестазом, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість.
Частота невідома	Токсичний епідермальний некроліз

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан.

Частота невідома

Зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення показників печінкових проб, зокрема концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, зокрема сироваткова хвороба.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та/або відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.