ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕЛАГЕРЕ

 

Склад:

діюча речовина: мірветуксимаб соравтансин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 5 мг мірветуксимабу соравтансин;

1 флакон містить 100 мг мірветуксимабу соравтансин у 20 мл;

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна (E 260), натрію ацетат (E 262), сахароза,

полісорбат 20 (E 432), вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні та імуномодулюючі засоби, моноклональні антитіла та лікарські кон’югати антитіл, інші моноклональні антитіла та лікарські кон’югати  антитіл. Код АТХ L01F X26.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Мірветуксимаб соравтансин – це кон’югат антитіла з лікарським засобом. Антитіло є отриманою методами генної інженерії молекулою IgG1, яка спрямовано діє проти рецептора фолієвої кислоти альфа (FRα). Функція антитіла полягає у зв’язуванні з FRα, що експресується на поверхні клітин раку яєчників. DM4 – це інгібітор мікротрубочок, приєднаний до антитіла за допомогою розщеплюваного лінкера. Мірветуксимаб соравтансин інтерналізується після зв’язування з FRα, після чого відбувається внутрішньоклітинне вивільнення DM4 шляхом протеолітичного розщеплення. DM4 порушує мережу мікротрубочок у клітині, призводячи до зупинки клітинного циклу та апоптозу клітин.

Фармакодинамічні параметри

Електрофізіологія серця

Застосування мірветуксимабу соравтансин у схваленій рекомендованій дозі збільшувало інтервал QTc у середньому не більше ніж на 10 мсек відповідно до результатів аналізу співвідношення «концентрація–QTc».

 

Ефективність і безпечність клінічного застосування

Дослідження IMGN853-0416 (MIRASOL)

Ефективність і безпеку застосування мірветуксимабу соравтансин вивчали в багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні фази 3 з активним контролем у двох групах IMGN853-0416, в якому брали участь пацієнти з платинорезистентним високозлоякісним серозним епітеліальним раком яєчників (ЕРЯ), первинним раком очеревини або фаллопієвих труб із FRα-позитивним статусом пухлинної тканини (зокрема архівних контрольних зразків тканини), що підтверджувалося аналізом FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (≥ 75 % чітко візуалізованих пухлинних клітин із помірним (2) і/або сильним (3) забарвленням мембрани на імуногістохімічному (ІГХ) препараті).

Платинорезистентність визначалася як рецидив ЕРЯ, що стався протягом 6 місяців після останньої дози платини.

У дослідження не включали пацієнтів із первинним платинорезистентним захворюванням, з оцінкою за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (Eastern Cooperative Oncology Group, (ECOG) ≥ 2 і з активними або хронічними захворюваннями рогівки, офтальмологічними захворюваннями, що потребують безперервного лікування, периферичною нейропатією ступеня ≥ 2 або неінфекційним ІЗЛ / пневмонітом.

Пацієнти у співвідношенні 1 : 1 були довільно розподілені в групу отримання Елагере в дозі 

6 мг/кг скоригованої ідеальної маси тіла (СІМТ) внутрішньовенно (N = 227) у день 1 окремого 3‑тижневого циклу або однієї з наведених нижче хімієтерапій (N = 226), призначених дослідником перед рандомізацією:

·                паклітаксел (Pac) 80 мг/м² один раз на тиждень протягом 4‑тижневого циклу;

·                пегільований ліпосомальний доксорубіцин (PLD) 40 мг/м² один раз на 4 тижні;

·                топотекан (Topo) 4 мг/м² у дні 1, 8 і 15 кожні 4 тижні або протягом 5 днів поспіль у дозі

1,25 мг/м² у дні 1‑5 кожного 21‑денного циклу.

Стратифікацію рандомізації здійснювали за кількістю попередніх ліній терапії (1, 2 або 3) і за вибраною дослідником хімієтерапією (індукційна хімієтерапія) (Pac або PLD, або Topo). Лікування проводилося до прогресування захворювання, смерті, відкликання згоди або виникнення неприйнятної токсичності.

Основним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника з використанням критеріїв RECIST 1.1. Вторинними показниками ефективності були об’єктивна частота відповіді (ОЧВ) і загальна виживаність (ЗВ).

Загалом рандомізацію пройшли 453 пацієнти. Медіана віку становила 63 роки (діапазон 29–88 років), пацієнти переважно були представниками європеоїдної раси 66 %; 12 % становили азіати). У більшості пацієнтів (80 %) діагностували рак яєчників епітеліального походження; у 11 % – рак фаллопієвих труб; у 8 % – первинний рак очеревини; усі учасники (100 %) мали серозну пухлину високого рівня злоякісності, підтверджену результатами гістологічного дослідження. Попередню системну терапію отримали: 47 % пацієнтів – 3 лінії; 39 % пацієнтів – 2 лінії, 14 % пацієнтів – 1 лінію. Більшості пацієнтів для лікування на попередньому етапі призначали інгібітор поліАДФ-рибози полімерази (PARP) (55 %) і бевацизумаб (62 %). Інтервал без застосування платини після останньої лінії терапії становив щонайбільше 3 місяці в 41 % пацієнтів і від 3 до 6 місяців у 58 % пацієнтів. Функціональний статус за шкалою ECOG становив 0 у 55 % пацієнтів і 1 у 44 % пацієнтів.

Первинний аналіз продемонстрував статистично значуще покращення показників ВБП і ЗВ у пацієнтів, рандомізованих у групу Елагере, якщо порівнювати з групою індукційної хімієтерапії.

Результати щодо ефективності в дослідженні IMGN853-0416 (MIRASOL) зведені в таблиці 1.

 

Таблиця 1. Результати щодо ефективності в дослідженні IMGN853-0416

Параметр ефективності	Елагере N = 227	Індукційна хімієтерапія N = 226
Виживаність без прогресування захворювання (ВБП) за оцінкою дослідника
Кількість реакцій (%)	176 (77,5)	166 (73,5)
Медіана, місяці (ДІ 95 %)	5,62 (4,34; 5,95)	3,98 (2,86; 4,47)
Відношення ризиків (ДІ 95 %)	0,65 (0,521; 0,808)
p-значення	< 0,0001
Загальна виживаність (ЗВ)
Кількість реакцій (%)	90 (39,6)	114 (50,4)
Медіана, місяці (ДІ 95 %)	16,46 (14,46; 24,57)	12,75 (10,91; 14,36)
Відношення ризиків (ДІ 95 %)	0,67 (0,504; 0,885)
p-значення	0,0046*

Дата завершення збору даних 6 березня 2023 року.

* Попередньо визначена межа ефективності = 0,01313, двосторонній критерій (скоригований за зареєстрованою кількістю смертей 204).

 

На рисунках 1 і 2 представлено криві ВБП за оцінкою дослідника (медіана періоду подальшого спостереження 11,2 місяця) і ЗВ (медіана періоду подальшого спостереження 13,1 місяця), отримані за методом Каплана – Маєра.

 

Рис. 1. Крива виживаності без прогресування, отримана за методом Каплана – Маєра, за групами лікування в дослідженні MIRASOL (популяція з наміром отримувати лікування)

 

 

Рис. 2. Крива загальної виживаності, отримана за методом Каплана – Маєра, за групами лікування в дослідженні MIRASOL (популяція з наміром отримувати лікування)

 

Результати додаткового описового аналізу щодо ЗВ з медіаною подальшого спостереження 20,3 місяця узгоджувалися з первинним аналізом.

Імуногенність

У більшості випадків виявлялися антитіла до лікарського засобу (АтЛЗ). Даних, що підтверджують вплив АтЛЗ на фармакокінетичні параметри, ефективність і безпечність, не отримано, хоча обсяг інформації досі залишається обмеженим.

Педіатрична популяція

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язання надати результати досліджень застосування Елагере для лікування раку яєчників, раку фаллопієвих труб і карциноми очеревини в усіх підгрупах педіатричної популяції

Фармакокінетика

Фармакокінетику мірветуксимабу соравтансин описували після введення лікарського засобу в дозах від 0,161 мг/кг до 8,71 мг/кг СІМТ (тобто таких, які відрізнялися від схваленої рекомендованої дози 6 мг/кг СІМТ у 0,0268–1,45 раза), якщо не зазначено інше.

Параметри впливу мірветуксимабу соравтансин, некон’югованого DM4 і його метаболіту S-метил-DM4 після першого (3‑тижневого) циклу мірветуксимабу соравтансин в дозі 6 мг/кг зведено в таблиці 2. Пікові концентрації мірветуксимабу соравтансин спостерігалися ближче до завершення внутрішньовенної інфузії, тоді як пікові концентрації некон’югованого DM4 реєстрували на другий день після цього, концентрації S-метил-DM4 досягали піку приблизно через 3 дні після введення мірветуксимабу соравтансин. Плато концентрації мірветуксимабу соравтансин, DM4 і S-метил-DM4 досягалися після циклу лікування 1. Багаторазове введення мірветуксимабу соравтансин характеризувалося мінімальним накопиченням мірветуксимабу соравтансин, DM4 та S-метил-DM4.

 

Таблиця 2. Параметри експозиції мірветуксимабу соравтансин, некон’югованого DM4 і S-метил-DM4 після першого циклу лікування мірветуксимабом соравтансин в дозі 6 мг/кг

 

C_max - максимальна концентрація, AUC_tau - площа під кривою концентрації за часом протягом інтервалу між введенням лікарського засобу (21 день).

 

Абсорбція

Мірветуксимаб соравтансин вводять внутрішньовенно методом інфузії. Інші способи застосування лікарського засобу не досліджувалися.

Розподіл

Середнє значення (± СВ (стандартне відхилення)) об’єму розподілу мірветуксимабу соравтансин в рівноважному стані становило 2,63 (± 2,98) л. Зв’язування DM4 і S-метил-DM4 з білками плазми крові людини in vitro перевищувало 99 %.

Біотрансформація

Очікується, що моноклональне антитіло мірветуксимаб соравтансин розщепиться на невеликі пептиди в результаті катаболічних процесів в організмі. Некон’югований DM4 і S-метил-DM4 метаболізуються CYP3A4. DM4 і S-метил-DM4 були основними циркулюючими метаболітами в плазмі крові людини, що становить приблизно 0,4 % і 1,4 % AUC мірветуксимабу соравтансин відповідно.

Елімінація

Середнє значення (± СВ) загального плазмового кліренсу мірветуксимабу соравтансин дорівнювало 18,9 (± 9,8) мл/год. Середній період напіввиведення мірветуксимабу соравтансин у кінцевій фазі після першої дози становив 4,9 дня. Для некон’югованого DM4 середнє значення

(± СВ) загального плазмового кліренсу та середній період напіввиведення у кінцевій фазі становив 14,5 (± 4,5) л/год і 2,8 дня відповідно. Для S-метил-DM4 середнє значення (± СВ) загального плазмового кліренсу та середній період напіввиведення у кінцевій фазі визначено як 5,3 (± 3,4) мл/год і 5,1 дня відповідно. Результати досліджень in vitro та доклінічних досліджень in vivo демонструють, що DM4 і S-метил-DM4 метаболізуються переважно CYP3A4 та виводяться з жовчю разом з калом.

Окремі популяції

Не повідомлялося про клінічно значущі відмінності фармакокінетики мірветуксимабу соравтансин залежно від віку пацієнта (32-89 років), раси (європеоїди, негроїди або азіати), маси тіла (36 – 136 кг), наявності легкого порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ ВМН і будь-який рівень АСТ > ВМН або загальний білірубін > 1–1,5 ВМН і будь-який рівень АСТ) або легкого чи помірного порушення функції нирок (КлКр ≥ 30 і < 90 мл/хв).

Дані про фармакокінетику мірветуксимабу соравтансин в пацієнтів із помірним та тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін > 1,5 ВМН за будь-якого рівня АСТ) або тяжким порушенням функції нирок (КлКр 15–30 мл/хв) відсутні.

Клінічні дослідження взаємодії лікарських засобів

Дослідження in vitro

Ферменти цитохрому P450 (CYP). Некон’югований DM4 є інгібітором CYP3A4 зі змінюваною з часом активністю. Некон’югований DM4 і S-метил-DM4 не є безпосередніми інгібіторами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A. DM4 і S-метил-DM4 не належать до активаторів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

Системи транспортування. Некон’югований DM4 і S-метил-DM4 - це субстрати P-gp, але не інгібітори P-gp.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Елагере як монотерапія показаний для лікування дорослих пацієнтів з фолат-рецептор-альфа (FRα) позитивним, платинорезистентним високого ступеня злоякісності серозним епітеліальним раком яєчників, маткових труб або первинним раком очеревини, які раніше отримували одну-три системні схеми лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Протипоказання

Гіперчутливість до активного фармацевтичного інгредієнта або будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Клінічні дослідження взаємодії лікарських засобів з Елагере не проводилися.

 

DM4 - це субстрат CYP3A4. Супутнє застосування Елагере із сильними інгібіторами CYP3A4 може збільшити вплив некон’югованого DM4 (див. підрозділ «Фармакокінетика»), підвищуючи ризик побічних реакцій при застосуванні лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо не можна уникнути одночасного застосування із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад зі церитинібом, кларитроміцином, кобіцистатом, іделалісибом, ітраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, позаконазолом, ритонавіром, телітроміцином, вориконазолом), стан пацієнтів слід ретельно контролювати для виявлення ознак розвитку побічних реакцій. Потужні індуктори CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін) можуть зменшувати вплив некон’югованого DM4.

 

Особливості застосування

Простежуваність

Щоб оптимізувати процедури відстеження біологічних лікарських засобів, слід чітко документувати назву та номер партії лікарського засобу, який вводять пацієнту.

Порушення з боку органів зору

Мірветуксимаб соравтансин може викликати серйозні побічні реакції з боку органів зору, зокрема зменшення гостроти зору (переважно нечіткість зору), кератопатію (захворювання рогівки), сухість очей, світлобоязнь і біль в очах (див. розділи «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами» і «Побічні реакції»).

Перш ніж почати терапію мірветуксимабом соравтансин, пацієнта слід направити до окуліста для офтальмологічного огляду.

Пацієнт має знати, що перед початком кожного циклу лікування слід повідомити лікарю або кваліфікованому фахівцю про будь-які нові симптоми або погіршення наявних симптомів з боку органів зору.

У разі появи офтальмологічних симптомів пацієнту призначають офтальмологічний огляд, результати якого будуть підставою для коригування дози мірветуксимабу соравтансин відповідно до тяжкості стану (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У період лікування мірветуксимабом соравтансин рекомендовано застосовувати краплі для зволоження очей. Якщо у пацієнта розвиваються побічні реакції з боку рогівки ступеня 2 і тяжчі, слід призначити стероїди для місцевого застосування в офтальмології, які потрібно використовувати в подальших циклах лікування мірветуксимабом соравтансин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікар має стежити за розвитком офтальмологічної токсичності в пацієнтів і залежно від тяжкості й тривалості побічних реакцій з боку органів зору відкласти введення дози, зменшити дозу або остаточно припинити прийом мірветуксимабу соравтансин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам слід рекомендувати під час лікування мірветуксимабом соравтансин уникати носіння контактних лінз, якщо вони не були призначені медичним фахівцем.

Пневмоніт

У пацієнтів, які отримують мірветуксимаб соравтансин, може виникнути тяжке, небезпечне для життя або смертельне інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи пневмоніт (див. розділ «Побічні реакції»).

Стан пацієнтів потрібно контролювати для виявлення легеневих ознак і симптомів пневмоніту, як-от гіпоксія, кашель, задишка або інтерстиціальні інфільтрати, підтверджені на рентгенографії. Спираючись на результати відповідних обстежень, слід виключити інфекції, неоплазії та інші причини виникнення цих симптомів.

Пацієнтам із персистуючим або рецидивуючим пневмонітом ступеня 2 лікування мірветуксимабом соравтансин слід призупинити, доки стан не покращиться принаймні до ступеня 1, і розглянути можливість зниження дози. Пацієнтам із пневмонітом ступеня 3 або 4 терапію мірветуксимабом соравтансин припиняють повністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти з безсимптомним перебігом можуть продовжувати лікування мірветуксимабом соравтансин під ретельним наглядом.

Периферична нейропатія

При застосуванні мірветуксимабу соравтансин виникала периферична нейропатія, зокрема реакції ступеня 3 і тяжчі (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів потрібно здійснювати моніторинг ознак і симптомів нейропатії, як-от парестезія, відчуття поколювання або печіння, нейропатичний біль, м’язова слабкість або дизестезія. Для пацієнтів, в яких розвинулася або погіршилася периферична нейропатія, слід відкласти введення дози, зменшити дозу або остаточно припинити лікування мірветуксимабом соравтансин залежно від тяжкості стану (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Токсичність для ембріона і плода

Оскільки мірветуксимаб соравтансин містить генотоксичну сполуку (DM4) і впливає на активний поділ клітин, його застосування вагітним через механізм дії лікарського засобу може зашкодити ембріону й плоду.

Пацієнтки з репродуктивним потенціалом мають використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування мірветуксимабом соравтансин і протягом 7 місяців після отримання останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Допоміжні речовини із доведеною дією

В одному флаконі лікарського засобу міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто цей препарат практично вільний від натрію.

У кожному флаконі цього лікарського засобу міститься 2,11 мг полісорбату 20.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Пацієнтки з репродуктивним потенціалом та контрацепція

Призначати лікування мірветуксимабом соравтансин жінкам, здатним завагітніти, слід лише після отримання негативного результату тесту на вагітність.

Пацієнтки з репродуктивним потенціалом мають використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування мірветуксимабом соравтансин і протягом 7 місяців після отримання останньої дози.

Вагітність

Оскільки мірветуксимаб соравтансин містить генотоксичну сполуку (DM4) і впливає на активний поділ клітин, його застосування вагітним через механізм дії лікарського засобу може зашкодити ембріону й плоду. Відомо, що імуноглобулін людини G (IgG) проходить через плацентарний бар’єр, тому мірветуксимаб соравтансин може передаватися від вагітної пацієнтки до плода в утробі. Відсутні дані щодо застосування мірветуксимабу соравтансин вагітним, які б дали змогу визначити пов’язаний із лікарським засобом ризик. Мірветуксимаб соравтансин не вивчався в дослідженнях впливу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток у тварин.

Елагере не рекомендують застосовувати вагітним, і пацієнтки мають знати про потенційні ризики для плода, якщо вони завагітніють або планують завагітніти. Якщо пацієнтка завагітніє, вона має негайно звернутися до лікаря. За станом пацієнток, які завагітніли в період лікування Елагере або протягом 7 місяців після отримання останньої дози лікарського засобу, слід ретельно спостерігати.

Годування груддю

Дотепер відсутня інформація про екскрецію мірветуксимабу соравтансин або його метаболітів у грудне молоко. Оскільки, як відомо, імуноглобулін людини G (IgG) потрапляє в грудне молоко, не можна виключити ризик для новонародженого / немовляти. Елагере не слід застосовувати в період грудного вигодовування і протягом 1 місяця після отримання останньої дози цього лікарського засобу.

Репродуктивна функція

Дослідження впливу мірветуксимабу соравтансин або DM4 на репродуктивну функцію не проводилися. Відсутні дані про вплив Елагере на фертильність людини. Однак, оскільки механізм дії Елагере пошкоджує мікротрубочки, призводячи до пригнічення швидкого поділу клітин, існує можливість пов’язаного з лікарським засобом впливу на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Елагере помірно впливає на здатність керування автомобілем та іншими механізмами. Якщо під час лікування мірветуксимабом соравтансин у пацієнтів виникають порушення зору, периферична нейропатія, підвищена втомлюваність або запаморочення, вони мають утриматися від керування автомобілем або іншими механізмами до повного зникнення симптомів.

 

Спосіб застосування та дози

Призначати й контролювати терапію Елагере має лікар із досвідом застосування протипухлинних лікарських засобів.

Вибір пацієнтів

Критеріям терапії відповідають пацієнти з FRα-статусом пухлинної тканини, визначеним як

≥ 75 % чітко візуалізованих пухлинних клітин із помірним (2+) і/або сильним (3+) забарвленням мембрани на імуногістохімічному (ІГХ) препараті, який аналізувався за допомогою тесту для діагностики in vitro з маркуванням CE відповідного цільового призначення. За відсутності доступу до тесту для діагностики in vitro з маркуванням CE слід використовувати інший валідований тест.

Режим дозування

Лікарський засіб Елагере рекомендують застосовувати як внутрішньовенну інфузію в дозі 6 мг/кг скоригованої ідеальна маси тіла (СІМТ) із періодичністю кожні 3 тижні (21‑денний цикл) до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Визначення дози за СІМТ зменшує варіабельність впливу лікарського засобу на пацієнтів із недостатньою або надмірною масою тіла.

 

Загальна доза Елагере обчислюється за СІМТ кожного пацієнта за такою формулою:

ІМТ (ідеальна маса тіла) жінок [кг] = 0,9 * зріст [см] – 92

СІМТ = ІМТ [кг] + 0,4 * (фактична маса тіла [кг] – ІМТ)

 

Наприклад, для пацієнтки зростом 165 см і масою тіла 80 кг

 

Спочатку обчислюють ІМТ	ІМТ = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 кг
Потім обчислюють СІМТ	СІМТ = 56,5 + 0,4 * (80 – 56,5) = 65,9 кг

 

Медикаментозна підготовка

Медикаментозна підготовка при реакціях, пов’язаних з інфузією (РПІ), нудоті та блюванні

Щоб зменшити частоту виникнення й тяжкість РПІ, нудоти та блювання, перед кожною інфузією Елагере виконують медикаментозну підготовку, як зазначено в таблиці 3.

 

Таблиця 3. Медикаментозна підготовка перед кожною інфузією Елагере

 

Пацієнтам, у яких виникають нудота та/або блювання, у разі потреби можна розглянути доцільність призначення додаткових протиблювотних лікарських засобів.

Пацієнтам із РПІ ступеня 2 і вище за день до введення Елагере призначають додаткову медикаментозну підготовку дексаметазоном 8 мг двічі на добу (або аналогом).

 

Офтальмологічний огляд і медикаментозна підготовка

Офтальмологічний огляд. Офтальмологічний огляд, зокрема перевірку гостроти зору та обстеження за допомогою щілинної лампи, слід виконати до початку терапії Елагере, а потім перед наступною дозою в разі виникнення у пацієнта будь-яких нових або погіршення наявних офтальмологічних симптомів. Додаткові обстеження органів зору слід проводити пацієнтам з офтальмологічними побічними реакціями ступеня 2 і вище щонайменше через цикл і за клінічними показаннями до одужання або відновлення стану вихідного рівня.

Стероїди для місцевого застосування в офтальмології. Пацієнтам, у яких під час обстеження щілинною лампою виявлені ознаки побічних реакцій з боку рогівки ступеня 2 і вище (кератопатія), рекомендовано проводити вторинну профілактику стероїдами для місцевого застосування в офтальмології в наступних циклах терапії Елагере, якщо, на думку офтальмолога, ризики, пов’язані з таким лікуванням, не будуть перевищувати його користі.

·                Пацієнтам слід надати вказівки використовувати стероїдні очні краплі в день інфузії та протягом наступних 7 днів в кожному подальшому циклі застосування Елагере (див. таблицю 5).

·                Після закапування стероїдних крапель в очі слід зачекати принаймні 15 хвилин, перш ніж використовувати краплі для зволоження очей.

Під час лікування стероїдами для місцевого застосування в офтальмології слід регулярно вимірювати внутрішньоочний тиск і проводити обстеження за допомогою щілинної лампи.

Краплі для зволоження очей. Пацієнтів рекомендується поінструктувати щодо використання крапель для зволоження очей протягом усього періоду лікування Елагере.

Коригування дози

Пацієнт має знати, що перед початком кожного циклу слід повідомляти лікарю або кваліфікованому спеціалісту про всі нові симптоми або погіршення наявних симптомів.

Перш ніж вводити дози лікарського засобу пацієнтам із новими офтальмологічними симптомами або погіршенням стану очей, у них слід провести офтальмологічний огляд. Перш ніж вводити дози лікарського засобу, лікар має вивчити звіт про результати цього огляду й визначити дозу Елагере на основі тяжкості симптомів в оці, яке уражено найбільше.

У таблицях 4 і 5 наведено інформацію щодо зменшення та коригування дози в разі виникнення побічних реакцій. Слід дотримуватися графіка введення лікарського засобу з 3-тижневим інтервалом між застосуванням доз.

 

Таблиця 4. Схема зменшення дози

* Остаточне припинення застосування Елагере пацієнтам із непереносимістю дози 4 мг/кг СІМТ.

 

Таблиця 5. Коригування дози в разі виникнення побічних реакцій

Побічна реакція	Тяжкість побічної реакції*	Коригування дози
Кератит / кератопатія (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»)	Точковий поверхневий кератит / кератопатія	Спостерігати
	Суцільний поверхневий кератит / кератопатія, дефект епітелію рогівки або втрата найбільшої гостроти зору з корекцією на 3 рядки або більше	Відкласти наступне введення, доки стан не покращиться принаймні до точкового поверхневого кератиту / кератопатії або до кращого стану, або до повного одужання, потім застосовувати той самий рівень дози. Розглянути можливість зниження дози для пацієнтів з рецидивуючим, попри оптимальну симптоматичну терапію, суцільним кератитом / кератопатією або для пацієнтів з тривалістю офтальмологічної токсичності понад 14 днів.
	Виразка рогівки, помутніння в стромі рогівки або втрата найбільшої гостроти зору вдалечінь із корекцією до 6/60 і менше	Відкласти чергове введення, доки стан не покращиться принаймні до точкового поверхневого кератиту / кератопатії або до кращого стану, або до повного одужання, потім зменшити дозу на один рівень.
	Перфорація рогівки	Повністю припинити застосування
Пневмоніт (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»)	Ступінь 1	Спостерігати
	Ступінь 2	Відкласти чергове введення, доки стан не покращиться принаймні до ступеня 1, потім застосовувати той самий рівень дози або розглянути можливість зменшення дози в разі рецидиву побічної реакції, її тривалості понад 28 днів, або діяти на розсуд лікаря.
	Ступінь 3 або 4	Повністю припинити застосування
Периферична нейропатія (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»)	Ступінь 2	Відкласти чергове введення, доки стан не покращиться принаймні до ступеня 1, потім зменшити дозу на один рівень.
	Ступінь 3 або 4	Повністю припинити застосування
Реакції, пов’язані з інфузією / гіперчутливість (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»)	Ступінь 1	Не змінювати швидкість інфузії
	Ступінь 2	·         Припинити введення лікарського засобу і призначити симптоматичне лікування. ·         Після усунення симптомів відновити інфузію лікарського засобу зі швидкістю на рівні 50 % від попередньої, за відсутності симптомів збільшити швидкість і завершити інфузію. ·         Для наступних циклів за день до інфузії провести медикаментозну підготовку пероральним дексаметазоном 8 мг (або місцевим аналогом) двічі на добу.
	Ступінь 3 або 4	·         Негайно припинити інфузію лікарського засобу і призначити симптоматичне лікування. ·         Направити пацієнта у відділення екстреної допомоги, одразу повідомити терапевта в разі повторного розвитку пов’язаних з інфузією симптомів після виписки з відділення інфузійної терапії. ·         Повністю припинити застосування.
З боку компонентів крові (див. розділ «Побічні реакції»)	Ступінь 3 або 4	Відкласти чергове введення, доки стан не покращиться принаймні до ступеня 1, потім відновити лікування зі зменшенням дози на один рівень.
Інші побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»)	Ступінь 3	Відкласти чергове введення, доки стан не покращиться принаймні до ступеня 1, потім відновити лікування зі зменшенням дози на один рівень.
	Ступінь 4	Повністю припинити застосування

* На основі категорій за загальними термінологічними критеріями побічних реакцій Національного інституту онкології США (NCI CTCAE) версії 5.0, якщо не зазначено інше.

 

Окремі популяції

Пацієнти літнього віку

Коригувати дозу Елагере не потрібно для пацієнтів віком від 65 років (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Коригувати дозу Елагере не потрібно для пацієнтів із легким і помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [КлКр] від 30 до < 90 мл/хв). Елагере не досліджували в пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (КлКр від 15 до < 30 мл/хв) або термінальною стадією ниркової недостатності, і неможливо визначити потенційну потребу в корекції дози для цих пацієнтів (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Коригувати дозу Елагере не потрібно для пацієнтів із легким порушенням функції печінки (загальний білірубін ≤ верхня межа норми [ВМН] і аспартатамінотрансфераза [АСТ] > ВМН або загальний білірубін > 1–1,5 ВМН і будь-який рівень АСТ) (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Не слід застосовувати лікарський засіб Елагере пацієнтам із помірним і тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін > 1,5 ВМН за будь-якого рівня АСТ).

Спосіб застосування

Елагере вводиться внутрішньовенно методом інфузії зі швидкістю 1 мг/хв. Якщо лікарський засіб добре переноситься, то через 30 хвилин швидкість інфузії можна збільшити до 3 мг/хв. Якщо інфузія зі швидкістю 3 мг/хв добре переноситься впродовж 30 хвилин, її швидкість можна збільшити до 5 мг/хв.

Лікарський засіб Елагере несумісний з розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених нижче.

Елагере для внутрішньовенної інфузії потрібно розводити розчином глюкози 5 %.

Елагере — це цитотоксичний лікарський засіб. Дотримуйтеся відповідних особливих процедур поводження та утилізації.

Підготовка

·                Розрахуйте дозу (мг) (за СІМТ пацієнта), загальний об’єм (мл) розчину та необхідну кількість флаконів Елагере (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для повної дози потрібно більше одного флакона.

·                Дістаньте з холодильника флакони з лікарським засобом Елагере і залиште їх нагрітися до кімнатної температури.

·                Перед використанням переконайтеся, що лікарський засіб для парентерального введення не містить твердих частинок і не змінив колір, якщо для розчину й флакона можна виконати таку візуальну перевірку. Елагере — це прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин.

·                Не використовуйте лікарський засіб, якщо він змінив колір, став каламутним або в ньому з’явилися сторонні часточки.

·                Перш ніж набрати обчислений об’єм дози Елагере для подальшого розведення, обережно перемішайте вміст та огляньте кожен флакон лікарського засобу. Не трусіть флакон.

·                Наберіть обчислений об’єм дози Елагере для подальшого розведення з дотриманням умов асептичної техніки. Кожен флакон має надлишковий об’єм заповнення, щоб із нього можна було гарантовано набрати заявлений об’єм.

·                Елагере не містить консервантів і призначений для введення лише однієї дози з одного флакона. Утилізуйте залишок невикористаного розчину у флаконі.

Розведення

·                Перед застосуванням розведіть Елагере розчином глюкози 5 % до кінцевої концентрації

1–2 мг/мл.

·                Не використовуйте з Елагере розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не змішуйте Елагере з будь-якими іншими лікарськими засобами або рідинами для внутрішньовенного введення.

·                Визначте об’єм розчину глюкози 5 %, щоб отримати кінцеву концентрацію розведеного активного фармацевтичного інгредієнта. Відберіть надлишок розчину глюкози 5 % із попередньо заповненого пакета для внутрішньовенного введення або додайте потрібний об’єм розчину глюкози 5 % у стерильний порожній пакет для внутрішньовенного введення. Потім додайте в пакет для внутрішньовенного введення обчислений об’єм дози Елагере.

·                Обережно перемішайте розведений розчин, повільно перевертаючи пакет кілька разів для забезпечення гомогенності його вмісту. Не трусіть пакет.

·                Зберігайте розведений інфузійний розчин, якщо його не буде використано одразу, дотримуючись інструкцій щодо умов зберігання. Якщо пакет для інфузії зберігається в холодильнику, перш ніж його використовувати, дочекайтеся, поки розчин нагріється до кімнатної температури. Після охолодження розчин для інфузії потрібно влити протягом

8 годин (разом із часом інфузії).

·                Не заморожуйте готовий розчин для інфузії.

Введення

·                Перед введенням переконайтеся, що пакет для інфузії з Елагере не містить твердих частинок і не змінив колір.

·                Виконайте медикаментозну підготовку перед вливанням Елагере (див. «Медикаментозна підготовка» вище).

·                Введіть Елагере як внутрішньовенну інфузію, використовуючи вбудований поліетерсульфоновий (ПЕС) фільтр із діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм. Не замінюйте його на інші мембранні матеріали.

·                Уникайте використання пристроїв для введення лікарського засобу, що містять

ди-2-етилгексилфталат (ДЕГФ).

·                Введіть початкову дозу внутрішньовенно методом інфузії зі швидкістю 1 мг/хв. Збільште швидкість інфузії до 3 мг/хв, якщо інфузія 1 мг/хв добре переноситься впродовж 30 хвилин. Якщо інфузія зі швидкістю 3 мг/хв добре переноситься впродовж 30 хвилин, її швидкість можна збільшити до 5 мг/хв.

·                Здійснюйте наступні вливання з максимальною стерпною швидкістю, збільшуючи її до

5 мг/хв, якщо після попередньої дози не виникло жодних реакцій, пов’язаних з інфузією.

·                Після інфузії промийте внутрішньовенну лінію розчином глюкози 5 %, щоб забезпечити вливання повної дози. Не використовуйте для промивання будь-які інші рідини для внутрішньовенного вливання.

Утилізація

Невикористаний лікарський засіб і відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Внутрішньовенне введення Елагере методом інфузії здійснюють за допомогою вбудованого поліетерсульфонового (ПЕС) фільтра з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм.

 

Діти

Лікарський засіб Елагере не застосовується для лікування епітеліального раку яєчників, фаллопієвих труб або первинного раку очеревини в дітей (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

 

Передозування

При передозуванні мірветуксимабом соравтансин не існує лікування / антидота. У разі передозування пацієнт має перебувати під пильним спостереженням із метою виявлення ознак або симптомів побічних реакцій і призначення відповідного симптоматичного лікування.

 

Побічні реакції

Стислий огляд профілю безпеки

Найпоширенішими побічними реакціями при застосуванні мірветуксимабу соравтансин були нечіткість зору (43 %), нудота (41 %), діарея (39 %), підвищена втомлюваність (35 %), біль у животі (30 %), кератопатія (29 %), сухість очей (27 %), запор (26 %), блювання (23 %), зниження апетиту (22 %), периферична нейропатія (20 %), головний біль (19 %), астенія (18 %), підвищення рівня АСТ (16 %) і артралгія (16 %).

Найчастіше повідомляли про такі серйозні побічні реакції, як пневмоніт (4 %), непрохідність тонкого кишечнику (3 %), кишкова непрохідність (3 %), плевральний випіт (2 %), біль у животі (2 %), зневоднення (1 %), запор (1 %), нудота (1 %), асцит (1 %) і тромбоцитопенія (< 1 %).

Побічними реакціями, які найчастіше призводили до зниження дози або відкладення введення, були нечіткість зору (17 %), кератопатія (10 %), сухість очей (5 %), нейтропенія (5 %), кератит

(4 %), катаракта (3 %), погіршення гостроти зору (3 %), тромбоцитопенія (3 %), периферична нейропатія (3 %) і пневмоніт (3 %).

Про повне припинення лікування через побічну реакцію повідомляли у 12 % пацієнтів, які отримували мірветуксимаб соравтансин. Найчастіше такими реакціями були порушення з боку шлунково-кишкового тракту (4 %), дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

(3 %), крові та лімфатичної системи (1 %), нервової системи (1 %) і органів зору (1 %).

Таблиця побічних реакцій

Частота побічних реакцій визначалася на основі зведених даних 4 клінічних досліджень, в яких брали участь 682 пацієнти з епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним раком очеревини (далі під загальною назвою «епітеліальний рак яєчників (ЕРЯ)»), що отримували терапію мірветуксимабом соравтансин у дозі 6 мг/кг СІМТ кожні 3 тижні. Медіана тривалості лікування мірветуксимабом соравтансин становила 19,1 тижня (діапазон 3-132 тижні).

Зареєстрована в клінічних дослідженнях частота побічних реакцій визначалася за частотою будь-яких побічних реакцій, для яких ретельний аналіз виявив принаймні обґрунтовану можливість причинно-наслідкових зв’язків між їх виникненням і застосуванням лікарського засобу.

 

Частота визначена як: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1 000 до

 < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000) та рідкісні (< 1/10 000). У кожній групі за частотою побічні реакції наведені в порядку зниження їхньої серйозності.

 

Таблиця 6.  Перелік побічних реакцій усіх ступенів у пацієнтів, які отримували мірветуксимаб соравтансин у клінічних дослідженнях

Системно-органний клас	Категорія частоти	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Дуже часті	Інфекція сечовивідних шляхів
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часті	Анемія, тромбоцитопенія
	Часті	Нейтропенія
Порушення метаболізму та засвоєння речовин	Дуже часті	Знижений апетит, гіпомагніємія
	Часті	Гіпокаліємія, зневоднення
Психічні розлади	Часті	Безсоння
Порушення з боку нервової системи	Дуже часті	Периферична нейропатія1, головний біль
	Часті	Дисгевзія, запаморочення
Порушення з боку органів зору	Дуже часті	Кератопатія2, катаракта3, нечіткість зору4, світлобоязнь, біль в очах, сухість очей5
	Часті	Дискомфорт в очах6
Порушення з боку судинної системи	Часті	Гіпертензія
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часті	Пневмоніт7, утруднене дихання, кашель
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часті	Діарея, біль у животі8, запор, здуття живота, блювання, нудота
	Часті	Асцит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, стоматит, диспепсія
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часті	Гіпербілірубінемія
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Часті	Свербіж
Порушення з боку м’язової, скелетної та сполучної тканин	Дуже часті	Артралгія
	Часті	Міалгія, біль у спині, біль у кінцівках, спазми м’язів
Загальні порушення та реакції в місці введення	Дуже часті	Підвищена втомлюваність
	Часті	Пірексія
Показники лабораторних аналізів	Дуже часті	Підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази
	Часті	Підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, зниження маси тіла
Травми, отруєння та ускладнення внаслідок проведення процедур дослідження	Часті	Реакції, пов’язані з інфузією / гіперчутливість9

 

¹ Загальний термін «периферична нейропатія» охоплює гіпестезію, периферичну нейропатію, нейротоксичність, парестезію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію і полінейропатію (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).

² Загальний термін «кератопатія» охоплює кісту рогівки, відкладення в рогівці, дистрофію рогівки, мікрокісти епітелію рогівки, дефект епітелію рогівки, ерозію рогівки, помутніння рогівки, пігментацію рогівки, кератит, інтерстиціальний кератит, кератопатію, дефіцит лімбальних стовбурових клітин і точковий кератит (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).

³ Загальний термін «катаракта» охоплює катаракту, кортикальну катаракту та ядерну катаракту (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).

⁴ Загальний термін «нечіткість зору» охоплює порушення акомодації, диплопію, гіперметропію, пресбіопію, порушення рефракції ока, розмитість зору, порушення зору, зниження гостроти зору та плаваючі помутніння у склоподібному тілі (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).

⁵ Загальний термін «сухість ока» охоплює сухість ока та знижену сльозотечу (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).

⁶ Загальний термін «дискомфорт в очах» охоплює подразнення ока, свербіж ока, відчуття стороннього тіла в оці та дискомфорт очей (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).

⁷ Загальний термін «пневмоніт» охоплює інтерстиціальне захворювання легень, організуючу пневмонію, пневмоніт, фіброз легень і дихальну недостатність (див. нижче «Опис окремих побічних реакцій»).

⁸ Загальний термін «біль у животі» охоплює дискомфорт у животі, біль у животі, біль у нижній частині живота й біль у верхній частині живота.

⁹ Загальний термін «реакція, пов’язана з інфузією / гіперчутливість» охоплює стандартний MedDRA-запит «Гіперчутливість, звуження дихальних шляхів і гіперемія, еритема, еритема повік».

 

Опис окремих побічних реакцій

Порушення з боку органів зору

Побічні реакції з боку органів зору (загальні терміни) спостерігалися у 59 % пацієнтів з ЕРЯ, які отримували лікування мірветуксимабом соравтансин. Про такі реакції ступеня 3 і 4 повідомляли в 11 % і менше 1 % пацієнтів відповідно. Найпоширенішими побічними реакціями з боку органів зору ступеня 3 більш тяжкими були нечіткість зору та кератопатія (по 5 %, загальні терміни) і катаракта (4 %).

Медіана часу до виникнення першої побічної реакції з боку органів зору становила 5,1 тижня (діапазон 0,1–68,6 тижня). Повне одужання (ступінь 0) і часткове покращення стану (визначене як зменшення тяжкості на один або декілька ступенів від максимального) спостерігалося у 53 % і 38 % пацієнтів з офтальмологічними реакціями відповідно. Під час останнього візиту подальшого спостереження побічні реакції з боку органів зору ступеня 3 і тяжчі були зареєстровані в 0,3 % (2/682) пацієнтів (1 пацієнт зі зниженням гостроти зору ступеня 3 та 1 пацієнт із катарактою ступеня 4).

Побічні реакції з боку органів зору стали причиною відкладення введення дози у 24 % пацієнтів і зниження дози у 15 % пацієнтів. До повного припинення лікування мірветуксимабом соравтансин ці реакції призвели в 1 % пацієнтів.

Пневмоніт

Про пневмоніт (загальні терміни) повідомляли в 10 % пацієнтів з ЕРЯ, які отримували лікування мірветуксимабом соравтансин, зокрема у 0,9 % (6/682) пацієнтів з реакціями ступеня 3 і 0,2 % (1/682) пацієнтів з реакціями ступеня 4. Дихальна недостатність стала причиною смерті двох пацієнтів (0,3 %). Один пацієнт (0,2 %) помер унаслідок дихальної недостатності на тлі пневмоніту ступеня 1 і метастазів у легенях, підтверджених під час патологоанатомічного дослідження. Один пацієнт (0,2 %) помер унаслідок дихальної недостатності невідомої етіології без супутнього пневмоніту.

Медіана часу до розвитку пневмоніту становила 18,1 тижня (діапазон 1,6–97,0 тижня). Пневмоніт став причиною відкладення чергового введення дози, зниження дози мірветуксимабу соравтансин та повного припинення лікування в 3 %, 1 % і 3 % пацієнтів відповідно.

Периферична нейропатія

Про периферичну нейропатію (загальні терміни) повідомляли в 36 % пацієнтів з ЕРЯ, які отримували лікування мірветуксимабом соравтансин у клінічних випробуваннях; у 3 % випадків спостерігалася реакція ступеня 3.

Медіана часу до розвитку периферичної нейропатії становила 5,9 тижня (діапазон 0,1–126,7 тижня). Периферична нейропатія стала причиною відкладення чергового введення дози, зниження дози мірветуксимабу соравтансин та повного припинення лікування в 2 %, 4 % і 0,7 % пацієнтів відповідно.

 

Звітування щодо підозрюваних побічних реакцій

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

 Цей лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу, що дасть змогу швидко виявляти нову інформацію щодо безпеки. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які побічні реакції.

 

Термін придатності

Запечатаний флакон

5 років.

Розведений розчин

Після розведення хімічна й фізична стабільність спостерігалася для діапазону від 1 мг/мл до

2 мг/мл протягом 8 годин при температурі 15-25 °C або протягом 24 годин при температурі

2 – 8 °C, а потім 8 годин при температурі 15-25 °C.

Якщо метод розведення не виключає ризик мікробного забруднення, з огляду на мікробіологічні властивості лікарського засобу його слід використати негайно. В іншому разі користувач нестиме відповідальність за дотримання вимог до умов і тривалості зберігання.

 

Умови зберігання

Зберігати вертикально в холодильнику (при температурі від 2 до 8 ^оС).

Не заморожувати.

Зберігати флакон в оригінальній картонній упаковці для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність

Лікарський засіб Елагере несумісний з розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами окрім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка

Скляний флакон типу I з бутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ущільненням із поліпропіленовим відкидним ковпачком кольору королівський синій, що містить 20 мл концентрату для розчину для інфузій. По 1 флакону в коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник

Алмак Фарма Сервісез (Айрленд) Лімітед /

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Фіннабейр Індастріал Естейт, Дандолк, А91 Р9КД, Ірландія/

Finnabair Industrial Estate, Dundalk, A91 P9KD, Ireland