ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Вальсакор^®-ІНДА

(Valsacor^®-INDA)

 

Склад:

діючі речовини: валсартан, індапамід;

1 таблетка з модифікованим вивільненням містить 160 мг валсартану та 1,5 мг індапаміду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, маніт, гіпромелоза (тип 2208), карбомери, заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі двошарові таблетки. З одного боку шар світло-коричнювато-жовтого кольору, крапчастий, з позначкою VI2. З іншого боку шар від білого до жовто-білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Серцево-судинна система. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Антагоністи ангіотензину ІІ, комбінації. Антагоністи ангіотензину ІІ та діуретики. Валсартан та діуретики. Код АТХ C09D A03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Валсартан

Механізм дії

Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для перорального застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати незаблоковані АТ₂-рецептори, що демонструють протилежні АТ₁-рецепторам ефекти. Валсартан не проявляє жодної агоністичної активності відносно АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами. Невідомо про випадки, коли валсартан впливав на рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Фармакодинамічні ефекти

Валсартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Оскільки валсартан не впливає на АПФ та, відповідно, не підвищує рівні брадикініну або речовини P, малоймовірно, що він буде асоціюватися з кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У клінічному дослідженні пацієнтів, у яких раніше розвивався сухий кашель під час терапії інгібітором АПФ, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % пацієнтів, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % пацієнтів, тоді як у групі лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % пацієнтів (Р < 0,05).

Індапамід

Механізм дії

Індапамiд є сульфонамiдною похідною речовиною з індоловим кільцем, яка фармакологічно споріднена з тiазидними діуретиками. Індапамiд інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок.

Фармакодинамічні ефекти

Індапамід підвищує екскрецію натрію та хлоридів у сечу та меншою мірою – екскрецію калію та магнію. Таким чином він збільшує діурез та забезпечує антигіпертензивну дію.

Клінічна ефективність і безпека

Пов’язані з валсартаном

Застосування препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після прийому разової пероральної дози препарату антигіпертензивний ефект розвивається протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається протягом 24 годин після дозування. За повторних застосувань антигіпертензивний ефект помітний протягом 2 тижнів, а максимальний ефект досягається протягом 4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. У поєднанні з гідрохлоротіазидом досягається значне додаткове зниження артеріального тиску.

Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Валсартан зменшує виведення альбуміну з сечею у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу і мікроальбумінурією. У дослідженні MARVAL (зменшення вираженості мікроальбумінурії за допомогою валсартану) оцінювали зниження екскреції альбуміну з сечею (ЕАС) за допомогою валсартану
(80–160 мг/добу) порівняно з амлодипіном (5–10 мг/добу) у 332 хворих на цукровий діабет 2 типу (середній вік 58 років; 265 чоловіків) з мікроальбумінурією
(валсартан –58 мкг/хв; амлодипін – 55,4 мкг/хв), нормальним або високим артеріальним тиском зі збереженою функцією нирок (креатинін сироватки крові < 120 мкмоль/л). На тижні 24 ЕАС знизилась (p < 0,001) на 42 %(-24,2 мкг/хв; 95 % ДІ: від -40,4 до -19,1) при застосуванні валсартану та приблизно на 3 % (-1,7 мкг/хв; 95 % ДІ: від -5,6 до 14,9) при застосуванні амлодипіну, незважаючи на подібне зниження артеріального тиску в обох групах.

У дослідженні DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) додатково вивчали ефективність валсартану щодо зниження ЕАС у 391 пацієнта з артеріальною гіпертензією (АТ 150/88 мм рт. ст.) та цукровим діабетом 2 типу, альбумінурією (середнє значення 102 мкг/хв; 20–700 мкг/хв) та збереженою функцією нирок (середній рівень креатиніну у сироватці крові 80 мкмоль/л). Пацієнти були розділені в рандомізованому порядку на три групи за дозуванням валсартану (160, 320 та 640 мг/добу) і отримували лікування протягом 30 тижнів. Мета дослідження – визначити оптимальну дозу валсартану для зниження ЕАС у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу. На 30 тижні відсоткова зміна ЕАС суттєво знизилась на 36 % від вихідного рівня при застосуванні валсартану 160 мг (95 % ДІ: від 22 до 47 %) та на 44 % при застосуванні валсартану 320 мг (95 % ДІ 31–54 %). Було зроблено висновок, що дози 160-320 мг валсартану клінічно значуще знижували ЕАС у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) і
VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) вивчали застосування комбінації інгібіторів АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проведено за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. Дослідження VA NEPHRON-D проведено за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значного сприятливого впливу на ниркові та/або серцево-судинні кінцеві точки та смертність, хоча спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні властивості ці результати також можна застосовувати до інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II. Тому інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints Endpoints) було призначене для перевірки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину II для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та хронічним діабетом, захворюванням нирок та/або серцево-судинними захворюваннями. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик несприятливих результатів. Серцево-судинні події та інсульт були частішими в групі аліскірену, ніж у групі плацебо, а побічні явища та серйозні побічні явища, що представляють інтерес (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та дисфункція нирок), частіше спостерігалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Пов’язані з індапамідом

Клінічні дослідження II та III фази із застосуванням індапаміду як монотерапії продемонстрували, що антигіпертензивна дія індапаміду триває 24 години. Цей ефект проявляється при застосуванні індапаміду в дозах, при яких діуретичні властивості є мінімальними.

Антигіпертензивна дія індапаміду пов’язана з покращенням еластичності артерій та зменшенням резистентності артеріол і загального периферичного опору судин. Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

При перевищенні рекомендованої дози терапевтичний ефект тіазидів та тіазидоподібних діуретиків не збільшується, тоді як кількість небажаних явищ зростає. Якщо лікування недостатньо ефективне, не рекомендується підвищувати дозу.

Крім того, як показано у ході досліджень різної тривалості (короткої, середньої та довгої) за участю пацієнтів із артеріальною гіпертензією, індапамід:

- не впливає на метаболізм лiпiдiв (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності (ЛПНЩ та ЛПВЩ));

- не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.

Фармакокінетика.

Валсартан

Абсорбція

Після перорального застосування валсартану в лікарській формі таблеток його пікові концентрації в плазмі крові досягаються через 2–4 години, у вигляді розчину – через
1–2 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23 % та 39 % відповідно. Системна експозиція та пікова концентрація валсартану в плазмі крові приблизно в 1,7 та 2,2 раза вищі при застосуванні розчину порівняно з відповідними показниками при прийомі таблеток.

Прийом їжі знижує експозицію (вимірюється як AUC) до валсартану приблизно на 40 % та пікові концентрації (C_max) у плазмі крові приблизно на 50 %, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрації валсартану у плазмі крові є аналогічними що у стані натще, що у стані ситості. Однак таке зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, і тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Об’єм розподілу валсартану в рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан не розподіляється у тканини екстенсивно. Валсартан значною мірою зв’язується з білками сироватки крові
(94–97 %), переважно з альбуміном.

Метаболізм

Валсартан суттєво не метаболізується, оскільки лише близько 20 % дози відновлюється у формі метаболітів. У плазмі виявлено гідроксиметаболіт у низьких концентраціях (менше 10 % AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.

Виведення

Валсартан показує мультиекспоненціальну кінетику розпаду (t_1/2a < 1 години та t_1/2β приблизно 9 годин). Валсартан головним чином виводиться з жовчю з калом (близько 83 % дози) та нирками з сечею (близько 13 % дози), переважно у незміненому вигляді. Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його нирковий кліренс – 0,62 л/год (близько 30 % загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану становить 6 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У деяких пацієнтів літнього віку системний вплив валсартану був дещо більше виражений, ніж у пацієнтів молодого віку, однак він не був клінічно значущим.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Як і очікувалося, для сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % від загального плазмового кліренсу, не було виявлено кореляції між функцією нирок і системним впливом валсартану. Тому пацієнтам з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 10 мл/хв) корекція дози не потрібна. Наразі немає досвіду безпечного застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та пацієнтам, які перебувають на діалізі, тому валсартан слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Валсартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, і його виведення при гемодіалізі малоймовірне.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Приблизно 70 % дози препарату, що всмокталася, екскретується з жовчю переважно у незміненому вигляді. Валсартан суттєво не метаболізується. Подвоєння AUC валсартану спостерігалось у пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Однак кореляції між концентрацією валсартану в плазмі крові та ступенем порушення функції печінки не спостерігалось. Застосування валсартану пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки не досліджувалось (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Індапамід

Абсорбція

Вивільнена фракція індапаміду швидко та повністю всмоктується через шлунково-кишковий тракт. Прийом їжі дещо підвищує швидкість абсорбції, але не впливає на кількість лікарського засобу, що всмокталася. Максимальна концентрація у сироватці крові після прийому одноразової дози досягається приблизно через 12 годин, подальше застосування лікарського засобу зменшує коливання рівня індапаміду у плазмі крові у міждозовому інтервалі. Існують інтраіндивідуальні коливання.

Розподіл

Зв’язування з протеїнами плазми крові – 79 %. Період напiввиведення становить від 14 до 24 годин (у середньому 18 годин). Розподіл у рівноважному стані досягається через 7 днів. Регулярне застосування не спричиняє кумуляції.

Виведення

Індапамід виводиться із сечею (70 % від дози) та калом (22 %) у вигляді неактивних метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок

У пацієнтів із нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Вальсакор^®-ІНДА показаний для замісної терапії есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, тиск яких належно контролюється за допомогою одночасного застосування валсартану та індапаміду в тих самих дозах, що й у комбінації, але у вигляді окремих таблеток.

 

Протипоказання.

-                 Гіперчутливість до діючої речовини, інших сульфонамідів або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

-                 Легкі, помірні або тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки, холестаз або печінкова енцефалопатія.

-                 Вагітність або планування вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

-                 Супутнє застосування з лікарськими засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

-                 Тяжка ниркова недостатність.

-                 Гіпокаліємія.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пов’язані з валсартаном

Подвійна блокада ренін-ангіотензинової-альдостеронової системи (РААС) із застосуванням антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), інгібіторів АПФ (ІАПФ) або аліскірену

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування ІАПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРА II) або аліскірену пов’язана з більшою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включно із нирковою недостатністю), порівняно із застосуванням лише одного препарату, що діє на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування не рекомендоване

Літій

Під час супутнього прийому ІАПФ або АРА II, у тому числі валсартану з літієм, повідомлялося про оборотне підвищення концентрацій літію у сироватці крові та токсичність. Якщо доведена необхідність застосування комбінації, рекомендується ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові. Якщо застосовується і діуретик, ризик токсичності літію може підвищитися ще більше.

Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники солі, що містять калій, та інші засоби, які можуть підвищувати рівень калію

У разі необхідності одночасного застосування валсартану з лікарським засобом, що впливає на рівень калію, рекомендується контролювати рівень калію у плазмі крові.

Супутнє застосування, яке потребує обережності

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори
ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу) та неселективні НПЗП

При прийомі АРА ІІ супутньо з НПЗП можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Більше того, супутній прийом АРА II та НПЗП може призвести до погіршення функції нирок та підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому рекомендується моніторинг функції нирок на початку лікування, а також адекватне забезпечення пацієнта рідиною.

Транспортери

За результатами досліджень in vitro валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення OATP1B1/OATP1B3 та печінкового транспортера виведення MRP2. Клінічне значення цих даних невідоме. У разі одночасного застосування інгібіторів транспортера OATP1B1 (наприклад рифампіцину, циклоспорину) або MRP2 (наприклад ритонавіру) можливе збільшення системної експозиції валсартану. Слід дотримуватися належних заходів, починаючи та закінчуючи супутнє застосування цих лікарських засобів.

Інші

У дослідженнях не було виявлено клінічно значущих взаємодій валсартану з будь-якою з таких речовин: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Пов’язані з індапамідом

Нерекомендовані комбінації

Літій

При одночасному застосуванні з літієм можливе підвищення рівня літію у плазмі крові та поява симптомів передозування, як у випадку безсольової дієти (зменшення виведення літію нирками). Однак якщо необхідне застосування діуретиків, слід здійснювати ретельний моніторинг рівнів літію у крові та у разі необхідності коригувати дозу.

Комбінації, застосування яких потребує обережності

Препарати, що спричиняють шлуночкову тахікардію типу «пірует»:

-                 антиаритмічні препарати класу Ia (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

-                 антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід, бретиліум);

-                 деякі антипсихотичні засоби: фенотіазини (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифторперазин);

-                 бензаміди (амісульприд, сульпірид, сультоприд, тіаприд);

-                 бутирофенони (дроперидол, галоперидол);

-                 інші антипсихотичні лікарські засоби (пімозид);

-                 інші лікарські засоби: бепридил, цисаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенний, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, вінкамін внутрішньовенний, метадон, астемізол, терфенадин.

Підвищений ризик шлуночкових аритмій, особливо шлуночкової тахікардії типу «пірует» (гіпокаліємія є фактором ризику). Слід контролювати рівень калію у плазмі крові та у разі необхідності коригувати його до початку прийому такої комбінації. Слід контролювати клінічні прояви, рівень електролітів у плазмі крові та ЕКГ. При наявності гіпокаліємії слід застосовувати речовини, які не спричиняють несприятливої реакції у вигляді шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні препарати (системного застосування), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, високі дози ацетилсаліцилової кислоти (≥ 3 г/добу)

Можливе зменшення гіпотензивного ефекту індапаміду. У зневоднених пацієнтів підвищується ризик виникнення гострої ниркової недостатності (через зниження клубочкової фільтрації). Слід забезпечити пацієнта рідиною; на початку лікування слід контролювати функцію нирок.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

При одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ у пацієнтів зі зниженим рівнем натрію (особливо у пацієнтів зі стенозом ниркової артерії) може виникнути раптова артеріальна гіпотензія та/або гостра ниркова недостатність на початку лікування.

При артеріальній гіпертензії, коли попереднє лікування діуретиками могло б спричинити зниження рівня натрію, необхідно:

-                 припинити прийом діуретика за 3 дні до початку лікування інгібіторами АПФ та, якщо необхідно, знову розпочати прийом діуретика, що виводить калій;

або

-                 вводити низькі початкові дози інгібітора АПФ та поступово збільшувати дозування.

Лікування пацієнтів із серцевою недостатністю із застійними явищами слід розпочинати з дуже низьких доз інгібітору АПФ, бажано після зниження дози діуретика, що виводить калій.

У всіх пацієнтів слід перевіряти функцію нирок (рівень креатиніну у плазмі крові) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Інші препарати, що спричиняють гіпокаліємію: амфотерицин B (внутрішньовенний), глюко- та мінералокортикоїди (системного застосування), тетракозактид, стимулюючі проносні засоби

Підвищений ризик гіпокаліємії (адитивний ефект). Слід перевіряти рівень калію у плазмі крові та у разі необхідності коригувати його. Пацієнтам необхідно з обережністю приймати супутні препарати наперстянки. Не слід застосовувати проносні засоби, що стимулюють перистальтику.

Баклофен

Посилює антигіпертензивний ефект.

Слід забезпечити пацієнта достатньою кількістю рідини; на початку лікування необхідно перевірити функцію нирок.

Серцеві глікозиди

Наявність гіпокаліємії сприяє кардіотоксичності серцевих глікозидів. Рекомендується контролювати концентрацію калію і магнію у плазмі крові та параметри ЕКГ і, якщо необхідно, коригувати лікування.

Комбінації, застосування яких потребує особливого нагляду

Алопуринол

Одночасне лікування з індапамідом може збільшити частоту реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Комбінації, що потребують уваги

Калійзберігаючі діуретики (амілорид, спіронолактон, тріамтерен)

Такі комбінації прийнятні для деяких пацієнтів, але при цьому можливий розвиток гіпокаліємії. Зокрема, у пацієнтів з нирковою недостатністю або цукровим діабетом існує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію в плазмі та параметри ЕКГ і, якщо необхідно, переглянути лікування.

Метформін

При функціональній нирковій недостатності, пов’язаній із застосуванням діуретиків та особливо петльових діуретиків, збільшується ризик молочнокислого ацидозу, спричиненого метформіном. Пацієнтам не можна застосовувати метформін при рівні креатиніну у плазмі крові понад 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків і 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

Йодоконтрастні засоби

У разі зневоднення, викликаного прийомом діуретиків при застосуванні йодоконтрастних засобів, особливо у високих дозах, збільшується ризик гострої ниркової недостатності. Необхідно відновити водний баланс до призначення йодоконтрастних засобів.

Іміпраміноподібні антидепресанти, нейролептики

Спостерігається посилення гіпотензивної дії індапаміду та посилюється ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивна дія).

Солі кальцію

Ризик гіперкальціємії внаслідок зниження виведення кальцію нирками.

Циклоспорин, такролімус

Ризик підвищення концентрації креатиніну у плазмі крові без будь-яких змін рівнів циклоспорину у крові, навіть за відсутності зневоднення або виснаження натрію.

Кортикостероїди, тетракозактид (системні)

Може знижуватись гіпотензивний ефект (затримка рідини/натрію в організмі внаслідок дії кортикостероїдів).

 

Особливості застосування.

Концентрація калію у плазмі крові

Супутній прийом з добавками калію, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або з іншими препаратами, що можуть збільшити рівні калію (гепарин тощо), не рекомендується. У разі необхідності слід проводити моніторинг рівня калію.

Зниження рівня калію плазми крові із виникненням гіпокаліємії є основним ризиком при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. Імовірність розвитку гіпокаліємії (< 3,4 ммоль/л) має бути попереджена у певних категорій пацієнтів групи високого ризику, таких як пацієнти літнього віку, пацієнти, які недостатньо харчуються, та/або пацієнти, які приймають багато медикаментів, пацієнти із цирозом печінки, що супроводжується набряками та асцитом, пацієнти з ішемічною хворобою серця та пацієнти з серцевою недостатністю. У таких випадках гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність серцевих глікозидів та ризик виникнення аритмій.

Пацієнти з подовженим інтервалом QT вродженого або ятрогенного генезу також належать до групи ризику. Гіпокаліємія, як і брадикардія, можуть сприяти розвитку тяжких порушень серцевого ритму, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», що може призвести до летального наслідку.

В усіх вищезазначених випадках необхідний частіший контроль рівня калію у крові. Перший аналіз рівня калію у плазмі крові слід здійснити протягом 1-го тижня лікування.

У разі виявлення гіпокаліємії слід провести її корекцію. Гіпокаліємія, що виникла у зв’язку з низькою концентрацією магнію в сироватці крові, може бути резистентною до лікування, якщо не буде проведена корекція рівня магнію в сироватці крові.

Концентрація натрію у плазмі крові

Гіпонатріємію та/або гіповолемію слід відкоригувати перед початком застосування лікарського засобу Вальсакор^®-ІНДА.

Необхідно контролювати рівень натрію у плазмі крові перед початком лікування та регулярно під час лікування індапамідом. Зниження рівня натрію у плазмі крові може бути спочатку безсимптомним, тому регулярний моніторинг є необхідним. Моніторинг рівня натрію слід проводити частіше у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із цирозом печінки (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»). Лікування будь-яким діуретиком може спричинити гіпонатріємію, інколи з серйозними наслідками. Гіпонатріємія із гіповолемією може призвести до виникнення дегідратації та ортостатичної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може спричинити вторинний компенсаторний метаболічний алкалоз (частота та вираженість цього явища низькі).

Концентрація магнію у плазмі крові

Було показано, що тіазиди та споріднені діуретики, включаючи індапамід, збільшують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Концентрація кальцію у плазмі крові

Тіазиди та споріднені діуретики можуть зменшувати виведення кальцію із сечею і спричинити незначне транзиторне збільшення концентрації кальцію у плазмі крові. Стійка гіперкальціємія може бути зумовлена наявністю гіперпаратиреозу. Тому лікування діуретиком слід припинити до перевірки функції паращитовидної залози.

Рівень глюкози у крові

У хворих на цукровий діабет важливо контролювати рівень глюкози у крові, зокрема при гіпокаліємії.

Сечова кислота

У пацієнтів з гіперурикемією може існувати тенденція до нападів подагри.

Порушення функції нирок

Тіазиди та споріднені діуретики найбільш ефективні, якщо функція нирок не порушена або наявні лише мінімальні порушення функції нирок (креатинін у плазмі крові < 25 мг/л, тобто 220 мкмоль/л у дорослих). У пацієнтів літнього віку вказані значення креатиніну у плазмі крові слід скоригувати відповідно до віку, маси тіла та статі. Гіповолемія, що є наслідком втрати води та натрію через прийом діуретика на початку лікування, спричиняє зменшення клубочкової фільтрації. Це може призвести до збільшення рівня сечовини в крові та рівня креатиніну. Це транзиторне порушення функції нирок не має наслідків для пацієнтів з нормальною функцією нирок, однак, може погіршити попередню ниркову недостатність.

Стеноз ниркових артерій

Безпека застосування валсартану для пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом єдиної нирки не встановлена. Короткочасне застосування валсартану 12 пацієнтам із вторинною реноваскулярною гіпертензією внаслідок стенозу ниркової артерії не призвело до будь-яких істотних змін ниркової гемодинаміки, сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові (АСК). Оскільки інші лікарські засоби, що впливають на РААС можуть підвищувати рівень сечовини в крові і креатиніну у сироватці крові пацієнтів з однобічним стенозом ниркових артерій, як захід безпеки рекомендується контролювати функцію нирок під час лікування валсартаном.

Трансплантація нирки

Відсутні дані щодо безпеки застосування валсартану пацієнтам, яким нещодавно проведена трансплантація нирки.

Кишковий ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про інтестинальний ангіоневротичний набряк у пацієнтів, які отримували АРА ІІ (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігалися такі симптоми як біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми зникали після припинення прийому АРА II. У разі коли діагностовано кишковий ангіоневротичний набряк, застосування валсартану слід припинити та розпочати відповідний моніторинг до повного зникнення симптомів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Вальсакор^®-ІНДА протипоказаний пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції печінки, біліарним цирозом печінки, а також пацієнтам із холестазом (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів із порушенням функції печінки, особливо у разі електролітного дисбалансу, тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть спричинити енцефалопатію, яка може прогресувати до печінкової коми. Застосування діуретика слід припинити одразу після її появи.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом не слід застосовувати валсартан, оскільки їхня РААС не активована.

Стеноз аорти та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, потрібно дотримуватись особливої обережності при лікуванні пацієнтів зі стенозом аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ протипоказані у період вагітності. У період вагітності не можна починати лікування АРА ІІ. Пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативні антигіпертензивні засоби зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності, окрім випадків, коли продовження лікування АРА ІІ є необхідним. Якщо підтверджено вагітність, лікування АРА слід негайно припинити і у разі необхідності розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Ангіоневротичний набряк в анамнезі

Виникнення набряку Квінке (у тому числі набряку гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів, та/або набряку обличчя, губ, глотки та/або язика) спостерігалося у пацієнтів, які отримували валсартан, деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при застосуванні інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. При розвитку набряку Квінке лікування лікарським засобом Вальсакор^®-ІНДА слід негайно припинити. Його повторне застосування протипоказане (див. розділ «Побічні реакції»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є дані про те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо терапія подвійною блокадою вважається абсолютно необхідною, її слід проводити лише під наглядом спеціаліста та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Фоточутливість

Повідомлялось про випадки реакцій фоточутливості при прийомі тіазидів або тіазидних діуретиків (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо реакція фоточутливості виникає під час лікування, рекомендується припинити застосування препарату. Якщо є необхідність у повторному введенні індапаміду, рекомендується захистити вразливі ділянки від сонця чи штучного ультрафіолетового опромінювання.

Спортсмени

Спортсменів слід попередити, що лікарський засіб містить діючу речовину індапамід, який може спричинити позитивну реакцію при проведенні допінг-контролю.

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома

Сульфонаміди або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що призводить до хоріоїдального випоту з дефектом поля зору, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають раптове погіршення гостроти зору або очний біль і зазвичай виникають протягом декількох годин або декількох тижнів від початку прийому препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Первинним заходом для усунення проявів порушення зору є якнайшвидше припинення прийому препарату. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може бути необхідним  оперативне медичне або хірургічне лікування. Фактором ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенного впливу внаслідок застосування ІАПФ протягом І триместру вагітності не переконливі, проте незначне збільшення ризику не можна виключити. Оскільки немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні АРА, ризик тератогенного впливу може існувати і для цього класу препаратів. Пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки застосування у період вагітності, окрім випадків, коли продовження лікування АРА ІІ є необхідним. Якщо встановлено вагітність, лікування АРА слід негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативне лікування.

Відомо, що застосування АРА протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності індукує у людини розвиток фетотоксичності (послаблення функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення окостеніння кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо протягом ІІ триместру вагітності застосовувались АРА, рекомендовано провести ультразвукове обстеження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа плода.

Стан новонароджених, матері яких застосовували АРА протягом вагітності, слід ретельно перевіряти щодо розвитку артеріальної гіпотензії (див. також розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Дані (менше 300 випадків вагітності) щодо застосування індапаміду під час вагітності обмежені. Наслідком тривалого застосування тіазидного діуретика під час ІІІ триместру може бути зниження об’єму циркулюючої крові у вагітної жінки та матково-плацентарного кровонаповнення, що може спричинити фетоплацентарну ішемію і затримку розвитку плода.

Дослідження на тваринах не свідчать про прямий або опосередкований шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

Як запобіжний захід бажано уникати застосування індапаміду під час вагітності.

Період годування груддю

Вальсакор^®-ІНДА не слід застосовувати у період годування груддю. Оскільки інформація про застосування валсартану у період годування груддю відсутня, його не рекомендується застосовувати в період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо в разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей.

Дані щодо проникнення індапаміду/метаболітів у грудне молоко недостатні. Можуть розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонамідів та гіпокаліємія. Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Індапамід належить до тіазидоподібних діуретиків, застосування яких під час годування груддю пов’язують зі зменшенням або навіть пригніченням лактації.

Застосування індапаміду не рекомендується під час лактації.

Фертильність

Валсартан не впливає на репродуктивну функцію самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозуванні до 200 мг/кг/добу. Ця доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини дозу в перерахунку на мг/м² (розрахунки передбачають введення пероральної дози 320 мг/добу пацієнту з масою тіла 60 кг). Дослідження репродуктивної токсичності показали відсутність впливу на фертильність самців та самок щурів. Впливу на фертильність людини не очікується.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

В окремих випадках валсартан/індапамід може викликати різні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску, особливо на початку лікування. Під час керування автотранспортом або іншими механізмами слід пам’ятати, що у період лікування може виникнути запаморочення або втома.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована добова доза становить 1 таблетку (160 мг/1,5 мг).

При вищих дозах антигіпертензивний ефект індапаміду не підвищується, але посилюється діуретичний ефект.

Фіксована комбінація не підходить для початкової терапії.

До переходу на лікарський засіб Вальсакор^®-ІНДА стан пацієнтів повинен контролюватися стабільними дозами окремих компонентів при їх одночасному застосуванні. Дозу лікарського засобу Вальсакор^®-ІНДА підбирають на основі доз обох компонентів цієї комбінації на момент переходу.

У разі потреби зміни дозування, необхідний індивідуальний підбір доз окремих компонентів цієї комбінації.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку значення креатиніну у плазмі крові слід скоригувати відповідно до віку, маси тіла та статі. Пацієнтам літнього віку лікарський засіб Вальсакор^®-ІНДА можна призначати, якщо функція нирок не порушена або наявні лише мінімальні порушення функції нирок.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Інформацію про застосування пацієнтам з порушеннями функції нирок див. у розділах «Протипоказання» та «Особливості застосування».

При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) застосування протипоказане.

Тіазиди та споріднені діуретики найбільш ефективні, якщо функція нирок не порушена або якщо порушення є мінімальними.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Лікарський засіб Вальсакор^®-ІНДА протипоказаний пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції печінки, біліарним цирозом печінки, а також пацієнтам із холестазом (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Не жувати та не розламувати таблетки.

Лікарський засіб Вальсакор®-ІНДА можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

 

Діти.

Лікарський засіб Вальсакор®-ІНДА не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років) через недостатність даних щодо безпеки та ефективності.

 

Передозування.

Симптоми

Пов’язані з валсартаном

Передозування валсартаном може спричинити виражену артеріальну гіпотензію, яка, у свою чергу, може призвести до пригнічення свідомості, судинного колапсу та/або шоку.

Пов’язані з індапамідом

Індапамід не токсичний у дозах до 40 мг, що в 27 разів перевищує терапевтичну дозу.

Ознаками гострого отруєння є порушення водно-електролітного балансу (гіпонатріємія, гіпокаліємія), що проявляється нудотою, блюванням, артеріальною гіпотензією, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, поліурією, олігурією і навіть анурією (внаслідок гіповолемії).

Лікування

При передозуванні валсартаном

Терапевтичні заходи залежать від часу прийому препарату та типу і тяжкості симптомів. Найважливішим є стабілізація стану кровообігу. При артеріальній гіпотензії пацієнта слід розмістити у положення лежачи та провести коригування об’єму крові. Малоймовірно, що препарат можна вивести за допомогою гемодіалізу.

При передозуванні індапамідом

Першою допомогою є швидке виведення лікарського засобу з організму шляхом промивання шлунка та/або застосування активованого вугілля з подальшим відновленням водно-електролітного балансу в умовах стаціонару.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки валсартану

У контрольованих клінічних дослідженнях валсартану у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією загальна частота небажаних побічних реакцій (НПР) була порівнянна з такою при застосуванні плацебо та відповідає фармакологічним властивостям валсартану. Частота НПР не була пов’язана з дозою або тривалістю лікування, а також не виявила зв’язку зі статтю, віком або расою пацієнта. НПР, про які повідомлялось у клінічних дослідженнях валсартану, протягом його післяреєстраційного застосування та в результаті лабораторних обстежень, наведені нижче відповідно до класу системи органів.

Короткий опис профілю безпеки індапаміду

Найпоширенішими побічними реакціями при застосуванні індапаміду є гіпокаліємія, реакції гіперчутливості, переважно дерматологічні, у пацієнтів зі схильністю до алергічних та астматичних реакцій та макулопапульозних висипань.

Більшість побічних реакцій, що стосуються клінічних або лабораторних параметрів, є дозозалежними.

Частота визначається таким чином:

-                 дуже часто (³ 1/10);

-                 часто (від ³ 1/100 до < 1/10);

-                 нечасто (від ³ 1/000 до < 1/100);

-                 рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/000);

-                 дуже рідко (< 1/10 000);

-                 частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Зведена таблиця побічних реакцій

У кожній групі за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення їхньої тяжкості.

Опис окремих побічних реакцій

Під час клінічних досліджень II та III фази, у яких порівнювали індапамід у дозах 1,5 мг та 2,5 мг, аналіз калію в плазмі крові показав дозозалежний ефект індапаміду:

-                 Індапамід у дозі 1,5 мг: калій у плазмі крові <3,4 ммоль/л спостерігався у 10 % пацієнтів і < 3,2 ммоль/л у 4 % пацієнтів після 4–6 тижнів лікування. Після 12 тижнів лікування середнє зниження рівня калію в плазмі становило 0,23 ммоль/л.

-                 Індапамід у дозі 2,5 мг: калій у плазмі крові <3,4 ммоль/л спостерігався у 25 % пацієнтів і < 3,2 ммоль/л у 10 % пацієнтів після 4–6 тижнів лікування. Після 12 тижнів лікування середнє зниження рівня калію в плазмі становило 0,41 ммоль/л.

-                 12 тижнів лікування середнє зниження рівня калію у плазмі становило 0,41 ммоль/л.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Для лікарського засобу не потрібні особливі температурні умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла та вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.