ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АПІКСАБАН ГЕДЕОН РІХТЕР

(APIXABAN GEDEON RICHTER)

 

Склад:

діюча речовина: апіксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить апіксабану 2,5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, тип 102 (Е 460); лактоза; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат (Е 470b);

плівкова оболонка: Opadry^® II Yellow 32K220080 [гіпромелоза 15 мПа∙с (Е 464), лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172)].

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіруванням “L0” на одній стороні; діаметр приблизно 6 мм.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Апіксабан. Код АТХ B01 AF02.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при застосуванні в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників згортання крові, як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). У дорослих зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і ці показники не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну — кількісний показник утворення тромбіну в плазмі крові людини.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Клінічні дослідження у дорослих проводилися лише із застосуванням хромогенного аналізу Rotachrom^® heparin. Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей зв’язок має наближений до лінійного характер, максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Зв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові й активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Результати досліджень апіксабану за участю педіатричних пацієнтів показали, що лінійна залежність між концентрацією апіксабану та активністю щодо пригнічення фактора Ха відповідає залежності, яка раніше відзначалася в дослідженнях із залученням дорослих пацієнтів. Це підтверджує задокументований механізм дії апіксабану як селективного інгібітора фактора Ха.

Таблиця 1 демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та активність щодо пригнічення фактора Ха для кожного показання у дорослих. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) після хірургічного протезування колінного або кульшового суглоба, спостерігалося менше ніж 1,6-кратне коливання між піковим і мінімальним рівнями. У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, відзначалося менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим і мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим і мінімальним рівнями.

Таблиця 1

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

Дозування	Апіксабан, Cmax (нг/мл)	Апіксабан, Cmin (нг/мл)	Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)	Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)
	Медіана [5-й, 95-й перцентиль]
Профілактика ВТЕ після планової операції з протезування колінного або кульшового суглоба
2,5 мг 2 р. д.	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь
2,5 мг 2 р. д.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 р. д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4.8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)
2,5 мг 2 р. д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 р. д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 р. д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 із 3 критеріїв зменшення дози у дослідженні ARISTOTLE.

2 р. д. — 2 рази на добу.

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю концентрацій препарату у плазмі, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха.

Педіатрична популяція

У дослідженнях апіксабану за участю педіатричних пацієнтів для кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха використовувався набір STA^® Liquid Anti-Xa. Результати цих досліджень показали, що лінійна залежність між концентрацією апіксабану та активністю щодо пригнічення фактора Ха відповідає раніше задокументованій залежності, яка раніше відзначалася в дослідженнях із залученням дорослих пацієнтів. Це підтверджує задокументований механізм дії апіксабану як селективного інгібітору фактора Ха.

У дослідженні CV185155 у пацієнтів з масою тіла від 9 до ≥ 35 кг середнє геометричне значення мінімальної і максимальної  активності пригнічення фактора Ха (%CV) знаходилося в діапазоні від 67,1 нг/мл (30,2) до 213 нг/мл (41,7), що відповідає середньому геометричному значенню C_minss та C_maxss (%CV) що склало 71,3 нг/мл (61,3) та 230 нг/мл (39,5). Експозиції, досягнуті в цих діапазонах активності щодо пригнічення фактора Ха при режимі дозування для педіатричних пацієнтів, були порівнянні з показниками експозиції у дорослих, які отримували апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу.

У дослідженні CV185362 у пацієнтів з масою тіла від 6 до ≥ 35 кг середнє геометричне значення мінімальної і максимальної  активності пригнічення фактора Ха (% CV) знаходилося в діапазоні від 47,1 нг/мл (57,2) до 146 нг/мл (40,2), що відповідає середньому геометричному значенню C_minss та C_maxss (% CV) що склало 50 нг/мл (54,5) та 144 нг/мл (36,9). Експозиції, досягнуті в цих діапазонах активності щодо пригнічення фактора Ха при режимі дозування для педіатричних пацієнтів, були порівнянні з показниками експозиції у дорослих, які отримували апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу.

Прогнозовані значення рівноважної концентрації та активності пригнічення фактора Ха в дослідженнях за участю педіатричних пацієнтів свідчать про те, що в загальній популяції максимальне та мінімальне значення рівноважної концентрації апіксабану та значення активності щодо пригнічення фактора Ха між прийомами препарату відрізнялися приблизно в 3 рази (мін. 2,65; макс. 3,22).

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика венозної тромбоемболії у разі протезування колінного або кульшового суглоба

Клінічну програму з дослідження апіксабану було розроблено з метою демонстрації ефективності та безпеки застосування апіксабану для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) у різних груп дорослих пацієнтів, яким проводять планову заміну кульшового або колінного суглоба. Загалом 8464 пацієнти пройшли рандомізацію у двох базових подвійно сліпих багатонаціональних дослідженнях для порівняння застосування 2,5 мг апіксабану перорально двічі на добу (4236 пацієнтів) та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу (4228 пацієнтів). До загальної кількості входило 1262 пацієнти віком від 75 років (з них 618 у групі лікування апіксабаном), 1004 пацієнти з низькою масою тіла (≤ 60 кг) (з них 499 у групі лікування апіксабаном), 1495 пацієнтів з індексом маси тіла ≥ 33 кг/м² (з них 743 у групі лікування апіксабаном) та 415 пацієнтів із порушенням функції нирок помірної тяжкості (з них 203 у групі лікування апіксабаном).

У дослідженні ADVANCE-3 брало участь 5407 пацієнтів, яким проводили планову заміну кульшового суглоба, а у дослідженні ADVANCE-2 брало участь 3057 пацієнтів, яким проводили планову заміну колінного суглоба. Учасники отримували або 2,5 мг апіксабану перорально двічі на добу (п/о 2 р. д.), або 40 мг еноксапарину 1 раз на добу підшкірно (п/ш 1 р. д.). Першу дозу апіксабану застосовували через 12–24 години після операції, тоді як еноксапарин починали вводити за 9–15 годин до початку операції. Апіксабан та еноксапарин у дослідженні ADVANCE‑3 застосовували пацієнтам протягом 32–38 днів, а у дослідженні ADVANCE-2 — протягом 10–14 днів.

За даними анамнезу 8464 пацієнтів, які брали участь у дослідженнях ADVANCE-3 та ADVANCE‑2, 46 % пацієнтів мали гіпертензію, у 10 % було виявлено гіперліпідемію, у 9 % — діабет, а у 8 % — атеросклероз коронарних судин.

Апіксабан статистично достовірно забезпечував більш виражене зниження показників первинної кінцевої точки (комбінована кінцева точка — усі випадки венозного тромбозу і загальна смертність) та показників кінцевої точки «Значущі випадки венозного тромбозу» (комбінована кінцева точка — проксимальний тромбоз глибоких вен, нелетальна емболія легень та смертельні випадки, пов’язані з венозним тромбозом) порівняно з еноксапарином у пацієнтів обох груп — після планової заміни кульшового та колінного суглобів (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати визначення ефективності у базових дослідженнях III фази

У пацієнтів, які отримували 2,5 мг апіксабану або 40 мг еноксапарину, спостерігали подібну частоту для таких кінцевих точок безпеки, як велика кровотеча, комбінована кінцева точка великих та клінічно значущих невеликих кровотеч (КЗНК), а також кінцева точка усіх кровотеч (див. таблицю 3). Усі критерії кровотечі включали кровотечі в місці оперативного втручання.

Таблиця 3

Результати аналізу кровотеч у базових дослідженнях III фази*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Апіксабан 2,5 мг п/о 2 р. д. 35 ± 3 дні	Еноксапарин 40 мг п/ш 1 р. д. 35 ± 3 дні	Апіксабан 2,5 мг п/о 2 р. д. 12 ± 2 дні	Еноксапарин 40 мг п/ш 1 р. д. 12 ± 2 дні
Кількість пацієнтів	N = 2673	N = 2659	N = 1501	N = 1508
Період лікування1
Великі кровотечі	22 (0,8 %)	18 (0,7 %)	9 (0,6 %)	14 (0,9 %)
Летальні кровотечі	0	0	0	0
Великі кровотечі + КЗНК	129 (4,8 %)	134 (5,0 %)	53 (3,5 %)	72 (4,8 %)
Усі випадки	313 (11,7 %)	334 (12,6 %)	104 (6,9 %)	126 (8,4 %)
Післяопераційний період лікування2
Великі кровотечі	9 (0,3 %)	11 (0,4 %)	4 (0,3 %)	9 (0,6 %)
Летальні кровотечі	0	0	0	0
Великі + КЗНК	96 (3,6 %)	115 (4,3 %)	41 (2,7 %)	56 (3,7 %)
Усі випадки	261 (9,8 %)	293 (11,0 %)	89 (5,9 %)	103 (6,8 %)

* Усі критерії кровотечі включали кровотечі в місці оперативного втручання.

¹ Включно з випадками, що виникли після першої дози еноксапарину (до операції).

¹ Включно з випадками, що виникли після першої дози апіксабану (після операції).

У дослідженнях II та III фази у пацієнтів, яким проводили планові операції з метою заміни кульшового або колінного суглоба, загальна частота таких небажаних явищ, як кровотеча, анемія та відхилення показників рівнів трансаміназ (наприклад рівня аланінамінотрансферази), у групі лікування апіксабаном була чисельно нижчою порівняно з групою лікування еноксапарином.

Серед пацієнтів, яким проводили операції з метою заміни колінного суглоба, у групі лікування апіксабаном протягом запланованого періоду лікування було зареєстровано 4 випадки емболії легень проти жодного випадку у групі лікування еноксапарином. Пояснення такому збільшенню кількості випадків виникнення емболії легень дати неможливо.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан порівняно з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано 23 799  дорослих пацієнтів, з яких 11 927 — у групи лікування апіксабаном. Програма була розроблена таким чином, щоб показати ефективність і безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та одним чи декількома додатковими факторами ризику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки;

• вік ≥ 75 років;

• артеріальна гіпертензія;

• цукровий діабет;

• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA [Нью-Йоркська кардіологічна асоціація]).

Дослідження ARISTOTLE

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 дорослих пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на добу (або для деяких пацієнтів (4,7 %) по 2,5 мг 2 рази на добу, див. розділ «Спосіб застосування та дози») або варфарином (цільовий рівень МНВ у межах 2,0–3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 20 місяців.

Середній вік учасників становив 69,1 року, середній бал за шкалою оцінки ризику інсульту CHADS₂ — 2,1. В анамнезі 18,9 % пацієнтів був інсульт або транзиторна ішемічна атака.

У цьому дослідженні апіксабан продемонстрував статистично значущу перевагу над варфарином за первинною кінцевою точкою — профілактика інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 4).  

Таблиця 4

Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N = 9120 n (%/рік)	Варфарин N = 9081 n (%/рік)	Відношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ішемічний чи неуточнений інсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморагічний інсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системна емболія	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пацієнтів, що були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу (%), протягом якого МНВ було в межах 2,0–3,0 при застосуванні препарату у терапевтичному вікні, становила 66 %.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення відношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95 % ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки (велика кровотеча та загальна смертність) вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. За цими показниками також було продемонстровано статистично значущу перевагу (див. таблицю 5). При більш ретельному контролі МНВ переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались.  

Таблиця 5

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N = 9088 n (%/рік)	Варфарин N = 9052 n (%/рік)	Відношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Кінцеві точки кровотечі
Великі кровотечі*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Летальні кровотечі	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутрішньочерепні кровотечі	52 (0,33)	122 (0,80)
Великі кровотечі + КЗНК†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Усі випадки	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Інші кінцеві точки
Загальна смертність	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Інфаркт міокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Великі кровотечі, визначені згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно значущі невеликі кровотечі.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8 % при застосуванні апіксабану та 2,6 % при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (зокрема у підгрупах за такими показниками, як бал за шкалою CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувалися з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення великих шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76 % на рік при застосуванні апіксабану та 0,86 % на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти великих кровотеч у попередньо обраних підгрупах (зокрема у підгрупах за такими показниками, як бал за шкалою CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувалися з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 дорослих пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну K. Учасники дослідження були розподілені у групи лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу (або для деяких пацієнтів (6,4 %) по 2,5 мг двічі на добу, див. розділ «Спосіб застосування та дози») чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на добу у дозі 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) або 324 мг (6,6 %). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 року, середній бал за шкалою CHADS₂ — 2,0. 13,6 % пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Основними причинами неможливості застосування терапії антагоністами вітаміну K були: неможливість / низька ймовірність досягнення цільових рівнів міжнародного нормалізованого відношення у належні терміни (42,6 %), відмова пацієнта від лікування антагоністами вітаміну K (37,4 %), бал за шкалою CHADS₂ — 1 та рекомендація лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну K (21,3 %), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну K (15 %) та складність / прогнозована складність виходу на зв’язок із пацієнтом у разі потреби негайної зміни дозування (11,7 %).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5 % при застосуванні апіксабану та 1,3 % при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. У цьому дослідженні апіксабан продемонстрував статистично значущу перевагу над ацетилсаліциловою кислотою за первинною кінцевою точкою — профілактика інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 6) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 6

Ключові показники ефективності у пацієнтів із фібриляцією передсердь у дослідженні AVERROES

Показник	Апіксабан N = 2807 n (%/рік)	Ацетилсаліцилова кислота N = 2791 n (%/рік)	Відношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ішемічний чи неуточнений інсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморагічний інсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системна емболія	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть внаслідок захворювання судин*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Інфаркт міокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Смерть внаслідок захворювання судин	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Загальна смертність	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

Статистично достовірна різниця у частоті великих кровотеч при застосуванні апіксабану й ацетилсаліцилової кислоти була відсутня (див. таблицю 7).

Таблиця 7

Випадки кровотеч у пацієнтів із фібриляцією передсердь у дослідженні AVERROES

Показник	Апіксабан N = 2798 n (%/рік)	Ацетилсаліцилова кислота N = 2780 n (%/рік)	Відношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Великі кровотечі*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96, 2,45)	0,0716
Летальні кровотечі, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Внутрішньочерепні кровотечі, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Великі кровотечі + КЗНК†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07,1,78)	0,0144
Усі випадки	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10, 1,53)	0,0017

* Великі кровотечі, визначені згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно значущі невеликі кровотечі.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь із гострим коронарним синдромом та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втручанню

У дослідження AUGUSTUS — відкрите рандомізоване контрольоване дослідження з факторіальним дизайном 2×2 — було залучено 4614 дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які мали гострий коронарний синдром (ГКС) (43 %) та/або перенесли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) (56 %). Всі пацієнти отримували основне лікування інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3 %), що призначався відповідно до місцевих стандартів лікування.

Протягом 14 діб після ГКС та/або ЧКВ пацієнтів рандомізували для отримання апіксабану у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом чи більше критеріям зниження дози; 4,2 % отримували нижчу дозу) або антагоніста вітаміну K (АВK) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 року, 94 % рандомізованих пацієнтів мали бал >2 за шкалою ризику інсульту CHA₂DS₂-VASc і 47 % пацієнтів мали бал >3 за шкалою ризику великих кровотеч HAS-BLED. У пацієнтів, рандомізованих для отримання АВK, середній час у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2,0–3,0) становив 56 %, причому 32 % мали час менше ЧТД і 12 % мали час більше ЧТД.

Первинною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або клінічно значуща невелика кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану й АВK первинна кінцева точка — велика або клінічно значуща невелика кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців — відзначалась у 241 (10,5 %) і 332 (14,7 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану й АВK (ВР [відношення ризиків] = 0,69, 95 % ДІ: 0,58, 0,82, 2-стороннє р < 0,0001 для не меншої ефективності та р < 0,0001 для вищої ефективності). Додатковий аналіз підгруп залежно від ЧТД у групі АВK показав, що найвища частота кровотеч була асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. При порівнянні апіксабану з АВK частота кровотеч була однаковою у підгрупі пацієнтів із найвищим квартилем ЧТД.

При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка — велика або клінічно значуща невелика кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців — відзначалась у 367 (16,1 %) і 204 (9,0 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо (ВР = 1,88, 95 % ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р < 0,0001).

Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном, велика або клінічно значуща невелика кровотеча виникала у 157 (13,7 %) і 84 (7,4 %) пацієнтів відповідно у групах АСК і плацебо. Серед пацієнтів, які отримували лікування АВK, велика або клінічно значуща невелика кровотеча виникала у 208 (18,5 %) та 122 (10,8 %) пацієнтів відповідно у групах АСК і плацебо.

Інші ефекти лікування оцінювали як вторинну мету дослідження з використанням комбінованих кінцевих точок.

При порівнянні апіксабану з АВK комбінована кінцева точка — смерть або повторна госпіталізація — відзначалась у 541 (23,5 %) та 632 (27,4 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану й АВK. Комбінована кінцева точка — смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) — спостерігалася у 170 (7,4 %) та 182 (7,9 %) пацієнтів у групах апіксабану й АВK відповідно.

При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка — смерть або повторна госпіталізація — відзначалась у 604 (26,2 %) та 569 (24,7 %) пацієнтів відповідно у групах АСК і плацебо. Комбінована кінцева точка — смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) — спостерігалася у 163 (7,1%) та 189 (8,2 %) пацієнтів у групах АСК і плацебо відповідно.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

EMANATE — відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які не приймали антикоагулянти або отримували лікування менше 48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверсії.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 у групи апіксабану або гепарину та/або антагоністів вітаміну K для профілактики серцево-судинних ускладнень. Електричну та/або фармакологічну кардіоверсію проводили після застосування принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на добу (або по 2,5 мг двічі на добу для окремих пацієнтів) або принаймні через 2 години після застосування навантажувальної дози 10 мг (або 5 мг для окремих пацієнтів), якщо було потрібно провести кардіоверсію раніше (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаном (n = 753) не було інсультів (0 %), у групі лікування гепарином та/або антагоністами вітаміну K (n = 747, ВР 0,00, 95 % ДІ 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80 %) інсультів.

Смерть з усіх причин було зареєстровано у 2 пацієнтів (0,27 %) у групі лікування апіксабаном і в 1 пацієнта (0,13 %) у групі лікування гепарином та/або антагоністами вітаміну K. Про випадки системної емболії не повідомлялося.

Великі та клінічно значущі невеликі кровотечі спостерігали у 3 (0,41 %) та 11 (1,50 %) пацієнтів відповідно у групі лікування апіксабаном порівняно з 6 (0,83 %) та 13 (1,80 %) пацієнтами у групі лікування гепарином та/або антагоністами вітаміну K.

Проведене пошукове дослідження показало порівнянну ефективність та безпеку у групах лікування апіксабаном і гепарином та/або антагоністами вітаміну K під час кардіоверсії.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Клінічна програма для дорослих (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) і розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6–12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах за участю пацієнтів із симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY

У дослідженні AMPLIFY 5 395 дорослих пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення МНВ ³ 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНВ 2,0–3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися неспровоковані явища ВТЕ.

У пацієнтів, які увійшли до групи лікування варфарином, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНВ (2,0–3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення рецидивної симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних з ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНВ. Для найвищого квартиля щодо середнього значення відношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95 % ДІ 0,39; 1,61).

У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за комбінованою первинною точкою, яка включала рецидивну симптоматичну ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний із ВТЕ (див. таблицю 8).

Таблиця 8

Результати ефективності у дослідженні AMPLIFY

Показник	Апіксабан N = 2609 n (%)	Еноксапарин/варфарин N = 2635 n (%)	Відносний ризик (95 % ДІ)
ВТЕ або летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60, 1,18)*
ТГВ	20 (0,7)	33 (1,2)
ТЕЛА	27 (1,0)	23 (0,9)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ	12 (0,4)	15 (0,6)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ або з іншими причинами	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61, 1,08)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ або із серцево-судинними порушеннями	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57, 1,11)
ВТЕ, летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ, або велика кровотеча	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47, 0,83)

* Не менш ефективний порівняно з еноксапарином/варфарином (p < 0,0001).

Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною у пацієнтів, які одержували препарат для лікування ТЕЛА (відносний ризик 0,9; 95 % ДІ 0,5, 1,6) і ТГВ (відносний ризик 0,8; 95 % ДІ 0,5, 1,3). Ефективність у різних підгрупах, зокрема класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, тяжкістю ТЕЛА, локалізацією тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, загалом була подібною.

Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки (відносний ризик 0,31; 95 % ДІ 0,17, 0,55; р < 0,0001) (див. таблицю 9).

Таблиця 9

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Показник	Апіксабан N = 2676 n (%)	Еноксапарин/варфарин N = 2689 n (%)	Відносний ризик (95 % ДІ)
Великі кровотечі	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Великі кровотечі + КЗНК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Невеликі кровотечі	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Усі види	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Частота великих кровотеч та клінічно значущих невеликих кровотеч будь-якої локалізації  була зазвичай нижчою у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Зокрема, великі шлунково-кишкові кровотечі (за критеріями ISTH) відзначалися у 6 пацієнтів (0,2 %), яким застосовували апіксабан, і у 17 пацієнтів (0,6 %), які приймали еноксапарин/варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 дорослих пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6–12 місяців. Серед них 836 пацієнтів (33,7 %) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT. Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивна ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 10).

Таблиця 10

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

Показник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95 % ДІ)
	2,5 мг (N = 840)	5,0 мг (N = 813)	(N = 829)	апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
	n (%)
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
ТГВ*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЕЛА*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальний наслідок з будь-яких причин	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11, 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ† без летального наслідку	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
ТЕЛА† без летального наслідку	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Значення p < 0,0001.

* Якщо у пацієнта спостерігалося більше одного явища, що входило до комбінованої кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо в учасника дослідження розвивався ТГВ, а згодом — ТЕЛА, до звіту вносили лише ТГВ).

† В окремих осіб могло виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.

Ефективність апіксабану для профілактики рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, зокрема класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла та функцією нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки була велика кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота великих кровотеч при застосуванні обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було виявлено статистично вагомої різниці за частотою виникнення великих, невеликих кровотеч, КЗНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану по 2,5 мг двічі на добу і плацебо (див. таблицю 11).

Таблиця 11

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY-EXT

Показник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95 % ДІ)
	2,5 мг (N = 840)	5,0 мг (N = 811)	(N = 826)	апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
	n (%)
Великі кровотечі	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09, 2,64)	0,25 (0,03, 2,24)
Великі кровотечі + КЗНК	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69, 2,10)	1,62 (0,96, 2,73)
Невеликі кровотечі	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91, 1,75)	1,70 (1,25, 2,31)
Усі види	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93, 1,65)	1,65 (1,26, 2,16)

Велика шлунково-кишкова кровотеча (за критеріями ISTH) спостерігалася в 1 (0,1 %) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відзначена в 1 пацієнта (0,1 %), який приймав плацебо.

Застосування педіатричним пацієнтам

Лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) та профілактика рецидиву ВТЕ у педіатричних пацієнтів віком від 28 днів до < 18 років

Дослідження CV185325 було рандомізованим, відкритим, багатоцентровим дослідженням з активним контролем, присвяченим застосуванню апіксабану для лікування ВТЕ у дітей. У цьому описовому дослідженні ефективності та безпеки взяли участь 217 дітей, які потребували антикоагулянтної терапії з приводу ВТЕ та профілактики рецидивів ВТЕ; 137 пацієнтів у віковій групі 1 (від 12 до < 18 років), 44 пацієнти у віковій групі 2 (від 2 до < 12 років), 32 пацієнти у віковій групі 3 (від 28 днів до < 2 років) та 4 пацієнти у віковій групі 4 (від народження до < 28 днів). Індекс ВТЕ був підтверджений за допомогою методів візуалізації та незалежно оцінений. До рандомізації пацієнти отримували стандартну антикоагулянтну терапію протягом не більше 14 днів (середня (SD) тривалість стандартної антикоагулянтної терапії до початку прийому досліджуваного препарату становила 4,8 (2,5) дня, а 92,3 % пацієнтів розпочали лікування ≤ 7 днів). Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1 для призначення препарату апіксабану у дозуванні, відповідно віку (дози коригувалися з урахуванням маси тіла, що еквівалентно навантажувальній дозі 10 мг двічі на добу протягом 7 діб, а потім 5 мг двічі на добу у дорослих) або стандартного лікування (СЛ). Для пацієнтів віком від 2 до < 18 років СЛ складалося з низькомолекулярних гепаринів (НМГ), нефракціонованих гепаринів (НФГ) або антагоністів вітаміну К (АВК). Для пацієнтів віком від 28 днів до < 2 років стандартна терапія обмежувалась гепаринами (НФГ або НМГ). Основний етап лікування тривав від 42 до 84 днів для пацієнтів віком < 2 років та 84 дні для пацієнтів віком > 2 років. Пацієнти віком від 28 днів до < 18 років, яких було рандомізовано для отримання апіксабану, мали можливість продовжити лікування апіксабаном протягом додаткових 6–12 тижнів у фазі продовження.

Первинною кінцевою точкою ефективності був сукупний показник усіх підтверджених за даними візуалізації та визнаних випадків рецидиву ВТЕ (як симптоматичних так і безсимптомних) та смертності, пов’язаної з ВТЕ. У жодного пацієнта в жодній з груп лікування не було зафіксовано смерті, пов’язаної з ВТЕ. Усього у 4 (2,8 %) пацієнтів у групі апіксабану та у 2 (2,8 %) пацієнтів у групі стандартного лікування було зафіксовано принаймні 1 підтверджений випадок рецидиву ВТЕ — як симптоматичного, так і безсимптомного.

Медіана тривалості лікування у 143 пацієнтів, які отримували апіксабан, становила 84,0 дні. Тривалість лікування перевищила 84 дні у 67 (46,9 %) пацієнтів. Первинна кінцева точка безпеки, що являла собою комбінований показник випадків значних кровотеч та клінічно значущих невеликих кровотеч (КЗНК),  була зафіксована у 2 (1,4 %) пацієнтів, які приймали апіксабан, проти 1 (1,4 %) пацієнта, який отримував стандартне лікування, при цьому відносний ризик становив 0,99 (95 % ДІ 0,1;10,8). У всіх випадках це стосувалося клінічно значущих невеликих кровотеч. Незначні кровотечі були зареєстровані у 51 (35,7 %) пацієнта в групі апіксабану та у 21 (29,6 %) пацієнта в групі СЛ, при цьому відносний ризик (RR) становив 1,19 (95 % ДІ 0,8;1,8).

Велика кровотеча визначалася як кровотеча, що відповідає одному або кільком із таких критеріїв: (i) летальна кровотеча; (ii) клінічно явна кровотеча, пов’язана зі зниженням рівня гемоглобіну щонайменше на 20 г/л (2 г/дл) протягом 24 годин; (iii) кровотеча, що є заочеревиною, легеневою, внутрішньочерепною або іншим чином зачіпає центральну нервову систему; та (iv) кровотеча, що вимагає хірургічного втручання в операційній (включно з інтервенційною радіологією).

 

 

 

КЗНК визначалася як кровотеча, що відповідає одному або обом з таких критеріїв: (i) явна кровотеча, для лікування якої застосовуються препарати крові та яка не пов’язана безпосередньо з основним захворюванням пацієнта, та (ii) кровотеча, що вимагає медичного або хірургічного втручання для відновлення гемостазу, за винятком випадків, коли таке втручання проводиться в операційній.

Незначна кровотеча визначалася як будь-які явні або макроскопічні ознаки кровотечі, що не відповідають вищезазначеним критеріям великої кровотечі або клінічно значущого незначної кровотечі. Менструальна кровотеча класифікувалася як незначна кровотеча, а не як клінічно значуща незначна кровотеча.

У 53 пацієнтів, які увійшли до фази продовження дослідження та отримували апіксабан, не було зареєстровано жодного випадку симптоматичного чи безсимптомного рецидиву ВТЕ або смертності, пов’язаної з ВТЕ. Жоден пацієнт у фазі продовження дослідження не мав підтвердженої великої кровотечі або КЗНК. У восьми (8/53; 15,1 %) пацієнтів у фазі продовження дослідження спостерігалися невеликі кровотечі.

У групі, що приймала апіксабан, було зафіксовано 3 летальні випадки, а в групі стандартного лікування — 1 випадок; за висновками дослідника, жоден із цих випадків не був пов’язаний із лікуванням. Згідно з висновками незалежного комітету з оцінки подій, жоден із цих летальних випадків не був спричинений ВТЕ або кровотечею.

База даних щодо безпеки застосування апіксабану у дітей ґрунтується на результатах дослідження CV185325, щодо лікування ВТЕ та профілактиці рецидивів ВТЕ, доповнених даними досліджень PREVAPIX-ALL та SAXOPHONE щодо первинної профілактики ВТЕ, а також результатами дослідження одноразового прийому препарату CV185118. До неї увійшли 970 педіатричних пацієнтів, 568 з яких отримували апіксабан.

Не існує затверджених показань для застосування препарату у дітей з метою первинної профілактики ВТЕ.

Профілактика ВТЕ у педіатричних пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом або лімфобластною лімфомою

У дослідженні PREVAPIX-ALL 512 пацієнтів віком від ≥ 1 до < 18 років, у яких нещодавно було діагностовано гострий лімфобластний лейкоз або лімфобластну лімфому та які отримували індукційну хіміотерапію, зокрема аспарагіназу, що вводилася через венозний катетер, були рандомізовані 1:1 для проведення відкритої тромбопрофілактики з апіксабаном або застосування стандартної терапії (без системної антикоагуляції). Апіксабан застосовували у фіксованій дозі, що залежить від маси тіла пацієнта. Режим дозування забезпечував досягнення концентрацій у плазмі крові, порівнянних із такими у дорослих, які отримували 2,5 мг цього лікарського засобу двічі на добу (див. таблицю 12). Апіксабан застосовувався у лікарській формі таблеток 2,5 мг та 0,5 мг або розчину для перорального застосування 0,4 мг/мл. Середня тривалість лікування в групі апіксабану становила 25 днів.

Таблиця 12

Дозування апіксабану в дослідженні PREVAPIX-ALL

Маса тіла	Режим дозування
Від 6 до <10,5 кг	0,5 мг двічі на добу
Від 10,5 до <18 кг	1 мг двічі на добу
Від 18 до <25 кг	1,5 мг двічі на добу
Від 25 до <35 кг	2 мг двічі на добу
≥35 кг	2,5 мг двічі на добу

Первинною кінцевою точкою ефективності була сукупність встановлених випадків симптоматичного та безсимптомного нелетального тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу церебрального венозного синуса та смерті, пов’язаної з венозною тромбоемболією. Частота досягнення первинної кінцевої точки ефективності становила 31 випадок (12,1 %) у групі апіксабану проти 45 випадків (17,6 %) у групі стандартного лікування. Відносне зниження ризику не було значущим.

Кінцеві точки безпеки оцінювалися відповідно до критеріїв ISTH (Міжнародне товариство з вивчення проблем тромбозу та гемостазу). Основна кінцева точка безпеки — велика кровотеча — виникла у 0,8 % пацієнтів в обох групах лікування. Клінічно значуща невелика кровотеча (КЗНК) виникла в 11 пацієнтів (4,3 %) у групі апіксабану та 3 пацієнтів (1,2 %) у групі стандартного лікування. Найпоширенішими КЗНК, що вплинули на різницю в лікуванні, були носові кровотечі від легкого до помірного ступеня інтенсивності. Невеликі кровотечі виникли у 37 пацієнтів у групі апіксабану (14,5 %) та у 20 пацієнтів (7,8 %) у групі стандартного лікування.

Профілактика тромбоемболії у дітей із вродженими або набутими вадами серця

Було проведено дослідження SAXOPHONE — рандомізоване відкрите багатоцентрове порівняльне дослідження 2:1 за участю пацієнтів віком від 28 днів до 18 років із вродженими або набутими вадами серця, які потребують застосування антикоагулянтів. Пацієнти отримували апіксабан або стандартну тромбопрофілактику антагоністом вітаміну K або низькомолекулярним гепарином. Апіксабан застосовували у фіксованій дозі, що залежить від маси тіла пацієнта. Режим дозування забезпечував досягнення концентрацій у плазмі крові, порівнянних із такими у дорослих, які отримували дозу 5 мг цього лікарського засобу двічі на добу (див. таблицю 13). Апіксабан застосовувався у лікарській формі таблеток 5 мг, 0,5 мг або розчину для перорального застосування 0,4 мг/мл. Середня тривалість лікування в групі апіксабану становила 331 день.

Таблиця 13

Дозування апіксабану в дослідженні SAXOPHONE

Маса тіла	Режим дозування
Від 6 до < 9 кг	1 мг двічі на добу
Від 9 до < 12 кг	1,5 мг двічі на добу
Від 12 до < 18 кг	2 мг двічі на добу
Від 18 до  < 25 кг	3 мг двічі на добу
Від 25 до < 35 кг	4 мг двічі на добу
≥ 35 кг	5 мг двічі на добу

Первинна кінцева точка безпеки (сукупність великих кровотеч за критеріями ISTH та клінічно значущих невеликих кровотеч) була зафіксована в 1 (0,8 %) із 126 пацієнтів у групі апіксабану та у 3 (4,8 %) із 62 пацієнтів у групі стандартного лікування. Вторинні кінцеві точки безпеки: встановлена велика кровотеча, КЗНК та всі випадки кровотеч — були подібними за частотою в обох групах лікування. Вторинна кінцева точка безпеки — припинення прийому лікарського засобу через побічну реакцію, непереносність або кровотечу — була зареєстрована у 7 (5,6 %) пацієнтів у групі апіксабану та 1 (1,6 %) пацієнта в групі стандартного лікування. У жодного пацієнта в обох групах лікування не було випадків тромбоемболії. У жодній з груп лікування не було летальних випадків.

Це дослідження було проспективно розроблене для опису ефективності та безпеки через очікувану низьку частоту тромбоемболії та кровотечі в цій популяції. Через спостережувану низьку частоту виникнення тромбоемболії в цьому дослідженні не вдалося остаточно оцінити співвідношення користь/ризик.

Фармакокінетика

Всмоктування

Абсолютна біодоступність апіксабану у дорослих при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50 %. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C_max) препарату досягається через 3–4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C_max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показники експозиції апіксабану характеризуються низькою або помірною варіабельністю: внутрішньосуб’єктна варіабельність становить ~20 % коефіцієнта варіації (КВ), а міжсуб’єктна — ~30 % КВ.

Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цілих таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C_max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цілих таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину глюкози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях у здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

З огляду на прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.

Діти

Апіксабан швидко всмоктується, його концентрація досягає максимального значення (C_max) приблизно через 2 години після прийому одноразової дози.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові у дорослих пацієнтів становить приблизно 87 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 літр.

Дані щодо зв’язування апіксабану з білками плазми крові, що стосуються саме дитячої популяції, відсутні.

Біотрансформація та виведення

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25 % введеної в організм дорослої людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, причому більша частина метаболітів виводилася з калом. У дорослих нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27 % загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

У дорослих загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

У дітей загальний видимий кліренс апіксабану становить приблизно 3,0 л/год.

Основними шляхами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3‑оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за участю ізоферментів CYP3A4/5; незначну роль відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків — Р-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі крові порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32 %, тоді як показник C_max не змінювався.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. Згідно з результатами оцінки кліренсу креатиніну, зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функції нирок. У осіб із легким (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація апіксабану у плазмі крові порівняно із особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16 %, 29 % та 44 % відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на зв’язок між концентрацією апіксабану у плазмі крові і рівнем пригнічення фактора Ха.

При застосуванні разової дози апіксабану (5 мг) одразу після гемодіалізу у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності концентрація апіксабану зростала на 36 % порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну. Гемодіаліз, розпочатий через дві години після введення одноразової дози апіксабану 5 мг, знизив AUC апіксабану на 14 % у цих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, що відповідає кліренсу апіксабану при діалізі 18 мл/хв. Тому гемодіаліз навряд чи буде ефективним засобом лікування передозування апіксабану.

Важке порушення функції нирок у дітей віком ≥ 2 років визначається за розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) — вона має становити менше 30 мл/хв на 1,73 м² площі поверхні тіла (ППТ). У таблиці 14 наведені порогові значення, які використовувалися в дослідженні CVl85325 для визначення тяжкого порушення функції нирок у пацієнтів віком молодше 2 років залежно від статі та віку; кожне з них відповідає рСКФ < 30 мл/хв на 1,73 м² ППТ для пацієнтів віком ≥ 2 років.

                                                                                                                                                Таблиця 14

Порогові значення рШКФ для включення в дослідження CV185325

Постнатальний вік (стать)	Діапазон нормальних значень ШКФ (мл/хв/1,73 м²)	Порогове значення рШКФ для включення в дослідження*
1 тиждень (чоловіча та жіноча стать)	41 ± 15	≥ 8
2-8 тиждень (чоловіча та жіноча стать)	66 ± 25	≥ 12
> 8 тижнів і < 2 роки (чоловіча та жіноча стать)	96 ± 22	≥ 22
2–12 років (чоловіча та жіноча стать)	133 ± 27	≥ 30
13–17 років (чоловіча стать)	140 ± 30	≥ 30
13–17 років (жіноча стать)	126 ± 22	≥ 30

* Порогове значення рШКФ для включення в дослідження CV185325, яке обчислювали за оновленою формулою Шварца (Schwartz, GJ та співавт., CJASN 2009). Якщо рШКФ у потенційного учасника була нижчою за це порогове значення, зазначене в протоколі, вважалося, що у цього учасника «недостатня функція нирок», що виключало можливість участі в дослідженні CV185325. В якості порогового було обрано значення рШКФ, яке було менше нижнього порогу нормального діапазону для статі та віку на величину <30 % від 1 стандартного відхилення (СВ). Порогові значення для пацієнтів віком < 2 років відповідають значенню рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м², що традиційно характеризує тяжку ниркову недостатність у пацієнтів віком > 2 років.

Порушення функції печінки

У дослідженні, де 8 учасників із легким порушенням функції печінки [клас А за шкалою Чайлда — П’ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)] та 8 учасників із помірним порушенням функції печінки [клас В за шкалою Чайлда — П’ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)] порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни міжнародного нормалізованого відношення були порівнянними у здорових добровольців і пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки.

Апіксабан не досліджувався у дітей з порушеннями функції печінки.

Стать

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18 % вищим, ніж у чоловіків.

Гендерні відмінності фармакокінетичних властивостей у пацієнтів дитячого віку не досліджувалися.

Етнічне походження та расова приналежність

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Відмінності у фармакокінетичних властивостях, пов’язані з етнічним походженням та расою, у популяції пацієнтів дитячого віку не досліджувалися.

Маса тіла

Якщо порівнювати експозицію апіксабану в осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30 % порівняно з такою при нормальній масі (65–85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30 %.

У пацієнтів дитячого віку апіксабан застосовується у фіксованій дозі, що залежить від маси тіла.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок

У дорослих пацієнтів фармакокінетичне/фармакодинамічне співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі крові і деякими фармакодинамічними кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНВ, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найточніше зв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові й активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Фармакокінетичні та фармакодинамічні показники у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Аналогічно, результати оцінки показників фармакокінетики та фармакодинаміки апіксабану в популяції пацієнтів дитячого віку вказують на лінійну залежність між концентрацією апіксабану та активністю щодо пригнічення фактора Ха. Виявлена залежність відповідає тій, що була раніше задокументована для дорослих.

 

Клінічні характеристики

Показання

Дорослі

Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією NYHA).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для  профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) та профілактика рецидивів ВТЕ у дітей віком від 28 днів до 18 років.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної у розділі «Склад».

Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком великої кровотечі (наприклад наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень із високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).

Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»): введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або введення нефракціонованого гепарину під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A4 та Р-gp

Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої C_max апіксабану.

Апіксабан не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).

Очікується, що активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами CYP3A4 та P‑глікопротеїну [P-gp] (наприклад аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, квінідин, верапаміл), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі крові. Немає потреби у корекції дози апіксабану у разі його одночасного застосування з речовинами, які не є потужними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на добу), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-gp, призводив до 1,4-разового збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат спричиняв 1,5‑разове збільшення середньої AUC та 1,6-разове збільшення середньої C_max апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, двічі на добу), інгібітор Р-gp та потужний інгібітор CYP3A4, спричиняв 1,6-разове та 1,3-разове збільшення середнього рівня AUC та C_max апіксабану відповідно.

Індуктори CYP3A4 та Р-gp

Одночасне застосування апіксабану і рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та Р-gp) призводило до зниження середніх AUC та C_max апіксабану приблизно на 54 % та 42 % відповідно. Одночасне застосування апіксабану й інших потужних індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами. Однак для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.

Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів, які одночасно отримують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути знижена (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, СІЗЗС/ІЗЗCН та НПЗП

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі одночасне застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної терапії, коли нефракціонований гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або нефракціонований гепарин вводиться під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) і апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект щодо анти-Ха-активності.

При одночасному застосуванні апіксабану й ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на добу) значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій не виявлено.

У дослідженнях І фази одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на добу) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу, або із прасугрелем (початкова доза — 60 мг, підтримувальна — 10 мг 1 раз на добу) не призводило до значущого збільшення часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНВ та аЧТЧ) узгоджувалося з ефектами апіксабану як монотерапії.

Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-gp, спричиняв 1,5-разове збільшення середньої AUC та 1,6-разове збільшення середньої C_max апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену й апіксабану не змінювало ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, в окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів і апіксабану. Апіксабан слід з обережністю застосовувати у поєднанні із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібіторами зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну (ІЗЗСН), нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), ацетилсаліциловою кислотою та/або інгібіторами P2Y12, оскільки ці лікарські засоби зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Наявний досвід одночасного застосування з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамол, декстран, сульфінпіразон) або тромболітичними засобами обмежений. Оскільки такі засоби підвищують ризик кровотеч, одночасне їх застосування разом із апіксабаном не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні CV185325 не було зареєстровано жодних клінічно значущих випадків кровотечі у 12 дітей, які отримували одночасно апіксабан та АСК у дозі ≤ 165 мг на добу.

Інші супутні препарати

При одночасному застосуванні апіксабану й атенололу чи фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану і 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських засобів одночасно середні значення AUC та C_max апіксабану були нижчими на 15 % та 18 % відповідно порівняно із застосуванням як монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C_max апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати

Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність Р-gp.

Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) і дигоксину, який є субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C_max дигоксину. Отже, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений Р-gp.

Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) і типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C_max напроксену.

Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) і типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля

Застосування активованого вугілля знижує експозицію апіксабану (див. розділ «Передозування»).

Діти

Дослідження лікарської взаємодії у дітей не проводилися.

Вищезазначені дані були отримані під час дослідження взаємодії у дорослих пацієнтів, і у випадку пацієнтів дитячого віку слід враховувати інформацію наведену в розділі «Особливості застосування».

 

Особливості застосування

Ризик кровотечі

Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають апіксабан, потребують ретельного нагляду для виявлення ознак кровотечі. Лікарський засіб необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування апіксабану слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю його експозиції, у виняткових ситуаціях, коли ці дані можуть вплинути на прийняття клінічного рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для дорослих доступний спеціальний антидот (андексанет альфа), який нейтралізує фармакодинамічну дію апіксабану. Однак його безпека та ефективність у дітей не встановлені (див. інструкцію лікарського засобу Андексанет альфа). Можна розглянути можливість переливання свіжозамороженої плазми, введення концентратів протромбінового комплексу (КПК) або рекомбінантного фактора VIIa. Однак досвід клінічного застосування чотирифакторного концентрату протромбінового комплексу  для зупинки кровотечі у дітей та дорослих, які приймають апіксабан, відсутній.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами, що впливають на згортання крові

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування апіксабану одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, зокрема ацетилсаліцилову кислоту.

Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів із фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку призначення такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь і ризики.

Під час клінічного дослідження у дорослих пацієнтів із фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення великої кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, з 1,8 % на рік до 3,4 % на рік, а ризик, пов’язаний із варфарином, — із 2,7 % на рік до 4,6 % на рік. У цьому клінічному дослідженні супутнє  застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1 %) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь із ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим періодом лікування інгібітором P2Y12, із АСК або без, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан або антагоніст вітаміну K) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик великої або клінічно значущої невеликої кровотечі за критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) на 16,4–33,1 % на рік (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику після перенесеного гострого коронарного синдрому без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти і клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалося значним зростанням ризику великих кровотеч за класифікацією ISTH — 5,13 % на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04 % на рік.

У дослідженні CV185325 у 12 пацієнтів дитячого віку, які отримували апіксабан одночасно з АСК у дозі ≤ 165 мг на добу, не було зареєстровано жодних клінічно значущих випадків кровотеч.

Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту

Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти зі штучним клапаном серця

Безпека та ефективність апіксабану не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця (за наявності фібриляції передсердь або без неї). Тому застосування апіксабану цій категорії пацієнтів не рекомендується.  

Застосування апіксабану у дітей, які мають штучний клапан серця не досліджувалося, тому його застосування не рекомендується.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Пероральні антикоагулянти прямої дії, включно з апіксабаном, не рекомендовані пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів із позитивним результатом за трьома показниками (вовчаковий антикоагулянт, антитіла до кардіоліпіну та антитіла до бета-2-глікопротеїну I) лікування пероральними антикоагулянтами прямої дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти рецидивів тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну K.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури

Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, при яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, та процедур, при яких ризик кровотечі є неприйнятним.

Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Йдеться про втручання, під час проведення яких очікуються незначні за обсягом кровотечі, не критичні для цієї ділянки або легко контрольовані.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, потрібно вжити відповідних запобіжних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі і ступінь невідкладності втручання.

Лікування апіксабаном потрібно відновити якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, якщо це дозволяє клінічна ситуація та за умови досягнення надійного гемостазу (щодо проведення кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, немає потреби переривати лікування апіксабаном (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тимчасове припинення лікування препаратом

Припинення лікування антикоагулянтами (зокрема апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у разі, коли лікування апіксабаном необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), потрібно якомога швидше відновити прийом лікарського засобу.

Спінальна/епідуральна анестезія або пункція

При застосуванні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії або проведенні спінальної чи епідуральної пункції пацієнти, які отримують лікування антитромбоцитарними препаратами для профілактики тромбоемболічних ускладнень, мають підвищений ризик утворення епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до довготривалого чи необоротного паралічу. Ризик виникнення цих явищ може збільшуватись через використання постійних катетерів у післяопераційний період або супутнє застосування лікарських препаратів, які впливають на процеси згортання крові. Постійний епідуральний або підоболонковий катетер слід видалити щонайменше за 5 годин до прийому першої дози апіксабану. Також ризик може збільшуватись внаслідок травматичної або неодноразової епідуральної або спинномозкової пункції. Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів для виявлення симптомів неврологічних порушень (наприклад оніміння або слабкість у ногах, порушення функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з’являються ознаки неврологічних порушень, обов’язково слід невідкладно провести діагностику та лікування. Перед нейроаксіальним втручанням лікар повинен зважити потенційну користь і ризики для пацієнтів, які отримують антикоагулянти або будуть отримувати антикоагулянти з метою профілактики утворення тромбів.

Клінічного досвіду застосування апіксабану пацієнтам із постійними підоболонковими або епідуральними катетерами немає. У разі потреби такого застосування препарату слід, з огляду на дані фармакокінетики, витримати інтервал між останнім прийомом апіксабану і видаленням катетера у 20–30 годин (тобто вдвічі більше періоду напіввиведення). Крім того, перед видаленням катетера необхідно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу препарату можна застосовувати не раніше ніж через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулянтних препаратів, досвід застосування апіксабану пацієнтам із нейроаксіальною блокадою обмежений. Тому застосування апіксабану цим пацієнтам потребує особливої обережності.

Дані щодо часу встановлення або видалення нейроаксіального катетера у дітей, які приймають апіксабан, відсутні. У таких випадках слід припинити прийом апіксабану та розглянути можливість застосування парентерального антикоагулянту короткої дії.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії

Апіксабан не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком

Пацієнти з активним раком можуть мати високий ризик розвитку як венозної тромбоемболії, так і кровотеч. Коли апіксабан розглядається для лікування ТГВ або ТЕЛА у хворих на рак, слід ретельно оцінити переваги і ризики (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Дорослі пацієнти

Деякі клінічні дані свідчать, що концентрація апіксабану у плазмі крові у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) підвищена, що може збільшувати ризик кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) апіксабан слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП, у яких наявні тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, потрібно застосовувати нижчу дозу апіксабану — 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічного досвіду застосування апіксабану пацієнтам із кліренсом креатиніну <15 мл/хв або пацієнтам на діалізі немає, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Діти

Дослідження щодо застосування апіксабану у дітей з тяжким порушенням функції нирок не проводилися, таким пацієнтам не слід приймати апіксабан (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

З віком підвищується ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Апіксабан у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику кровотечі.

Маса тіла

Низька маса тіла у дорослих пацієнтів (< 60 кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Апіксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарський засіб не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Препарат слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів із легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за Чайлдом ‒ П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

До участі у клінічних дослідженнях не допускали пацієнтів із підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ [аланінамінотрансфераза/аспартатамінотрансфераза] > 2 × ВМН [верхня межа норми]) або загального білірубіну (≥ 1,5 × ВМН). Тому апіксабан слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном слід провести дослідження функцій печінки.

Дослідження щодо застосування апіксабану у дітей із порушенням функції печінки не проводилося.

Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp)

Апіксабан не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових чинників підвищення експозиції апіксабану (таких як тяжке порушення функції нирок).

Клінічні дані щодо пацієнтів дитячого віку, які одночасно отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP 3A4 і P-gp, відсутні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодії з препаратами, які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування апіксабану і потужних індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50 %. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів із фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану і потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.

Якщо пацієнт одночасно отримує лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

- апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії при НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;

- не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути знижена.

Клінічні дані щодо пацієнтів дитячого віку, які одночасно отримують системне лікування потужними індукторами CYP 3A4 і P-gp, відсутні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічне лікування перелому стегна

Клінічні дослідження ефективності та безпеки застосування апіксабану пацієнтам, які проходять хірургічне лікування перелому стегна, не проводили. Отже, застосування лікарського засобу таким пацієнтам не рекомендоване.

Лабораторні показники

Результати аналізів згортання крові [наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)] змінюються відповідно до механізму дії апіксабану. При застосуванні терапевтичних доз ці зміни є незначними та характеризуються високою варіабельністю (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб Апіксабан Гедеон Ріхтер містить лактозу ‒ його не слід приймати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносністю галактози, повною недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. З міркувань безпеки рекомендовано уникати застосування апіксабану під час вагітності.

Період грудного годування. Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти у грудне молоко людини. Дані досліджень на тваринах свідчать про виділення апіксабану у молоко. Ризик для немовляти, яке перебуває на грудному вигодовуванні, не може бути виключений.

Слід прийняти рішення про припинення грудного годування або припинення / утримання від лікування апіксабаном, беручи до уваги переваги грудного вигодовування для дитини і переваги лікування для жінки.

Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Апіксабан Гедеон Ріхтер не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування у дорослих та дітей

Лікарський засіб Апіксабан Гедеон Ріхтер застосовувати перорально. Таблетки слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Для пацієнтів, які не можуть ковтати цілі таблетки, їх можна подрібнити і суспендувати у воді, 5 % розчині глюкози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу прийняти препарат перорально (див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки лікарського засобу Апіксабан Гедеон Ріхтер можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5 % розчину глюкози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб Апіксабан Гедеон Ріхтер у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5 % розчині глюкози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозування

Профілактика венозної тромбоемболії у разі планового протезування колінного або кульшового суглоба у дорослих

Рекомендована доза апіксабану становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Першу дозу слід прийняти через 12–24 години після операції.

Обираючи час для першого введення препарату в межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі.

Для пацієнтів, що перенесли операцію із заміни кульшового суглоба, рекомендована тривалість лікування становить 32–38 днів.

Для пацієнтів, що перенесли операцію із заміни колінного суглоба, рекомендована тривалість лікування — 10‒14 днів.

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь

Рекомендована доза апіксабану становить 5 мг перорально двічі на добу.

Зниження дози

Для пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь за наявності щонайменше двох із таких факторів, як вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза апіксабану становить 2,5 мг перорально двічі на добу.

Лікування слід проводити протягом тривалого часу.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза апіксабану для лікування гострого ТГВ та ТЕЛА становить 10 мг перорально двічі на добу протягом перших 7 днів, після чого лікарський засіб застосовують у дозі 5 мг перорально двічі на добу. Згідно з чинними медичними настановами, обмежену тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) призначають тоді, коли фактори ризику є тимчасовими (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).

Рекомендована доза апіксабану для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 15 (також див. «Фармакодинаміка»).

Таблиця 15

Рекомендації з дозування

Показання	Схема застосування	Максимальна добова доза
Лікування ТГВ або ТЕЛА	перші 7 днів ‒10 мг двічі на добу	20 мг
	далі ‒ 5 мг двічі на добу	10 мг
Профілактика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА після завершення 6‑місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА	2,5 мг двічі на добу	5 мг

Тривалість загального курсу лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки переваг лікування і ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) та профілактика рецидивів ВТЕ у дітей

Застосування апіксабану для лікування дітей віком від 28 днів до 18 років слід розпочинати щонайменше через 5 діб після початку застосування парентеральних антикоагулянтів (див. розділ «Фармакодинаміка»)

Доза апіксабану при лікуванні дітей розраховується з урахуванням маси тіла. Рекомендовані дози апіксабану для дітей вагою ≥ 35 кг наведені в таблиці 16.

                                                                                                                                               

Таблиця 16

Рекомендації з дозування для лікування ВТЕ та профілактики рецидивів ВТЕ у дітей

вагою ≥ 35 кг (після початкової парентеральної антикоагулянтної терапії)

	Доба 1-7		Доба 8 і далі
Маса тіла (кг)	Режим дозування	Максимальна добова доза	Режим дозування	Максимальна добова доза
≥ 35 кг	10 мг два рази на добу	20 мг	5 мг два рази на добу	10 мг

Для дітей з масою тіла < 35 кг слід застосовувати інші лікарські засоби, які доступні на ринку, що відповідають їхній масі тіла.

Відповідно до настанов щодо лікування ВТЕ у дітей тривалість загального курсу терапії слід визначати індивідуально після ретельного аналізу користі від лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропуск прийому дози у дорослих і дітей

Пропущену ранкову дозу слід прийняти негайно після того, як це з’ясувалося, і її можна прийняти разом з вечірньою дозою. Пропущену вечірню дозу можна прийняти тільки того ж вечора — не слід приймати дві дози наступного ранку. Пацієнт повинен продовжувати лікування наступного дня у звичайному режимі двічі на добу, як рекомендовано.

Заміна препаратів

Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити у момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.

Переведення з лікування антагоністами вітаміну K на лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер

У разі переведення пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну K на лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну K та розпочати лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер, коли міжнародне нормалізоване відношення становитиме < 2,0.

Переведення з лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер на лікування антагоністами вітаміну K

Переводячи пацієнтів з лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер на лікування антагоністом вітаміну K, слід продовжувати прийом лікарського засобу Апіксабан Гедеон Ріхтер щонайменше протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну K. Після двох днів одночасного прийому апіксабану й антагоніста вітаміну K перед прийомом наступної дози лікарського засобу Апіксабан Гедеон Ріхтер визначають міжнародне нормалізоване відношення. Комбіноване лікування препаратом Апіксабан Гедеон Ріхтер та антагоністом вітаміну K продовжують, доки міжнародне нормалізоване відношення не досягне рівнів ≥ 2,0.

Дані щодо застосування у дітей відсутні.

Пацієнти літнього віку

У разі застосування лікарського засобу літнім пацієнтам для профілактики венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА немає потреби в корекції дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

При неклапанній фібриляції передсердь — корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. вище підрозділ «Зниження дози»).

Порушення функції нирок

Дорослі

Рекомендації для дорослих пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок:

-            для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»);

-            для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, слід застосовувати нижчу дозу апіксабану (див. вище підрозділ «Зниження дози»). У разі відсутності інших критеріїв для зниження дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Рекомендації для дорослих пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»):

-            для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА апіксабан слід застосовувати з обережністю;

-            для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану — по 2,5 мг двічі на добу.

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам із кліренсом креатиніну <15 мл/хв або пацієнтам на діалізі відсутній, тому апіксабан не рекомендовано призначати цій категорії пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти

З огляду на дані щодо дорослих та обмежені дані щодо дітей (див. розділ «Фармакокінетика»), коригування дози дітям із легкою або помірною нирковою недостатністю не потрібне. Не рекомендується призначати апіксабан дітям із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Апіксабан Гедеон Ріхтер протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Апіксабан Гедеон Ріхтер слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда ‒ П’ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтів із підвищеними рівнями ферментів печінки (рівні АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в ≥1,5 раза) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Апіксабан Гедеон Ріхтер слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування апіксабаном потрібно провести дослідження функції печінки.

Апіксабан не досліджувався у дітей з порушеннями функції печінки.

Маса тіла

У разі застосування лікарського засобу для профілактики венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих немає потреби в корекції дози залежно від маси тіла (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

При неклапанній фібриляції передсердь корекція дози залежно від маси тіла не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. вище підрозділ «Зниження дози»).

Призначення апіксабану дітям базується на схемі лікування фіксованими дозами, що залежать від маси тіла (див. вище розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать

Немає потреби в корекції дози лікарського засобу залежно від статі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які проходять процедуру катетерної абляції

Пацієнти можуть продовжувати отримувати апіксабан під час катетерної абляції (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

Дорослі пацієнти з НФП, яким потрібно проводити кардіоверсію, можуть розпочинати або продовжувати прийом апіксабану.

У пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомогою методів візуалізації (наприклад, трансезофагеальна ехокардіографія [TEE] або комп’ютерна томографія [КТ]) перед кардіоверсією відповідно до встановлених медичних рекомендацій.

Пацієнтам, які починають лікування апіксабаном, слід призначати 5 мг препарату двічі на добу протягом щонайменше 2,5 доби (5 разових доз) перед кардіоверсією, щоб забезпечити адекватну антикоагуляцію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Порушення функції нирок»), дозу потрібно знизити до 2,5 мг апіксабану двічі на добу протягом щонайменше 2,5 доби (5 разових доз).

Якщо кардіоверсію потрібно провести до прийому 5 доз апіксабану, слід призначити навантажувальну дозу 10 мг з наступним переходом на 5 мг двічі на добу. Якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Порушення функції нирок»), навантажувальну дозу слід зменшити до 5 мг з наступним переходом на 2,5 мг двічі на добу. Навантажувальну дозу слід приймати щонайменше за 2 години до кардіоверсії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для всіх пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії, слід мати підтвердження того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначенням. Рішення про початок і тривалість лікування необхідно приймати згідно зі встановленими рекомендаціями щодо застосування антикоагулянтів пацієнтам, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які перенесли гострий коронарний синдром (ГКС) та/або підлягають черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ)

Досвід застосування апіксабану у рекомендованій дозі в комбінації з антитромбоцитарними засобами пацієнтам із НФП та супутнім ГКС та/або тим, хто підлягає ЧКВ, після досягнення гемостазу є обмеженим (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

 

Діти

Безпека та ефективність застосування  лікарського засобу Апіксабан Гедеон Ріхтер у дітей віком від 28 днів до 18 років не встановлені для інших показань, окрім лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) та профілактики рецидивів ВТЕ.

Даних щодо застосування у новонароджених та для інших показань немає (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому, лікарський засіб Апіксабан Гедеон Ріхтер не рекомендується застосовувати у новонароджених та дітей віком від 28 днів до 18 років за показаннями, відмінними від лікування ВТЕ та профілактики рецидивів ВТЕ.

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу Апіксабан Гедеон Ріхтер у дітей та підлітків віком до 18 років за показанням профілактика венозної тромбоемболії не встановлені. Наявні на даний момент дані щодо профілактики тромбоемболії наведені в розділі «Фармакодинаміка», але рекомендації щодо дозування не надаються.

 

Передозування

Передозування апіксабану може підвищити ризик виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої замороженої плазми або застосування нейтралізуючого засобу для інгібітора фактора Ха (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час контрольованих клінічних досліджень пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на добу протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на добу протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних реакцій.

У здорових дорослих добровольців застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану сприяло зниженню середньої AUC апіксабану на 50 % та 27 % відповідно і не впливало на C_max препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану спричиняло зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Отже, застосування активованого вугілля може бути корисним у разі передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.

При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14 % у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.

Для нейтралізації антикоагулянтного ефекту в разі розвитку неконтрольованої або небезпечної для життя кровотечі існує специфічний антидот до інгібіторів фактора Ха (див. розділ «Особливості застосування»).  Можна також розглянути введення концентрату протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів апіксабану, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, ставала очевидною наприкінці інфузії, а показники досягали вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30‑хвилинної інфузії чотирифакторного концентрату протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід застосування чотирифакторного концентрату протромбінового комплексу для зупинки кровотечі в осіб, які отримували апіксабан, є обмеженим. Досвіду застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі немає. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від ступеня зупинки кровотечі.

Специфічний антидот (андексанет альфа), який нейтралізує фармакодинамічну дію апіксабану, не затверджено для застосування у дітей (див. інструкцію лікарського засобу Андексанет альфа). Можна розглянути можливість переливання свіжозамороженої плазми, введення концентратів протромбінового комплексу (КПК) або рекомбінантного фактора VIIa.

У разі великої кровотечі може бути потрібна консультація лікаря-гематолога.

 

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Безпеку апіксабану досліджували у 7 клінічних випробуваннях III фази за участю понад 21 000 дорослих пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнях щодо профілактики ВТЕ, понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях із вивчення НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ; середня загальна тривалість застосування препарату становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у таблиці 17).

У ході досліджень щодо профілактики ВТЕ загалом у 11% пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, спостерігалися побічні реакції. Загальна частота побічних реакцій, пов’язаних із кровотечами, у дослідженнях із порівняння апіксабану й еноксапарину становила 10 % у групі апіксабану.

У дослідженнях із вивчення НФП загальна частота небажаних реакцій, пов’язаних із кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3 % у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6 % у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота великих шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (зокрема з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76 %/рік. Частота великих внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18 %/рік.

У дослідженнях лікування ВТЕ загальна частота побічних реакцій, пов’язаних із кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6 % у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфарином та 13,3 % у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У таблиці 17 наведено побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату для профілактики венозної тромбоемболії, неклапанної фібриляції передсердь, для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих, а також у дітей віком від 28 днів до < 18 років для лікування ВТЕ та профілактики рецидивів ВТЕ, за системами органів та частотою: дуже часті (≥1/10), часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1 000 до <1/100), поодинокі (від ≥1/10 000 до <1/1 000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (неможливо встановити з наявної інформації).

Дані щодо частоти побічних реакцій у дітей, наведені в таблиці 17, отримано в результаті дослідження CV185325, в ході якого пацієнти отримували апіксабан для лікування ВТЕ та профілактики рецидивів ВТЕ.

 

Таблиця 17

Побічні реакції за системами органів	Профілактика ВТЕ у дорослих пацієнтів, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба	Профілактика інсультів і системної емболії у дорослих пацієнтів з  НФП з одним або декількома факторами ризику	Лікування ВТЕ і ТЕЛА і профілактика рецидивів ТВГ і ТЕЛА у дорослих	Лікування ВТЕ та профілактики рецидивів ВТЕ у дітей віком від 28 днів до 18 років
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Анемія	Часті	Часті	Часті	Часті
Тромбоцитопенія	Нечасті	Нечасті	Часті	Часті
Розлади з боку імунної системи
Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія	Поодинокі	Нечасті	Нечасті	Часті‡
Свербіж	Нечасті	Нечасті	Нечасті*	Часті
Ангіоневротичний набряк	Частота невідома	Частота невідома	Частота невідома	Частота невідома
Розлади з боку нервової системи
Крововилив у мозок†	Частота невідома	Нечасті	Поодинокі	Частота невідома
Розлади з боку органів зору
Крововилив у око (включаючи кон’юнктивальну геморагію)	Поодинокі	Часті	Нечасті	Частота невідома
Розлади з боку судинної системи
Кровотечі, гематома	Часті	Часті	Часті	Часті
Гіпотонія (зокрема гіпотонія під час виконання процедур)	Нечасті	Часті	Нечасті	Часті
Внутрішньочеревна кровотеча	Частота невідома	Нечасті	Частота невідома	Частота невідома
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння
Кровотеча з носа	Нечасті	Часті	Часті	Дуже часті
Кровохаркання	Поодинокі	Нечасті	Нечасті	Частота невідома
Кровотечі з дихальних шляхів	Частота невідома	Поодинокі	Поодинокі	Частота невідома
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	Часті	Часті	Часті	Часті
Шлунково-кишкова кровотеча	Нечасті	Часті	Часті	Частота невідома
Гемороїдальні кровотечі	Частота невідома	Нечасті	Нечасті	Частота невідома
Кровотечі у ротовій порожнині	Частота невідома	Нечасті	Часті	Частота невідома
Гематохезія	Нечасті	Нечасті	Нечасті	Часті
Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен	Поодинокі	Часті	Часті	Часті
Кровотеча у заочеревинний простір	Частота невідома	Поодинокі	Частота невідома	Частота невідома
Розлади з боку гепатобіліарної системи
Відхилення у результатах печінкових проб, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові	Нечасті	Нечасті	Нечасті	Часті
Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази	Нечасті	Часті	Часті	Частота невідома
Підвищення рівня аланінамінотрансферази	Нечасті	Нечасті	Часті	Часті
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин
Висип на шкірі	Частота невідома	Нечасті	Часті	Часті
Алопеція	Поодинокі	Нечасті	Нечасті	Часті
Мультиформна еритема	Частота невідома	Рідкісні	Частота невідома	Частота невідома
Шкірний васкуліт	Частота невідома	Частота невідома	Частота невідома	Частота невідома
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Крововилив у м’язи	Поодинокі	Поодинокі	Нечасті	Частота невідома
Розлади нирок та сечовидільної системи
Гематурія	Нечасті	Часті	Часті	Часті
Антикоагулянт-асоційована нефропатія	Частота невідома	Частота невідома	Частота невідома	Частота невідома
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту	Нечасті	Нечасті	Часті	Дуже часті§
Розлади загального характеру
Кровотеча у місці введення препарату	Частота невідома	Нечасті	Нечасті	Частота невідома
Лабораторні дослідження
Позитивний результат тесту на приховану кров	Частота невідома	Нечасті	Нечасті	Частота невідома
Травми, отруєння та ускладнення процедур
Синці	Часті	Часті	Часті	Часті
Кров’янисті виділення з рани після медичної процедури (зокрема гематома після медичної процедури, кровотеча з післяопераційної рани, гематома в місці проколу судини та кровотеча з місця встановлення катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), кровотеча під час операції	Нечасті	Нечасті	Нечасті	Часті
Травматична кровотеча	Частота невідома	Нечасті	Нечасті	Частота невідома

* У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися.

^† Термін «крововилив у мозок» об’єднує всі внутрішньочерепні або внутрішньоспінальні крововиливи (наприклад геморагічний інсульт, путаменальні, церебелярні, інтравентикулярні або субдуральні крововиливи).

‡ Включає анафілактичну реакцію, гіперчутливість до лікарського засобу та гіперчутливість.

§ Включає сильні менструальні кровотечі, міжменструальні кровотечі та вагінальні кровотечі.

Застосування апіксабану може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини чи органа, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації, інтенсивності та тривалості кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Діти

Безпека застосування апіксабану була досліджена в рамках одного клінічного дослідження фази I та трьох клінічних досліджень фази II/III, за участю 970 пацієнтів. З них 568 пацієнтів отримали одну або більше доз апіксабану, при цьому середня загальна тривалість експозиції становила відповідно 1, 24, 331 та 80 днів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнти отримували дози апіксабану, скориговані відповідно до маси тіла, у формі, що підходила їхньому віку.

Профіль безпеки апіксабану у дітей віком від 28 днів до < 18 років був подібним до профілю безпеки у дорослих і загалом був подібним у дітей різних вікових груп.

Найчастішими побічними реакціями у дітей були носова кровотеча та паталогічні вагінальні кровотечі (профіль побічних реакцій та частоту їх виникнення за показаннями див. у таблиці 17).

У дітей носові кровотечі (дуже часто), патологічні вагінальні кровотечі (дуже часто), гіперчутливість та анафілаксію (часто), свербіж (часто), гіпотензію (часто), гематохезію (часті), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (часто), алопецію (часто) та кровотечу після процедури (часто), реєстрували частіше, ніж у дорослих, які отримували апіксабан, але категорія частоти цих реакцій була такою самою, як і у дорослих в групі стандартного лікування; за винятком патологічної вагінальної кровотечі, яка в групі стандартної терапії була зареєстрована як часта реакція. У всіх випадках, крім одного, підвищення рівня печінкових трансаміназ було зареєстровано у дітей, які отримували супутню хіміотерапію з приводу основного злоякісного новоутворення.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка. По 20 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 1 або по 3, або по 5 блістерів із карткою пацієнта у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТОВ «Гедеон Ріхтер Польща».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. кн. Ю. Понятовського, 5, Гродзиськ Мазовецький, 05-825, Польща.