ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Аторис® Плюс
(Atoris® Plus)
Склад:
діючі речовини: езетиміб, аторвастатин;
1 таблетка містить:
езетимібу 10 мг та аторвастатину кальцію тригідрату в кількості, що еквівалентна аторвастатину 10 мг, або
езетимібу 10 мг та аторвастатину кальцію тригідрату в кількості, що еквівалентна аторвастатину 20 мг, або
езетимібу 10 мг та аторвастатину кальцію тригідрату в кількості, що еквівалентна аторвастатину 40 мг, або
езетимібу 10 мг та аторвастатину кальцію тригідрату в кількості, що еквівалентна аторвастатину 80 мг;
допоміжні речовини:
шар 1 (езетиміб): натрію лаурилсульфат, повідон К30, маніт, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, заліза оксид жовтий (Е 172);
шар 2 (аторвастатин): кальцію карбонат, гідроксипропілцелюлоза (тип SSL), целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
плівкова оболонка: гідропромелоза (тип 2910), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172)1, заліза оксид червоний (Е 172)2, заліза оксид чорний (Е 172)3.
1міститься в дозуванні 10 мг/10 мг, 10 мг/20 мг;
2міститься в дозуванні 10 мг/20 мг, 10 мг/40 мг, 10 мг/80 мг;
3міститься в дозуванні 10 мг/80 мг.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 10 мг/10 мг: cвітло-жовті, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою A1 з одного боку таблетки;
таблетки по 10 мг/20 мг: cвітло-помаранчеві, двоопуклі, капсулоподібної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою A2 з одного боку таблетки;
таблетки по 10 мг/40 мг: cвітло-рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою A4 з одного боку таблетки;
таблетки по 10 мг/80 мг: cвітло-фіолетові, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою A8 з одного боку таблетки.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Аторвастатин та езетиміб.
Код АТХ C10ВА05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Езетиміб/аторвастатин
Холестерин у плазмі крові утворюється в результаті всмоктування кишечнику й ендогенного синтезу. Езетиміб/аторвастатин містить езетиміб і аторвастатин, дві ліпідні сполуки з додатковим механізмом дії.
Езетиміб/аторвастатин знижує підвищений рівень загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну B (АпоB), тригліцеридів (ТГ) та холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС ЛПНВЩ), а також підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) шляхом подвійного пригнічення адсорбції та синтезу холестерину.
Езетиміб
Езетиміб пригнічує кишкове всмоктування холестерину. Езетиміб є перорально активним і має механізм дії, який відрізняється від інших класів сполук, що відновлюють холестерин (наприклад, статини, жовчнокислі блискітки [смоли], похідні фібринової кислоти та рослинні станоли). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів (рослинні стероїди – ситостерол і кампестерол) у тонкому кишечнику. При надходженні в тонкий кишечник езетиміб пригнічує абсорбцію холестерину на межі щітки тонкого кишечнику і сповільнює всмоктування холестерину та фітостеролів, що призводить до зменшення їхнього надходження з кишечнику в печінку. У 2-тижневому клінічному дослідженні у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемічною хворобою езетиміб пригнічував засвоєння кишкового холестерину на 54 % порівняно з плацебо.
Проведено низку доклінічних досліджень для визначення вибірковості езетимібу для інгібування абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічує всмоктування [14C] -холестеролу без впливу на всмоктування тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.
Аторвастатин
Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А редуктази (ГМГ-КoA-редуктази) – ензиму, який перетворює ГМГ-КоА в мевалонат ‒ попередник стеролів (у т. ч. холестерину). Холестерин і тригліцериди циркулюють у крові у складі ліпопротеїдних комплексів, які діляться на ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ) і ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ). У клінічних дослідженнях доведено, що підвищений рівень у плазмі крові ЗХС, ХС ЛПНЩ та АпоВ (білкової частки ЛПНЩ) спричиняє прогресування атеросклерозу і є фактором ризику серцево-судинних захворювань та серцево-судинної летальності, тоді як підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А (АпоА) (білкової частки ЛПВЩ) асоціюються зі зниженням цього ризику. Аторвастатин пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу та синтез холестерину в печінці і збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин зменшує концентрацію у плазмі крові ЗХС, ХС ЛПНЩ, АпоВ, ЛПДНЩ, ТГ і збільшує концентрацію ХС ЛПВЩ і АпоА у пацієнтів із гомозиготною гіперхолестеринемією, гетерозиготною (сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, змішаною дисліпідемією та ізольованою гіпертригліцеридемією. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією він також зменшує концентрацію у плазмі крові ХС ЛППЩ.
Було показано, що аторвастатин знижує загальну концентрацію ЗХС (30–46 %), ХС ЛПНЩ (41–61 %), АпоB (34–50 %) та ТГ (14–33 %), спричиняючи варіабельне підвищення рівня ХС-ЛПВЩ та аполіпопротеїну A1 у ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включно з хворими з інсулінонезалежним цукровим діабетом.
Фармакокінетика.
Езетиміб/аторвастатин
Було показано біоеквівалентність відповідних доз комбінованого лікарського засобу та застосованих одночасно у відповідних дозах езетимібу й аторвастатину.
Абсорбція
Езетиміб/аторвастатин
Вплив їжі з високим вмістом жиру на фармакокінетику езетимібу та аторвастатину при застосуванні у формі таблеток езетимібу/аторвастатину порівнянний із впливом окремих таблеток.
Езетиміб
Після перорального прийому езетиміб швидко всмоктується та інтенсивно кон’югує у тонкому кишечнику і печінці з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом з утворенням езетиміб-глюкуроніду. Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) визначається через 1–2 години для езетиміб-глюкуроніду і через 4–12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука практично нерозчинна у воді. Одночасне вживання їжі (як з високим вмістом жиру, так і нежирної) не впливає на біодоступність езетимібу при пероральному прийомі таблеток 10 мг.
Аторвастатин
Після перорального застосування біодоступність таблеток аторвастатину, вкритих плівковою оболонкою, становить від 95 % до 99 % порівняно з пероральним розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна доступність пояснюється пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або метаболізмом першого проходження через печінку.
Розподіл
Езетиміб
Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7 % та 88-92 % відповідно.
Аторвастатин
Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин зв’язується з білками плазми крові більш ніж на 98 %.
Біотрансформація
Езетиміб
Езетиміб метаболізується переважно у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон’югації глюкуроніду (реакція фази II) з подальшим виведенням з жовчю. У всіх досліджуваних видів спостерігався мінімальний окиснювальний метаболізм (реакція фази I). Езетиміб і езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що виявляються у плазмі крові в співвідношенні приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального езетимібу в плазмі крові відповідно. Як езетиміб, так і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові з ознаками значної ентерогепатичної рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Аторвастатин
Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окиснення. Окрім інших шляхів, ці продукти далі метаболізуються шляхом глюкуронізації. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів.
Виведення
Езетиміб
Після перорального застосування 14C-езетимібу (20 мг) людям загальний езетиміб становив приблизно 93 % від загальної радіоактивності в плазмі крові. Приблизно 78 % і 11 % від загальної кількості прийнятої дози виводиться за 10-денний період з калом і сечею відповідно. Через 48 годин рівні радіоактивності в плазмі крові не були виявлені.
Аторвастатин
Аторвастатин виводиться головним чином із жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму, однак він не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину в людини становить приблизно 14 годин, але період напіввиведення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 годин.
Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонотранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікований як субстрат ефлюксних транспортерів білка множинної лікарської стійкості 1 (MDR1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати кишкове всмоктування та біліарний кліренс аторвастатину.
Діти
Езетиміб
Фармакокінетика езетимібу подібна у дітей ≥ 6 років та дорослих. Фармакокінетичні дані для дітей віком < 6 років відсутні. Клінічний досвід застосування лікарського засобу дітям та підліткам включає пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.
Аторвастатин
У відкритому 8-тижневому дослідженні пацієнти дитячого віку (віком 6-17 років) зі стадією за Таннером 1 (n = 15) та стадією за Таннером 2 (n = 24) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним рівнем ХС ЛПНЩ ≥ 4 ммоль/л отримували 5 або 10 мг аторвастатину, таблеток жувальних, або 10 або 20 мг аторвастатину, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 1 раз на добу відповідно. Маса тіла була єдиною значущою коваріатою у популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину. Видимий пероральний кліренс аторвастатину у дітей виявився подібним до дорослих при алометричному масштабуванні за масою тіла. Спостерігалося стабільне зниження ЗХС ЛПНЩ та загального холестерину в діапазоні експозиції аторвастатину та о-гідроксиаторвастатину.
Пацієнти літнього віку
Езетиміб
Загальні концентрація езетимібу в плазмі крові приблизно у 2 раза вищі у людей літнього віку (≥ 65 років), ніж у молодих людей (віком від 18 до 45 років). Зниження рівня ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів, які отримують езетиміб.
Аторвастатин
Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові вища у здорових людей літнього віку, ніж у молодих дорослих, тоді як ліпідний вплив був порівнянний з тим, що спостерігався у молодших пацієнтів.
Порушення функції печінки
Езетиміб
Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середнє значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) для загального езетимібу збільшилося приблизно в 1,7 раза у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5 або 6 балів за шкалою Чайлда-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. У 14-денному дослідженні багаторазового застосування (10 мг на добу) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) середня AUC для загального езетимібу збільшилася приблизно в 4 рази у 1-й та на 14-й день порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю не потрібне. Через невідомі ефекти підвищеного впливу езетимібу на пацієнтів з печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня (> 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) езетиміб не рекомендується застосовувати цим пацієнтам (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Аторвастатин
Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові значно підвищена (Cmax – приблизно в 16 разів, AUC – приблизно в 11 разів) у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки (клас B за шкалою Чайлда – П’ю).
Порушення функції нирок
Езетиміб
Після одноразового прийому езетимібу в дозі 10 мг пацієнтам з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (n = 8; середній кліренс креатиніну (КК) ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC для загального езетимібу збільшилося приблизно в 1,5 раза порівняно зі здоровими добровольцями (n = 9). Ще один пацієнт у цьому дослідженні (після трансплантації нирки та отримання кількох лікарських засобів, включаючи циклоспорин) мав у 12 разів більшу експозицію до загального езетимібу.
Аторвастатин
Захворювання нирок не впливають на концентрацію загального езетимібу в плазмі крові або ліпідний вплив аторвастатину та його активних метаболітів.
Стать
Езетиміб
Концентрація загального езетимібу в плазмі крові у жінок дещо вища (приблизно на 20 %), ніж у чоловіків. Зниження рівня ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні у чоловіків та жінок, які отримують езетиміб.
Аторвастатин
Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у жінок відрізняється від концентрації у чоловіків (жінки: Cmax приблизно на 20 % вища, AUC приблизно на 10 % нижча). Ці відмінності не мали клінічного значення, що призвело до відсутності клінічно значущих відмінностей у ліпідному впливі між чоловіками та жінками.
Поліморфізм SLCO1B1
Аторвастатин
Захоплення печінкою інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, відбувається через транспортер OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призвести до підвищеного ризику рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), пов’язаний з вищою у 2,4 раза AUC аторвастатину, ніж у осіб без цього варіанту генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетично порушене захоплення аторвастатину печінкою. Можливі наслідки щодо ефективності невідомі.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика серцево-судинних подій
Лікарський засіб Аторис® Плюс показаний для зниження ризику серцево-судинних подій (див. підрозділ «Фармакодинаміка») у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, які раніше отримували статини або не отримували.
Гіперхолестеринемія
Лікарський засіб Аторис® Плюс показаний як додаткова терапія до дієти для дорослих з первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною формами) гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією, коли доцільне застосування комбінованого лікарського засобу.
- пацієнтам, у яких не досягається належний контроль захворювання лише статинами
- пацієнтам, які вже отримували статини та езетиміб
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Лікарський засіб Аторис® Плюс показаний як додаткова терапія до дієти для дорослих із сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти також можуть отримувати додаткове лікування (наприклад, аферез ліпопротеїнів низької щільності [ЛПНЩ]).
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.
- Період вагітності та годування груддю, а також терапія жінкам з репродуктивним потенціалом, які не використовують відповідні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
- Пацієнтам з активним захворюванням печінки або нез’ясовним стійким підвищенням рівня сироваткових трансаміназ, що перевищує 3 раза від верхньої межі норми (ВМН).
- Пацієнтам, які отримують противірусні лікарські засоби для лікування гепатиту С (глекапревір/пібрентасвір).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Потенційна взаємодія з інгібіторами ГМК-КоА-редуктази може бути обумовлена кількома механізмами. Лікарські засоби та лікарські засоби рослинного походження, які гальмують деякі дії ферментів (наприклад CYP3A4) та/або транспортера (наприклад OATP1B), можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові та призвести до підвищення ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу.
Необхідно звернутися до інструкцій для медичного застосування всіх лікарських засобів, які застосовують одночасно, щодо отримання додаткової інформації про їхню потенційну взаємодію з аторвастатином та/або щодо змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози та схем застосування.
Фармакодинамічні взаємодії
Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) та є субстратом для печінкових транспортерів, транспортного поліпептиду органічних аніонів 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності-1 (MDR1) та резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику розвитку міопатії. Ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні взаємодії
При одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.
Вплив інших лікарських засобів на аторвастатин
Езетиміб
Антациди. Одночасне застосування з антацидами призводить до зниження ступеня всмоктування езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.
Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC загального езетимібу (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. Завдяки цій взаємодії поступове зниження рівня ХС ЛПНЩ при додаванні езетимібу до холестираміну може уповільнитися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Циклоспорин. Під час дослідження за участю восьми пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом КК > 50 мл/хв при стабільному стані на фоні терапії циклоспорином одна доза езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n = 17). В іншому дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано збільшення експозиції загального езетимібу у 12 разів порівняно з пацієнтами контрольної групи, які отримували тільки езетиміб. У ході перехресного дослідження з двома періодами за участю дванадцяти здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15 % (діапазон від зменшення на 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного застосування езетимібу на експозицію циклоспорину в пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося. З обережністю слід починати прийом лікарського засобу Аторис® Плюс на тлі застосування циклоспорину. У пацієнтів, які приймають Аторис® Плюс та циклоспорин, слід контролювати концентрацію циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).
Фібрати. Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує загальну концентрацію загального езетимібу приблизно в 1,5–1,7 раза відповідно. Хоча це збільшення не вважається клінічно значущим, одночасне застосування лікарського засобу Аторис® Плюс з фібратами не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Аторвастатин
Інгібітори CYP3A4. Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Якщо можна, слід уникати одночасного застосування лікарського засобу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, певними противірусними лікарськими засобами для лікування гепатиту C (зокрема елбасвіром/гразопревіром) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). У разі неможливості уникнення одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином слід розглянути питання про застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).
Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, тому одночасне призначення їх з лікарським засобом Аторис® Плюс може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз лікарського засобу Аторис® Плюс. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.
Інгібітори білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є інгібіторами BCRP (наприклад, з елбасвіром та гразопревіром), може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та розвитку міопатії; тому, залежно від призначеної дози, слід розглянути можливість коригування дози аторвастатину. Одночасне застосування елбасвіру та гразопревіру з аторвастатином підвищує концентрацію аторвастатину в плазмі крові в 1,9 раза (див. таблицю 1), тому не слід перевищувати дозу лікарського засобу Аторис® Плюс 10/20 мг на добу пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що містять елбасвір або гразопревір (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, з ефавіренцом, рифампіцином, травою звіробою) може призвести до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. У зв’язку з подвійним механізмом дії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A4 та інгібування ферменту-переносника ОАТР1В1 гепатоцитів) рекомендується одночасне застосування його з аторвастатином, оскільки було показано, що відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові. Оскільки вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і у разі неможливості уникнення одночасного застосування цих лікарських засобів слід ретельно контролювати їхню ефективність для пацієнтів.
Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення печінкового транспортера захоплення на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів, рекомендовано зниження дози лікарського засобу Аторис® Плюс та проведення клінічного моніторингу його ефективності (див. таблицю 1).
Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти. Застосування фібратів як монотерапії іноді асоціюється з явищами, пов’язаними з м’язами, включно з рабдоміолізом. Ризик цих явищ може збільшуватися при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину.
Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії асоціюється з явищами, пов’язаними з м’язами, включно з рабдоміолізом. Отже, ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів під час лікування лікарським засобом Аторис® Плюс.
Колестипол. Концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові були нижчими (приблизно на 25%) при одночасному застосуванні колестиполу з аторвастатином. Однак ліпідознижувальний ефект був більш вираженим при одночасному застосуванні аторвастатину та колестиполу, ніж при застосуванні кожного лікарського засобу окремо.
Фузидова кислота. При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами підвищується ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною чи фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) дотепер невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих лікарських засобів.
Пацієнтам, яким необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити лікування аторвастатином на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).
Колхіцин. Попри те, що дослідження взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, повідомлялося про випадки міопатії при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.
Даптоміцин: Ризик міопатії та/або рабдоміолізу може бути підвищений при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази та даптоміцину. Слід розглянути можливість тимчасового призупинення прийому лікарського засобу Аторис® Плюс пацієнтам, які приймають даптоміцин, окрім випадків, коли користь від одночасного застосування переважає ризик (див. розділ «Особливості застосування»).
Боцепревір. При застосуванні з боцепревіром експозиція аторвастатину збільшувалася. У разі потреби одночасного застосування з лікарським засобом Аторис® Плюс терапію слід починати з мінімальної можливої дози лікарського засобу Аторис® Плюс з поступовим підвищенням дози до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним моніторингом безпеки застосування, не перевищуючи добову дозу 10/20 мг. Для пацієнтів, які приймають лікарський засіб Аторис® Плюс, доза лікарського засобу не повинна перевищувати добову дозу 10/20 мг у період одночасного застосування з боцепревіром.
Вплив лікарського засобу Аторис® Плюс на фармакокінетику інших лікарських засобів
Езетиміб
У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують лікарський засіб. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та лікарськими засобами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.
Антикоагулянти. Одночасне застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час під час дослідження за участю дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні лікарського засобу Аторис® Плюс до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати належний моніторинг МНВ (див. розділ «Особливості застосування»).
Аторвастатин
Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину спостерігалося незначне підвищення рівноважної концентрації дигоксину. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.
Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводило до підвищення концентрації норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові.
Варфарин. У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу з варфарином призвело до невеликого зменшення протромбінового часу приблизно на 1,7 с протягом перших 4 днів прийому лікарського засобу; значення протромбінового часу повернулося до норми через 15 днів лікування аторвастатином.
Хоча були повідомлення про дуже рідкісні випадки виникнення клінічно значущих антикоагулянтних взаємодій, перед початком терапії аторвастатином у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти групи кумарину, та досить часто на початку терапії потрібно визначити протромбіновий час з метою уникнення значущих змін протромбінового часу. Документально підтверджено, що після стабілізації протромбіновий час можна контролювати з інтервалами, як зазвичай рекомендують для пацієнтів, які застосовують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або припиняється його застосування, цю процедуру слід провести повторно. Терапія аторвастатином не пов’язана з кровотечею або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.
Таблиця 1:
Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину
|
Одночасно застосовувані лікарські засоби та режим дозування |
Аторвастатин |
Аторис® Плюс |
|
|
Доза (мг) |
Зміна AUC& |
Клінічні рекомендації# |
|
|
Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 8 днів (з 14-го по 21-й день) |
40 мг у перший день, 10 мг на 20-й день |
↑ 9,4 раза |
Якщо одночасне застосування з Аторис® Плюс є необхідним, рекомендується застосовувати дози Аторис® Плюс, які не перевищують 10 мг/10 мг. Для таких пацієнтів рекомендоване клінічне спостереження. |
|
Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза |
10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів |
↑ 8,7 раза |
|
|
Лопінавір 400 мг, 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг, 2 рази на добу, 14 днів |
20 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів |
↑ 5,9 раза |
Якщо необхідне одночасне застосування з Аторис® Плюс, рекомендується застосовувати нижчі підтримувальні дози Аторис® Плюс. При застосуванні Аторис® Плюс в дозах, що перевищують 10 мг/20 мг, рекомендоване клінічне спостереження за станом таких пацієнтів. |
|
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, 9 днів |
80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів |
↑ 4,4 раза |
|
|
Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ ритонавір (300 мг 2 рази на добу впродовж 5–7 днів з підвищенням дози до 400 мг 2 рази на добу на 8-й день), з 4-го по 18-й день, через 30 хв після застосування аторвастатину |
40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів |
↑ 3,9 раза |
Якщо необхідне одночасне застосування з Аторис® Плюс, рекомендується застосовувати нижчі підтримувальні дози Аторис® Плюс. При застосуванні Аторис® Плюс в дозах, що перевищують 10 мг/40 мг, рекомендоване клінічне спостереження за станом таких пацієнтів. |
|
Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 9 днів |
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів |
↑ 3,3 раза |
|
|
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 4 дні |
40 мг, разова доза |
↑ 3,3 раза |
|
|
Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 раза на добу, 14 днів |
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів |
↑ 2,5 раза |
|
|
Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів |
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів |
↑ 2,3 раза |
|
|
Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу, 14 днів |
10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів |
↑ 1,7 раза |
Спеціальних рекомендацій немає. |
|
Грейпфрутовий сік 240 мл 1 раз на добу* |
40 мг, разова доза |
↑ 37 % |
Не рекомендується одночасне вживання великих кількостей грейпфрутового соку та застосування Аторис® Плюс. |
|
Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу, 28 днів |
40 мг, разова доза |
↑ 51 % |
Після початку прийому або подальшого коригування дози дилтіазему рекомендований належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів. |
|
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів |
10 мг, разова доза |
↑ 33 % |
Рекомендується зниження максимальної дози та клінічний моніторинг таких пацієнтів. |
|
Амлодипін 10 мг, разова доза |
80 мг, разова доза |
↑ 18 % |
Спеціальних рекомендацій немає. |
|
Циметидин 300 мг 4 рази на добу, 2 тижні |
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 тижнів |
↓ не менш 1 % |
Спеціальних рекомендацій немає. |
|
Антацидна суспензія гідроксидів магнію та алюмінію 30 мл 4 рази на добу, 2 тижні |
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 тижнів |
↓ 35 %^ |
Спеціальних рекомендацій немає. |
|
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу, 14 днів |
10 мг впродовж 3 днів |
↓ 41 % |
Спеціальних рекомендацій немає. |
|
Рифампін 600 мг 1 раз на добу, |
40 мг, разова доза |
↑ 30 % |
Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, рекомендується одночасне застосування Аторис® Плюс і рифампіцину в умовах клінічного спостереження. |
|
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами) |
40 мг, разова доза |
↓ 80 % |
|
|
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів |
40 мг, разова доза |
↑ 35 % |
Не рекомендується. |
|
Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу, 7 днів |
40 мг, разова доза |
↑ 3 % |
Не рекомендується. |
|
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу, 7 днів |
40 мг, разова доза |
↑ 2,3 раза |
Рекомендується застосування нижчої початкової дози та клінічне спостереження за станом таких пацієнтів. При одночасному застосуванні з боцепревіром добова доза Аторис® Плюс не повинна перевищувати 10 мг/20 мг. |
|
Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/ гразопревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів |
10 мг, разова доза |
↑ 1,94 раза |
При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять елбасвір або гразопревір, добова доза Аторис® Плюс не повинна перевищувати 10 мг/20 мг. |
|
Глекапревір 400 мг 1 раз на добу / пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів |
10 мг, 1 раз на добу впродовж 7 днів |
↑ 8,3 раза |
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). |
& Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення лікарських засобів (одночасне застосування з аторвастатином порівняно із застосуванням аторвастатину як монотерапії) (тобто, 1-кратне збільшення = без змін). Дані, наведені у вигляді % зміни, відображають % різницю відносно застосування лише аторвастатину (тобто 0% = без змін).
# Див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».
* Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищити плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Вживання 1 склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також спричиняє зниження AUC активного ортогідрокси- метаболіту на 20,4 %. Велика кількість грейпфрутового соку (більш ніж 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшувала AUC аторвастатину у 2,5 раза та активних інгібіторів (аторвастатину та метаболітів).
^ Загальна еквівалентна активність аторвастатину.
Збільшення позначено як «↑», зменшення – як «↓».
Таблиця 2:
Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів
|
Аторвастатин та режим дозування |
Одночасно застосовуваний лікарський засіб |
Аторис® Плюс |
|
|
Лікарський засіб/доза (мг) |
зміна AUC& |
Клінічні рекомендації |
|
|
80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів |
Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів |
↑ 15 % |
Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, слід ретельно контролювати. |
|
40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів |
Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці – норетистерон 1 мг – етинілестрадіол 35 мкг |
↑ 28 % ↑ 19 % |
Спеціальних рекомендацій немає. |
|
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів |
Феназон 600 мг, разова доза* |
↑ 3 % |
Спеціальних рекомендацій немає. |
|
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів |
Фосампренавір 1400 мг 2 раза на добу, 14 днів |
↓ 27 % |
Спеціальних рекомендацій немає. |
&Дані, наведені у вигляді % зміни, відображають % різницю щодо застосування лише аторвастатину (тобто 0 % = без змін).
*Супутнє застосування багаторазових доз аторвастатину та феназону мало впливало або взагалі не виявляло помітного впливу на кліренс феназону.
Збільшення позначено як «↑», зменшення – як «↓».
Особливості застосування.
Міопатія/рабдоміоліз
У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії лікарським засобом і дуже рідко у разі додавання езетимібу до інших лікарських засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу.
Аторис® Плюс містить аторвастатин. Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, в окремих випадках може впливати на скелетно-м’язову систему, спричиняючи розвиток міалгії, міозиту та міопатії, і в разі прогресування може призвести до рабдоміолізу – потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) (>10 разів ВМН), міоглобінемією, міоглобінурією , що може призвести до ниркової недостатності.
До початку лікування
Аторис® Плюс слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування слід визначати рівень КФК при:
- порушенні функції нирок;
- гіпотиреозі;
- спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;
- перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;
- перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем;
- для пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу;
- підвищення рівня лікарського засобу у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у разі застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).
У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення пов’язаного із лікуванням ризику та можливої користі від лікування і проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів.
Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.
Вимірювання рівня креатинфосфокінази
Рівень КФК не слід вимірювати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити трактування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КФК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.
Моніторинг під час лікування
- Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою, або якщо ознаки та симптоми з боку м’язів не проходять після припинення прийому лікарського засобу Аторис® Плюс.
- У разі появи цих симптомів під час лікування лікарським засобом Аторис® Плюс необхідно визначити рівень КФК у цього пацієнта. Якщо рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.
- Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо рівень КФК перевищує ВМН менш ніж у 5 разів, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.
- Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КФК можна розглянути можливість відновлення лікування лікарським засобом Аторис® Плюс або початку лікування альтернативним лікарським засобом, до складу якого входить статин, за умови застосування мінімальної можливої дози лікарського засобу та ретельного нагляду за станом пацієнта.
- Терапію лікарським засобом Аторис® Плюс необхідно припинити у разі клінічно значущого підвищення рівня КФК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).
- Були дуже рідкісні повідомлення про імуноопосередковану некротизуючу міопатію (ІМНМ) під час або після лікування деякими статинами. ІМНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеним рівнем креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.
У зв’язку з тим, що до складу лікарського засобу Аторис® Плюс входить аторвастатин, ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких лікарських засобів є потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та певні інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, противірусними лікарськими засобами для лікування гепатиту C (боцепревіром, телапревіром елбасвіром/гразопревіром) еритроміцином або ніацином також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські засоби (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих (див. розділ «Побічні реакції»).
Якщо необхідне одночасне застосування аторвастатину та згаданих вище лікарських засобів, слід ретельно зважити користь та ризики одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу лікарського засобу Аторис® Плюс до можливої мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози лікарського засобу Аторис® Плюс. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Лікарський засіб Аторис® Плюс не можна приймати з лікарськими засобами фузидової кислоти для системного застосування або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.
Терапію статинами можна відновити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.
За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування лікарського засобу Аторис® Плюс та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.
Даптоміцин
Повідомлялося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину та езетимібу/аторвастатину) з даптоміцином. Слід бути обережними при призначенні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином, оскільки будь-який з них може спричинити міопатію та/або рабдоміоліз при застосуванні окремо. Слід розглянути можливість тимчасового припинення прийому лікарського засобу Аторис® Плюс у пацієнтів, які приймають даптоміцин, якщо користь від одночасного застосування не переважає ризик. Слід звернути увагу на інструкцію щодо медичного призначення даптоміцину, щоб отримати додаткову інформацію про потенційну взаємодію з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину та езетимібу/аторвастатину) та для отримання подальших рекомендацій щодо моніторингу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Міастенія
У поодиноких випадках статини індукують de novo або загострюють вже наявну міастенію гравіс чи очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу Аторис® Плюс. Повідомлялося про рецидиви у разі повторного застосування того самого або іншого статину.
Печінкові ферменти
Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію езетимібу та статину, спостерігалося поступове підвищення рівня трансаміназ (більш ніж у 3 рази порівняно ВМН) (див. розділ «Побічні реакції»).
Перед початком лікування та періодично протягом терапії, а також при появі будь-яких ознак або симптомів ураження печінки необхідно оцінювати функціональні печінкові проби. При підвищенні активності рівня трансаміназ слід проводити лабораторне спостереження за концентрацією ферментів у крові аж до нормалізації показників. У разі більш ніж триразового зростання їхньої активності понад норму рекомендується знизити дозу лікарського засобу Аторис® Плюс або припинити лікування.
Аторис® Плюс слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.
Порушення функції печінки
Оскільки наслідки збільшення експозиції езетимібу невідомі, застосування лікарського засобу Аторис® Плюс не рекомендовано пацієнтам з помірним та тяжким ступенем порушення функцій печінки (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Фібрати
Безпека та ефективність застосування езетимібу одночасно з фібратами не встановлені. Тому одночасне застосування з лікарським засобом Аторис® Плюс не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Циклоспорин
обережністю слід починати прийом лікарського засобу Аторис® Плюс на тлі застосування циклоспорину. У пацієнтів, які приймають Аторис® Плюс та циклоспорин, слід контролювати концентрацію циклоспорину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Антикоагулянти
При одночасному прийомі езетимібу з варфарином або з іншими антикоагулянтами кумаринового типу, або з флуїндіоном необхідно контролювати МНВ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівня холестерину (SPARCL)
Застосування аторвастатину в дозі 80 мг пацієнтам без ІХС, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, збільшує частоту виникнення геморагічного інсульту. Підвищений ризик повторного інсульту, зокрема, було відзначено у хворих, які вже перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт до початку терапії. Для таких хворих слід оцінювати співвідношення ризик/користь на початку лікування аторвастатином (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).
Інтерстиціальна хвороба легенів
Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.
Цукровий діабет
Дані деяких досліджень свідчать про те, що застосування статинів може призводити до підвищення рівня глюкози у плазмі крові та спричиняти розвиток цукрового діабету в пацієнтів з високим ризиком розвитку цієї хвороби. Однак зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів перевищує зазначений ризик, і тому він не має бути підставою для припинення терапії статинами. Перед початком лікування статинами пацієнтів групи ризику (з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індексом маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2, підвищеним рівнем ТГ, артеріальною гіпертензією) необхідно обстежити; для таких хворих слід оцінювати співвідношення ризик/користь на початку лікування аторвастатином.
Допоміжні речовини
Лікарських засіб Аторис® Плюс містить лактозу. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінкам з репродуктивним потенціалом необхідно застосовувати надійні засоби контрацепції під час прийому лікарського засобу; їх слід попередити про потенційні небажані наслідки лікування для плода (див. розділ «Протипоказання»).
Вагітність
Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних лікарських засобів під час вагітності має незначний вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.
Лікарський засіб Аторис® Плюс
Застосування лікарського засобу Аторис® Плюс у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу Аторис® Плюс у період вагітності відсутні. Аторис® Плюс не слід застосовувати вагітним жінкам, жінкам, які намагаються завагітніти або підозрюють вагітність. Лікування лікарським засобом Аторис® Плюс слід призупинити на весь період вагітності або доки не буде встановлено, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).
Одночасне введення езетимібу та аторвастатину вагітним щурам показало, що у групі, яка отримувала високі дози комбінації езетимібу з аторвастатином, спостерігалося збільшення такої вади розвитку скелета, як зменшення окостеніння сегментів груднини, пов’язане із досліджуваним лікарським засобом. Це може бути пов’язане зі зниженням маси тіла плода, що спостерігається. У вагітних кролів спостерігалася низька частота деформацій скелета (зрощення сегментів груднини, зрощення хвостових хребців та асиметричні зміни сегментів груднини).
Аторвастатин
Безпека застосування аторвастатину вагітним жінкам не встановлена. Контрольованих досліджень застосування аторвастатину за участю вагітних жінок не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію. Застосування аторвастатину під час вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину.
Езетиміб
Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу в період вагітності. Дослідження на тваринах щодо застосування езетимібу як монотерапії не виявили жодних доказів прямого чи непрямого шкідливого впливу на вагітність, ембріонально-плодовий розвиток, пологи або постнатальний розвиток
Годування груддю
Застосування лікарського засобу Аторис® Плюс у період годування груддю протипоказане. Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають Аторис® Плюс, не слід годувати дітей груддю. Дослідження на щурах показали, що езетиміб проникає в грудне молоко. У щурів концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові подібні до концентрацій у молоці. Невідомо, чи виводиться аторвастатин у грудне молоко людини. (див. розділ «Протипоказання»).
Фертильність
Дослідження фертильності із застосуванням лікарського засобу Аторис® Плюс не проводилися.
Аторвастатин
У дослідженнях на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців та самиць.
Езетиміб
Езетиміб не впливав на фертильність самців та самиць щурів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Аторис® Плюс має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. Повідомлялося про виникнення запаморочення в період лікування.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Гіперхолестеринемія та/або ішемічна хвороба серця (з гострим коронарним синдром (ГКС) в анамнезі)
Під час лікування лікарським засобом Аторис® Плюс пацієнтам слід дотримуватися стандартної гіпохолестеринової дієти.
Діапазон доз лікарського засобу Аторис® Плюс становить від 10 мг/10 мг/добу до 10 мг/80 мг/добу. Типова доза становить 10 мг/10 мг 1 раз на добу. На початку терапії або коригуванні дози слід враховувати рівень ХЛНЩ пацієнта, стан ІХС та відповідь на поточну терапію, що знижує рівень холестерину.
Дозу лікарського засобу Аторис® Плюс потрібно підбирати індивідуально на основі відомої ефективності різних доз лікарського засобу Аторис® Плюс та відповіді на поточну терапію, що знижує рівень холестерину. Коригування дози слід проводити з інтервалом у 4 тижні або більше.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Доза лікарського засобу Аторис® Плюс для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 мг/10 мг до 10 мг/80 мг на добу. Аторис® Плюс можна застосовувати як доповнення до інших ліпідознижувальних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) у цих пацієнтів або якщо такі методи лікування недоступні.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
Аторис® Плюс слід приймати або ≥ 2 години до, або ≥ 4 години після введення секвестранту жовчних кислот.
Для пацієнтів, які приймають противірусні лікарські засоби для лікування гепатиту C елбасвір/гразопревір одночасно з аторвастатином, доза лікарського засобу Аторис® Плюс не повинна перевищувати 10 мг/20 мг/добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам літнього віку коригування дози не потрібне (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Аторис® Плюс не рекомендується призначати пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції печінки (див. підрозділи «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»). Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з порушенням функції нирок
Пацієнтам з порушенням функції нирок коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Аторис® Плюс призначений для перорального застосування. Таблетку слід проковтнути, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад склянкою води).
Лікарський засіб можна приймати у вигляді разової дози в будь-який (але бажано завжди в той самий) час доби, незалежно від вживання їжі.
Діти.
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Аторис® Плюс дітям не встановлені (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Дані відсутні.
Передозування.
Аторис® Плюс
У випадку передозування слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Необхідно провести функціональні проби печінки та контролювати рівень КФК у плазмі крові.
Езетиміб
У клінічних дослідженнях застосування езетимібу в дозі 50 мг/добу протягом періоду до 14 днів 15 здоровим добровольцям або 40 мг/добу впродовж періоду до 56 днів 18 пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією загалом добре переносилося. Повідомлялося про декілька випадків передозування; у більшості випадків передозування не спричинило побічних реакцій. Побічні реакції, про які повідомлялося, не були серйозними. Не спостерігалася токсичність після одноразового перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів і мишей та 3000 мг/кг у собак.
Аторвастатин
З урахуванням того, що аторвастатин активно зв’язується з білками плазми крові, значного прискорення кліренсу аторвастатину в результаті гемодіалізу не очікується.
Побічні реакції.
Короткий опис профілю безпеки
Безпека езетимібу/аторвастатину (або супутнього застосування езетимібу та аторвастатину, еквівалентного езетимібу/аторвастатину) була оцінена у понад 2400 пацієнтів у 7 клінічних дослідженнях.
Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці
Побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях езетимібу/аторвастатину (або супутнього застосування езетимібу та аторвастатину, еквівалентного езетимібу/аторвастатину) або езетимібу чи аторвастатину, або зареєстровані під час постмаркетингового застосування езетимібу/аторвастатину або езетимібу чи аторвастатину, наведені в таблиці.
Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та частота невідома (не можна визначити за наявними даними).
|
Клас системи органів Частота |
Побічні реакції |
|
Інфекції та інвазії |
|
|
Нечасто |
грип |
|
Частота невідома |
назофарингіт |
|
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи |
|
|
Частота невідома |
тромбоцитопенія |
|
Порушення з боку імунної системи |
|
|
Частота невідома |
гіперчутливість, включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк, висип та кропив’янку |
|
Порушення з боку обміну речовин і харчування |
|
|
Частота невідома |
знижений апетит; анорексія; гіперглікемія; гіпоглікемія |
|
Психічні розлади |
|
|
Нечасто |
депресія; безсоння; розлад сну |
|
Частота невідома |
нічні жахи |
|
Порушення з боку нервової системи |
|
|
Нечасто |
запаморочення; дисгевзія; головний біль; парестезії |
|
Частота невідома |
гіпестезія; амнезія; периферична нейропатія; міастенія гравіс |
|
Порушення з боку органів зору |
|
|
Частота невідома |
затуманений зір; порушення зору; очна міастенія |
|
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату |
|
|
Частота невідома |
шум у вухах, втрата слуху |
|
Порушення з боку серця |
|
|
Частота невідома |
синусова брадикардія |
|
Порушення з боку судин |
|
|
Нечасто |
припливи крові |
|
Частота невідома |
артеріальна гіпертензія |
|
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
|
|
Нечасто |
задишка |
|
Частота невідома |
кашель; біль у горлі та глотці; носова кровотеча |
|
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту |
|
|
Нечасто |
діарея |
|
Частота невідомі |
дискомфорт у животі; здуття живота; біль у животі; біль у нижній частині живота; біль у верхній частині живота; запор; диспепсія; метеоризм; часте випорожнення; гастрит; нудота; дискомфорт у шлунку; панкреатит; гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; відрижка; блювання; сухість у роті |
|
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів |
|
|
Частота невідома |
гепатит; жовчнокам’яна хвороба; холецистит; холестаз; смертельна та несмертельна печінкова недостатність |
|
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин |
|
|
Нечасто |
акне; кропив’янка |
|
Частота невідома |
алопеція; шкірний висип; свербіж; мультиформна еритема; ангіоневротичний набряк; бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз |
|
Порушення з боку м’язової, сполучної тканини та кісток |
|
|
Часто |
міалгія |
|
Нечасто |
артралгія; біль у спині; м’язова втома; м’язові спазми; м’язова слабкість; біль у кінцівках |
|
Частота невідома |
міопатія/рабдоміоліз; розрив м’язів; тендинопатія, іноді ускладнена розривом; біль у шиї; набряк суглобів; міозит; вовчакоподібний синдром; імуноопосередкована некротизуюча міопатія (див. розділ «Особливості застосування») |
|
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз |
|
|
Частота невідомі |
гінекомастія |
|
Загальні розлади та реакції в місці введення |
|
|
Нечасто |
астенія; втома; нездужання; набряк |
|
Частота невідома |
біль у грудях; біль; периферичний набряк; пірексія |
|
Дослідження |
|
|
Нечасто |
підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, підвищена лужна фосфатаза; підвищений рівень КФК у крові; підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази; підвищений рівень печінкових ферментів; відхилення від норми у функціональних пробах печінки; збільшення маси тіла |
|
Частота невідома |
Позитивний аналіз сечі на лейкоцити |
Лабораторні показники
У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущого підвищення рівня сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥3 × ВМН, послідовно) становила 0,6 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/аторвастатин. Це підвищення, як правило, було безсимптомним, не пов’язаним із холестазом, та поверталося до початкового рівня спонтанно або після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі побічні реакції:
- сексуальна дисфункція;
- окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»);
- цукровий діабет: частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ³ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.