ЛЕНВАТИНІБ-ВІСТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛЕНВАТИНІБ-ВІСТА

(LENVATINIB-VISTA)

 

 

Склад:

діюча(і) речовина(и): ленватиніб;

1 капсула тверда містить: ленватиніб (у формі беcилату) 4 мг (5,48 мг) або 10 мг (13,71 мг). допоміжні речовини, інтрагранулярна фракція: натрію гідрокарбонат, маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна (тип 101), гідроксипропілцелюлоза, низькозаміщена, гідроксипропілцелюлоза;

допоміжні речовини, екстрагранулярна фракція: целюлоза мікрокристалічна (тип 102), гідроксипропілцелюлоза, низькозаміщена, тальк.

Корпус капсули: гіпромелоза, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Кришка капсули: гіпромелоза, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 4 мг: тверді капсули розміром 4, з непрозорим корпусом і непрозорою кришкою карамельного кольору, з одного боку напис «L7VB», з іншого – напис «4»;

капсули по 10 мг: тверді капсули розміром 4, з непрозорим корпусом насичено-жовтого кольору і непрозорою кришкою карамельного кольору, з одного боку напис «L7VB», з іншого – напис «10».

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні лікарські засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інші інгібітори протеїнкінази. Код ATХ: L01EX08

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Ленватиніб є інгібітором рецепторної тирозинкінази (РТ), який вибірково пригнічує кіназну активність рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 і VEGFR3 (FLT4), на додаток до інших проангіогенних і онкогенних шляхів- споріднені РТ, включаючи рецептори фактора росту фібробластів FGFR1, 2, 3 і 4, рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGF) PDGFRα, KIT і RET. Крім того, ленватиніб має селективну пряму антипроліферативну активність у гепатоцелюлярних клітинних лініях, залежну від активованої передачі сигналу FGFR, що пояснюється пригніченням передачі сигналу FGFR ленватинібом. У моделях сингенних мишачих пухлин ленватиніб зменшував кількість макрофагів, пов’язаних із пухлиною, збільшував активацію цитотоксичних Т-клітин і демонстрував більшу протипухлинну активність у поєднанні з моноклональним антитілом проти PD-1 порівняно з будь-яким лікуванням окремо. Незважаючи на те, що безпосередньо з ленватинібом не досліджували, механізм дії (MOA) при гіпертензії постулюється як опосередкований інгібуванням VEGFR2 у ендотеліальних клітинах судин. Механізм дії при гіпотиреозі до кінця не вивчений.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ленватинібу вивчали у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки, нирок та солідними пухлинами. Всмоктування.

Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому, причому t_max зазвичай спостерігається від 1 до 4 годин після прийому. Їжа не впливає на ступінь всмоктування, але сповільнює її швидкість. При введенні з їжею здоровим особам максимальна концентрація в плазмі досягається через 2 години. Абсолютна біодоступність у людей не визначена, однак дані дослідження показують, що вона становить близько 85 %. Ленватиніб продемонстрував гарну біодоступність при пероральному прийомі у собак (70,4 %) і мавп (78,4 %).

Розподіл.

In vitro зв’язування ленватинібу з білками плазми людини є високим і коливається від 98 % до 99 % (0,3–30 мкг/мл, мезилат). Зв’язування було в основному з альбуміном і незначним зв’язуванням з α1-кислим глікопротеїном і γ-глобуліном.

In vitro співвідношення концентрації ленватинібу в крові та плазмі коливалося від 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл, мезилату). Ленватиніб є субстратом для P-gp і BCRP. Ленватиніб не є субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K або насоса для експорту жовчних солей BSEP. У пацієнтів середній уявний об’єм розподілу (Vz/F) першої дози коливався від 50,5 л до 92 л і був загалом постійним у групах доз від 3,2 мг до 32 мг. Аналогічний середній уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vz/Fss) також був загалом постійним і коливався від 43,2 л до 121 л.

Біотрансформація.

In vitro було продемонстровано, що цитохром P450 3A4 є переважною (> 80 %) ізоформою, яка бере участь у P450-опосередкованому метаболізмі ленватинібу. Проте дані in vivo показали, що шляхи, не опосередковані P450, сприяли значному відношенню до загального метаболізму ленватинібу. Отже, in vivo індуктори та інгібітори CYP 3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У мікросомах печінки людини деметильована форма ленватинібу (М2) була ідентифікована як основний метаболіт. M2' і M3', основні метаболіти у фекаліях людини, утворювалися з M2 і ленватинібу відповідно під дією альдегідоксидази. У зразках плазми, зібраних протягом 24 годин після введення, ленватиніб становив 97 % радіоактивності на радіохроматограмах плазми, тоді як на метаболіт М2 припадало ще 2,5 %. Виходячи з AUC (_{0 – inf}), ленватиніб становив 60 % і 64 % загальної радіоактивності в плазмі та крові відповідно. Дані дослідження балансу маси/виведення у людини вказують на те, що ленватиніб інтенсивно метаболізується в організмі людини. Основні метаболічні шляхи в людини були ідентифіковані як окислення альдегідоксидазою, деметилювання через CYP3A4, кон’югація глутатіону з елімінацією O-арильної групи (хлорфенільний фрагмент) і комбінації цих шляхів з наступними біотрансформаціями (наприклад, глюкуронізація, гідроліз глутатіоновий фрагмент, деградація цистеїнового фрагмента та внутрішньомолекулярна перебудова кон’югатів цистеїнілгліцину та цистеїну з подальшою димеризацією). Ці метаболічні шляхи in vivo узгоджуються з даними, наданими в дослідженнях in vitro з використанням біоматеріалів людини.

Дослідження транспортера in vitro.

Для наступних транспортерів, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 і BSEP, клінічно значуще інгібування було виключено на основі граничного значення IC50 > 50 × C_max, незв’язаний. Ленватиніб продемонстрував мінімальну інгібіторну активність щодо опосередкованої P-gp і білка резистентності до раку молочної залози (BCRP) транспортної активності. Подібним чином не спостерігалося індукції експресії мРНК P-gp. Ленватиніб продемонстрував мінімальний інгібуючий ефект на OATP1B3 і MATE2-K або взагалі його не мав. Ленватиніб слабко пригнічує MATE1. У цитозолі печінки людини ленватиніб не пригнічував активність альдегідоксидази.

Виведення.

Концентрації в плазмі знижуються біекспоненціально після C_max. Середній термінальний експоненціальний період напіввиведення ленватинібу становить приблизно 28 годин. Після введення радіоактивно міченого ленватинібу 6 пацієнтам із солідними пухлинами приблизно 2/3 та 1/4 радіоактивної мітки виводилися з фекаліями та сечею відповідно. Метаболіт М3 був переважаючим аналітом в екскрементах (~17 % дози), за ним йшли М2' (~11 % дози) і М2 (~4,4 дози).

Лінійність/нелінійність.

Пропорційність дози та накопичення.

У пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразову або багаторазову дозу ленватинібу 1 раз на добу, експозиція ленватинібу (C_max і AUC) зростала прямо пропорційно введеній дозі в діапазоні від 3,2 до 32 мг 1 раз на добу. Ленватиніб демонструє мінімальне накопичення в рівноважному стані. У цьому діапазоні середній індекс накопичення (Rac) коливався від 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Rac у суб’єктів ГЦК із легким та помірним ураженням печінки був подібним до показника, зареєстрованого для інших солідних пухлин. Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетику ленватинібу після одноразової дози 10 мг оцінювали у 6 суб’єктів із легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю А та В відповідно). Дозу 5 мг оцінювали у 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю C). 8 здорових, демографічно відповідних суб’єктів служили контролем і отримували дозу 10 мг. Експозиція ленватинібу, на основі даних AUC0-t та AUC0-inf з поправкою на дозу, становила 119 %, 107 % та 180 % від норми для пацієнтів із легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки відповідно. Було встановлено, що зв’язування з білками плазми в суб’єктів з порушенням функції печінки було подібним до зв’язування відповідних здорових суб’єктів і не спостерігалося залежності від концентрації. Рекомендації щодо дозування див. у розділі «Спосіб застосування та дози». Немає достатніх даних для пацієнтів з гепатоцелулярною карциномою класу В за Чайлд-П’ю (помірна печінкова недостатність, 3 пацієнти отримували лікування ленватинибом у базовому дослідженні) і відсутні дані щодо пацієнтів із гепатоцелулярною карциномою за шкалою Чайлда-П’ю (тяжке порушення функції печінки). Ленватиніб в основному виводиться через печінку, і експозиція може бути збільшена в цих групах пацієнтів. Середній період напіввиведення був порівнянним у суб’єктів із легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки, а також у пацієнтів із нормальною функцією печінки та становив від 26 годин до 31 години. Відсоток дози ленватинібу, що виділяється із сечею, був низьким у всіх когортах (< 2,16 % у когортах лікування). Порушення функції нирок.

Фармакокінетику ленватинібу після одноразової дози 24 мг оцінювали у 6 суб’єктів із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок у кожному та порівнювали з 8 здоровими суб’єктами, що схожі за демографічною ознакою. Суб’єкти з термінальною стадією ниркової недостатності не досліджувалися. Експозиція ленватинібу, на основі даних AUC0-inf, становила 101 %, 90 % і 122 % від норми для суб’єктів із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок відповідно. Було встановлено, що зв’язування з білками плазми у суб’єктів із порушенням функції нирок було подібним до зв’язування відповідних здорових суб’єктів, і не спостерігалося залежності від концентрації. Рекомендації щодо дозування див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Вік, стать, вага, раса.

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів, які отримували до 24 мг ленватинібу один раз на добу, вік, стать, вага та раса (японці порівняно з іншими, європеоїди проти інших) не мали клінічно значущого впливу на кліренс (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатричні пацієнти.

На основі аналізу популяційної фармакокінетики на основі об’єднаних даних 1100 дітей, підлітків і дорослих, які включали дані 3 дітей віком від 2 до < 3 років, 28 дітей віком від ≥ 3 до < 6 років і 89 дітей віком від 6 до ≤ 12 років у педіатричній програмі ленватинібу кліренс ленватинібу при пероральному прийомі залежав від маси тіла, але не від віку. Прогнозовані рівні експозиції з точки зору площі під кривою в рівноважному стані (AUCss) у педіатричних пацієнтів, які отримували 14 мг/м², були порівнянними з такими у дорослих пацієнтів, які отримували фіксовану дозу 24 мг. У цих дослідженнях не було виявлено явних відмінностей у фармакокінетиці діючої речовини ленватинібу у дітей (2–12 років), підлітків та молодих дорослих пацієнтів із досліджуваними типами пухлин, але дані щодо дітей відносно обмежені, щоб зробити певні висновки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Диференційована карцинома щитовидної залози (у якості монотерапії для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючою, місцево-поширеною або метастатичною, диференційованою (папілярною/фолікулярною) карциномою щитовидної залози, резистентною до радіоактивного йоду).

- Нирково-клітинна карцинома:

• у комбінації з пембролізумабом як лікування першої лінії.

• у комбінації з еверолімусом після однієї попередньої таргетної терапії фактором росту ендотелію судин.

- Гепатоцелюлярна карцинома (у якості монотерапії для лікування дорослих пацієнтів із прогресуючою або неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою, які не отримували попередньої системної терапії).

- Карцинома ендометрія (у комбінації з пембролізумабом для лікування дорослих пацієнтів із поширеною або рецидивуючою карциномою ендометрія, у яких захворювання прогресувало під час або після попереднього лікування препаратами, що містять платину, у будь-яких умовах і не є кандидатами на хірургічне втручання чи опромінення).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ленватинібу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Вагітні та жінки, що годують груддю.

 

Особливі заходи безпеки.

Особи, які здійснюють догляд за пацієнтом, не повинні відкривати капсулу, щоб уникнути контакту з вмістом капсули.

Приготування та застосування суспензії:

•         Суспензію можна приготувати з використанням води, яблучного соку або молока. У разі введення через зонд для годування пацієнта суспензію слід готувати з використанням води.

•         Помістіть капсулу (капсули), яка відповідає призначеній дозі (до 5 капсул) у невеликий контейнер (об’ємом приблизно 20 мл (4 чайні ложки) або шприц для перорального застосування (20 мл); не ламайте і не роздавлюйте капсули.

•         Додайте 3 мл рідини в контейнер або пероральний шприц. Зачекайте 10 хвилин, поки оболонка капсули (зовнішня поверхня) розпадеться, потім перемішайте або струшуйте суміш протягом 3 хвилин, поки капсули повністю не розпадуться.

- Якщо ви використовуєте шприц для перорального застосування, закрийте шприц кришкою, вийміть поршень і використовуйте другий шприц або калібровану крапельницю, щоб додати рідину в перший шприц, а потім замініть поршень перед змішуванням.

•         Введіть весь вміст контейнера або перорального шприца. Суспензію можна вводити з контейнера безпосередньо в рот або зі шприца для перорального застосування безпосередньо в рот або через зонд для годування.

•         Потім додайте ще 2 мл рідини в контейнер або шприц для перорального застосування, використовуючи другий шприц або крапельницю, покрутіть або струсіть і введіть. Повторіть цей крок принаймні двічі, доки не зникнуть видимі залишки, щоб переконатися, що ліки прийнято повністю.

Примітка. Сумісність підтверджено для поліпропіленових шприців і трубок для годування діаметром не менше 5 мм (полівінілхлоридна або поліуретанова трубка), не менше 6 мм (силіконова трубка) і до 16 мм для полівінілхлориду, поліуретану або силіконової трубки.

Будь‑який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб.

Хіміотерапевтичні засоби.

Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не має істотного впливу на фармакокінетику жодної з цих 3-х речовин. Крім того, у пацієнтів з нирково-клітинною карциномою (НКК) супутній прийом еверолімусу суттєво не вплинув на фармакокінетику ленватинібу.

Вплив ленватинібу на інші лікарські засоби.

Клінічне дослідження взаємодії лікарських засобів у хворих на рак показало, що плазмові концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A та Pgp) не змінювалися в присутності ленватинібу. Крім того, у пацієнтів із нирково-клітинною карциномою (НКК) на фармакокінетику еверолімусу супутній прийом ленватинібу суттєво не вплинув. Тому не очікується істотної взаємодії між ленватинібом та іншими субстратами CYP3A4/Pgp. Оральні контрацептиви.

Наразі невідомо, чи може ленватиніб знизити ефективність гормональних контрацептивів, тому жінкам, які застосовують пероральні гормональні контрацептиви, слід додати бар’єрний метод контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Гіпертензія.

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, повідомлялося про артеріальну гіпертензію, яка зазвичай виникала на початку курсу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Артеріальний тиск (АТ) слід ретельно контролювати перед застосуванням ленватинібу і, якщо відомо, що у пацієнтів є артеріальна гіпертензія, вони повинні приймати стабільну дозу антигіпертензивної терапії принаймні за 1 тиждень до лікування ленватинібом. Повідомлялося про серйозні ускладнення погано контрольованої артеріальної гіпертензії, включаючи випадки розшарування аорти. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії є важливим для мінімізації необхідності переривання та/або зменшення дози ленватинібу. Прийом антигіпертензивних засобів слід починати, як тільки буде підтверджено підвищення АТ. АТ слід контролювати після 1 тижня лікування ленватинібом, потім кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, а потім щомісяця. Вибір антигіпертензивного лікування має бути індивідуальним відповідно до клінічних обставин пацієнта та відповідно до стандартної медичної практики. Для пацієнтів, які раніше мали нормальний артеріальний тиск, слід розпочинати монотерапію одним із класів антигіпертензивних засобів, якщо спостерігається підвищення АТ. Для тих пацієнтів, які вже приймають антигіпертензивний лікарський засіб, його дозу можна збільшити, якщо це доцільно, або слід додати антигіпертензивні засоби іншого класу. При необхідності вести лікування гіпертензії згідно з рекомендаціями в таблиці нижче.

Таблиця Рекомендоване лікування при гіпертонічній хворобі
Рівень артеріального тиску (АТ).	Рекомендована дія
Систолічний АТ ≥ 140 мм рт. ст. до < 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ ≥ 90 мм рт. ст. до < 100 мм рт. ст.	Продовжуйте прийом ленватинібу та розпочніть антигіпертензивну терапію, якщо ще не отримували АБО Продовжити прийом ленватинібу та збільшити дозу поточної антигіпертензивної терапії або розпочати додаткову антигіпертензивну терапію
Систолічний АТ ≥ 160 мм рт. ст. або діастолічний АТ ≥ 100 мм рт. ст., незважаючи на оптимальну антигіпертензивну терапію	1. Припиніть прийом ленватинібу 2. Якщо систолічний АТ ≤ 150 мм рт. ст., діастолічний АТ ≤ 95 мм рт. ст. і пацієнт приймає стабільну дозу антигіпертензивної терапії протягом принаймні 48 годин, відновіть прийом ленватинібу у зменшеній дозі (див. розділ «Спосііб застосування та дози»).
Наслідки, що загрожують життю (злоякісна гіпертензія, неврологічний дефіцит або гіпертонічний криз)	Показано термінове втручання. Припиніть прийом ленватинібу та призначте відповідне лікування.

Аневризми та розшарування артерій.

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або дисекції артерій. Перед початком лікування ленватинібом слід ретельно розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Протеїнурія.

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, спостерігалася протеїнурія, яка зазвичай виникала на початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно регулярно контролювати рівень білка в сечі. У разі виявлення протеїнурії за допомогою тест-смужки ≥ 2+ може знадобитися перерва в дозі, коригування або припинення прийому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки нефротичного синдрому у пацієнтів, які застосовували ленватиніб. У разі розвитку нефротичного синдрому застосування ленватинібу слід припинити.

Гепатотоксичність.

У пацієнтів з диференційованою карциномою щитовидної залози (ДКЩЗ) побічні реакції, пов’язані з печінкою, про які найчастіше повідомляли у пацієнтів, які отримували ленватиніб, включали підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і білірубіну в крові. Повідомлялося про печінкову недостатність і гострий гепатит (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів із ДКЩЗ, які отримували лікування ленватинібом. Про випадки печінкової недостатності зазвичай повідомлялося у пацієнтів із прогресуючим метастатичним захворюванням печінки. У пацієнтів з ГЦК, які отримували лікування ленватинібом у дослідженні REFLECT, про побічні реакції, пов’язані з печінкою, включаючи печінкову енцефалопатію та печінкову недостатність (включаючи летальні реакції), повідомлялося з вищою частотою (див. розділ «Побічні реакції») порівняно з пацієнтами, які отримували сорафеніб. Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю та/або пухлиною печінки на початку дослідження мали вищий ризик розвитку печінкової енцефалопатії та печінкової недостатності. Печінкова енцефалопатія також частіше виникала у пацієнтів віком 75 років і старше. Приблизно половина випадків печінкової недостатності та 1/3 випадків печінкової енцефалопатії були зареєстровані у пацієнтів із прогресуванням захворювання. Дані щодо пацієнтів з ГЦК із помірним порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю B) дуже обмежені, і наразі немає даних щодо пацієнтів із ГЦК із тяжким порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю C). Оскільки ленватиніб виводиться головним чином шляхом метаболізму в печінці, очікується збільшення експозиції у пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Побічні реакції, пов’язані з печінкою, про які найчастіше повідомлялося у пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, включали підвищення аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази. Повідомлялося про печінкову недостатність і гепатит (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів з ЕК, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом. Пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки рекомендується ретельний моніторинг загальної безпеки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування слід контролювати показники функції печінки, потім кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців і щомісяця в подальшому протягом лікування. За пацієнтами з ГЦК слід спостерігати щодо погіршення функції печінки, включаючи печінкову енцефалопатію. У разі гепатотоксичності може знадобитися перерва в дозі, коригування або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність і порушення.

Повідомлялося про порушення функції нирок і ниркову недостатність у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Основним ідентифікованим фактором ризику була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок проявів токсичності з боку шлунково-кишкового тракту. Прояви шлунково-кишкової токсичності слід активно контролювати, щоб зменшити ризик розвитку порушення функції нирок або ниркової недостатності. Може виникнути необхідність у перерві в застосуванні, коригуванні або припиненні прийому лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо у пацієнтів є тяжка ниркова недостатність, початкову дозу ленватинібу слід відкоригувати (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Діарея.

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, часто повідомлялося про діарею, яка зазвичай виникала на початку курсу лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Щоб запобігти зневодненню, слід розпочати активне лікування діареї. Застосування ленватинібу слід припинити у разі збереження діареї 4 ступеня. Серцева дисфункція.

Повідомлялося про серцеву недостатність (< 1 %) і зниження фракції викиду лівого шлуночка у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Слід спостерігати за пацієнтами щодо клінічних симптомів або ознак серцевої декомпенсації, оскільки може знадобитися перерва в дозі, коригування або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES) / Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS).

PRES, також відомий як RPLS, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували ленватиніб (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції»). PRES – це неврологічний розлад, який може проявлятися головним болем, судомами, млявістю, сплутаністю свідомості, зміною психічних функцій, сліпотою та іншими зоровими або неврологічними порушеннями. Може бути від легкої до тяжкої гіпертензії. Для підтвердження діагнозу PRES необхідна магнітно-резонансна томографія. Необхідно вжити відповідних заходів для контролю артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів з ознаками або симптомами PRES може виникнути необхідність перерви в дозі, коригування або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальні тромбоемболії.

Повідомлялося про випадки артеріальної тромбоемболії (порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака та інфаркт міокарда) у пацієнтів, які застосовували ленватиніб (див. розділ «Побічні реакції»). Вплив ленватинібу не досліджувався у пацієнтів, які мали артеріальну тромбоемболію протягом попередніх 6 місяців, тому його слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам. Рішення про лікування слід приймати на основі оцінки користі/ризику для кожного окремого пацієнта. Слід припинити застосування ленватинібу після виявленого артеріального тромбозу.

Жінки дітородного віку.

Жінки дітородного віку повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції під час прийому ленватинібу та протягом одного місяця після припинення лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Наразі невідомо, чи підвищує ленватиніб ризик тромбоемболічних подій у поєднанні з оральними контрацептивами. Крововилив.

Серйозні кровотечі, пов’язані з пухлиною, включаючи летальні геморагічні явища, спостерігалися під час клінічних досліджень і повідомлялися в постмаркетинговому досвіді (див. розділ «Побічні реакції»). Під час постмаркетингового спостереження серйозні та смертельні крововиливи в сонну артерію спостерігалися частіше у пацієнтів з анапластичною карциномою щитовидної залози, ніж з ДКЩЗ або іншими типами пухлин. Слід враховувати ступінь пухлинної інвазії/інфільтрації великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії) через потенційний ризик важкої кровотечі, пов’язаної зі зменшенням/некрозом пухлини після терапії ленватинібом. Деякі випадки кровотечі виникали внаслідок зменшення пухлини та утворення нориць, наприклад, трахео-стравохідних нориць. Повідомлялося про випадки смертельного внутрішньочерепного крововиливу у деяких пацієнтів з метастазами в мозок або без них. Також повідомлялося про кровотечі в інших місцях, крім головного мозку (наприклад, трахея, внутрішньочеревна порожнина, легені). Повідомлялося про 1 летальний випадок кровотечі пухлини печінки у пацієнта з ГЦК. Перед початком лікування ленватинібом слід проводити скринінг та подальше лікування варикозного розширення вен стравоходу у пацієнтів із цирозом печінки. У разі кровотечі може знадобитися перерва в дозі, коригування або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення нориць.

Повідомлялося про перфорацію шлунково-кишкового тракту або фістули у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків перфорація шлунково-кишкового тракту та фістули виникали у пацієнтів із такими факторами ризику, як попередня оперативне втручання або променева терапія. У разі перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули може знадобитися перерва в дозі, коригування або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Позашлунково-кишкова нориця.

Під час лікування ленватинібом у пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку фістул. У ході клінічних досліджень і в постмаркетинговому періоді спостерігалися випадки утворення або розширення фістул, що охоплюють інші ділянки тіла, окрім шлунка чи кишечника (наприклад, фістули трахеї, трахео-стравоходу, стравоходу, шкіри, жіночих статевих шляхів). Крім того, повідомлялося про пневмоторакс із чіткими ознаками бронхоплевральної фістули та без неї. Деякі повідомлення про фістулу та пневмоторакс виникали у зв’язку з регресією або некрозом пухлини. Попередні операції та променева терапія можуть бути факторами ризику. Метастази в легені також можуть збільшити ризик пневмотораксу. Не слід розпочинати застосування ленватинібу у пацієнтів із фістулою, щоб уникнути погіршення стану; лікування ленватинібом слід припинити назавжди у пацієнтів із ураженням стравоходу чи трахеобронхіального тракту та будь-якою фістулою 4 ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ленватиніб може негативно впливати на процес загоєння ран, як і інші лікарські засоби того ж класу.

Подовження інтервалу QT.

Повідомлялося про подовження інтервалу QT/QTc із вищою частотою у пацієнтів, які отримували ленватиніб, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Електрокардіограми слід контролювати на початку лікування та періодично під час лікування в усіх пацієнтів, приділяючи особливу увагу пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, брадіаритміями та тим, хто приймає лікарські засоби, які, як відомо, подовжують інтервал QT, включаючи антиаритмічні засоби класів Ia та III. Прийом ленватинібу слід припинити у разі розвитку подовження інтервалу QT > 500 мс. Прийом ленватинібу слід відновити у зниженій дозі, коли подовження інтервалу QTc зменшиться до < 480 мс або вихідного рівня. Електролітні порушення, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія, підвищують ризик подовження інтервалу QT; тому електролітні аномалії слід контролювати та коригувати у всіх пацієнтів перед початком лікування. Під час лікування слід періодично контролювати рівень електролітів (магнію, калію та кальцію). Рівень кальцію в крові слід контролювати принаймні щомісяця та за необхідності замінювати кальцій під час лікування ленватинібом. Залежно від тяжкості, наявності змін на ЕКГ та стійкості гіпокальціємії слід перервати дозу ленватинібу або за необхідності відкоригувати дозу.

Порушення пригнічення тиреотропного гормону/ дисфункція щитовидної залози. Повідомлялося про гіпотиреоз у пацієнтів, які отримували ленватиніб (див. розділ «Побічні реакції»). Функцію щитовидної залози слід контролювати перед початком лікування ленватинібом і періодично під час лікування. Гіпотиреоз слід лікувати для підтримки еутиреоїдного стану. Ленватиніб порушує екзогенне пригнічення щитовидної залози (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно регулярно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ), а введення гормону щитовидної залози слід регулювати для досягнення належного рівня ТТГ.

Ускладнення загоєння ран.

Офіційних досліджень впливу ленватинібу на загоєння ран не проводилося. Повідомлялося про порушення загоєння ран у пацієнтів, які отримували ленватиніб. Слід розглянути можливість тимчасового припинення лікування ленватинібом у пацієнтів, яким проводяться серйозні хірургічні процедури. Існує обмежений клінічний досвід щодо часу відновлення лікування ленватинібом після великої хірургічної процедури. Таким чином, рішення про відновлення прийому ленватинібу після великої хірургічної процедури має ґрунтуватися на клінічній оцінці загоєння рани.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ).

Повідомлялося про випадки ОНЩ у пацієнтів, які отримували ленватиніб. Повідомлялося про деякі випадки у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування антирезорбтивною терапією кісток та/або іншими інгібіторами ангіогенезу, наприклад бевацизумабом, інгібіторами ІТК, mTOR. Тому слід бути обережними при застосуванні ленватинібу одночасно або послідовно з антирезорбтивною терапією та/або іншими інгібіторами ангіогенезу. Інвазивні стоматологічні процедури є визначеним фактором ризику. Перед лікуванням ленватинібом слід розглянути питання про стоматологічний огляд і відповідні профілактичні стоматологічні дії. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують внутрішньовенні бісфосфонати, за можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ленватиніб може спричинити СЛП, який може бути смертельним. Фактори ризику СЛП включають, але не обмежуються, високе пухлинне навантаження, наявну ниркову недостатність та зневоднення. Цих пацієнтів слід ретельно спостерігати та лікувати за клінічними показаннями, а також слід розглянути питання профілактичної гідратації. Особливі групи пацієнтів.

Доступні обмежені дані щодо пацієнтів етнічного походження, відмінного від кавказької та азіатської раси, а також пацієнтів віком ≥ 75 років. Таким пацієнтам ленватиніб слід застосовувати з обережністю, враховуючи знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азійського походження та літніми пацієнтами (див. розділ «Побічні реакції»). Немає даних про застосування ленватинібу відразу після лікування сорафенібом або іншим протипухлинним лікуванням, і може існувати потенційний ризик додаткової токсичності, якщо між лікуваннями не буде достатнього періоду виведення. Мінімальний період виведення в клінічних дослідженнях становив 4 тижні. Пацієнти з ECOG PS ≥ 2 були виключені з клінічних досліджень (за винятком карциноми щитовидної залози). Важлива інформація про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку.

Жінкам дітородного віку слід уникати вагітності та використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування ленватинібом і протягом щонайменше 1 місяця після завершення лікування. Наразі невідомо, чи може ленватиніб знизити ефективність гормональних контрацептивів, тому жінкам, які застосовують оральні гормональні контрацептиви, слід додати бар’єрний метод.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування ленватинібу вагітним жінкам. Ленватиніб був ембріотоксичним і тератогенним при введенні дослідним щурам і кролям. Ленватиніб не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків крайньої необхідності та після ретельного розгляду потреб матері та ризику для плода.

Грудне вигодовування.

Невідомо, чи виділяється ленватиніб у грудне молоко. Ленватиніб та його метаболіти виділяються з молоком щурів. Неможливо виключити ризик для новонароджених або немовлят, тому ленватиніб протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Особливості застосування»).

Фертильність.

Вплив на людей невідомий. Однак при застосуванні у тварин, спостерігалася токсичність стосовно яєчок і яєчників.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ленватиніб незначним чином впливає на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами (зафіксовані побічні ефекти втомлюваність і запаморочення). Пацієнтам, які відчувають ці симптоми, рекомендовано утримуватися від керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування лікарського засобу має проводити та контролювати медичний працівник, який має досвід застосування протипухлинних засобів.

Лікування нудоти, блювання та діареї слід розпочинати до будь-якого переривання терапії ленватинібу або зниження дози, слід активно лікувати прояви шлунково-кишкової токсичності, для зменшення ризику розвитку ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування.

Якщо пацієнт пропустив дозу, і її неможливо прийняти протягом найближчих 12 годин, цю дозу слід пропустити, а наступну дозу слід прийняти у звичайний час прийому лікарського засобу.

Лікування слід продовжувати до тих пір, поки спостерігається клінічна користь або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Рекомендована добова доза ленватинібу становить 24 мг (2 капсули по 10 мг і 1 капсула по 4 мг) 1 раз на день. За потреби добову дозу слід змінювати відповідно до плану лікування/контролю токсичності.

Коригування дози та припинення лікування через ДКЩЗ.

Усунення побічних реакцій може вимагати переривання курсу терапії, коригування або припинення терапії ленватинібом (див. розділ «Особливості застосування»).

Легкі та помірні побічні реакції (наприклад, 1 або 2 ступеня) зазвичай не вимагають припинення лікування ленватинібом, якщо вони переносяться пацієнтом.

Важкі (наприклад, 3 ступеня) або непереносимі прояви побічних реакцій вимагають припинення застосування ленватинібу до покращення реакції до 0‑1 ступеня або вихідного рівня стану пацієнта.

У разі токсичності, пов’язаної з ленватинібом (див таблицю 5) після зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0–1 або вихідного рівня, лікування слід відновити зі зниженої дози ленватинібу, як запропоновано в таблиці 1:

Таблиця 1. Зміни дози від рекомендованої добової дози ленватинібу у пацієнтів а з ДКЩЗ
Рівень дози	Добова доза	Кількість капсул
Рекомендована добова доза	24 мг 1 раз на день	2 капсули по 10 мг і 1 капсула по 4 мг
Перше зниження дози	20 мг 1 раз на день	2 капсули по 10 мг
Друге зниження дози	14 мг 1 раз на день	1 капсула 10 мг плюс 1 капсула 4 мг
Третє зниження дози	10 мг 1 раз на день	1 капсула 10 мг
a: Подальше зниження дози слід розглядати для кожного окремого пацієнта, оскільки доступні обмежені дані щодо застосування доз нижче 10 мг.

Лікування слід припинити у разі виникнення реакцій, що загрожують життю (наприклад, 4‑го ступеня), за винятком відхилень лабораторних показників, які вважаються не загрозливими для життя, і в цьому випадку їх слід розглядати як серйозні реакції (наприклад, 3-го ступеня).

Нирково-клітинна карцинома (НКК).

Лікарський засіб у комбінації з пембролізумабом, як лікування першої лінії.

Рекомендована доза ленватинібу становить 20 мг (2 капсули по 10 мг) перорально 1 раз на день у комбінації з пембролізумабом у дозі 200 мг кожні 3 тижні або 400 мг кожні 6 тижнів у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

Добова доза ленватинібу повинна бути змінена за потреби відповідно до плану лікування/контролю токсичності. Лікування ленватинібом слід продовжувати до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Прийом пембролізумабу слід продовжувати до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або максимальної тривалості терапії, як зазначено для пембролізумабу (рекомендовано ознайомитись з текстом інструкції пембролізумабу, щоб отримати повну інформацію про дозування пембролізумабу).

Лікарський засіб у комбінації з еверолімусом як лікування другої лінії

Рекомендована добова доза ленватинібу становить 18 мг (1 капсула по 10 мг і 2 капсули по 4 мг) перорально 1 раз на день у поєднанні з 5 мг еверолімусу 1 раз на день. Добову дозу ленватинібу та, якщо необхідно, еверолімусу слід змінювати відповідно до плану лікування/контролю токсичності (рекомендовано ознайомитись з текстом інструкції еверолімусу для повної інформації про дозування еверолімусу).

Лікування слід продовжувати до тих пір, поки спостерігається клінічна користь або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Корекція дози та припинення прийому ленватинібу.

Усунення побічних реакцій може вимагати переривання терапії ленватинібом, коригування або припинення застосування ленватинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Легкі та помірні побічні реакції (наприклад, 1 або 2 ступеня) зазвичай не вимагають припинення застосування ленватинібу, якщо вони переносяться пацієнтом. Важкі (наприклад, 3 ступеня) або непереносимі побічні реакції вимагають припинення застосування ленватинібу до покращення реакції до 0‑1 ступеня або вихідного рівня. Лікування нудоти, блювання та діареї слід починати до будь-якого переривання терапії ленватинібу або зниження дози; слід активно лікувати прояви шлунково-кишкової токсичності, щоб зменшити ризик розвитку порушення функції нирок або ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку токсичності, яка пов’язана з ленватинібом (див. таблицю 5), після зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0–1 або вихідного рівня, лікування слід відновити зі зниженою дозою ленватинібу, як запропоновано в таблиці 2.

Таблиця 2. Зміни дози від рекомендованої добової дози ленватинібу у пацієнтів з НКК

	Доза ленватинібу в комбінації з пембролізумабом	Доза ленватинібу в комбінації з еверолімусом
Рекомендована добова доза	20 мг 1 раз на день (2 капсули по 10 мг)	18 мг 1 раз на день (1 капсула 10 мг + 2 капсули 4 мг)
Перший випадок токсичності c	14 мг 1 раз на день (1 капсула 10 мг + 1 капсула 4 мг)	14 мг 1 раз на день (1 капсула 10 мг + 1 капсула 4 мг)
Другий випадок токсичності (та сама реакція або нова реакція)	10 мг 1 раз на день (1 капсула 10 мг)	10 мг 1 раз на день (1 капсула 10 мг)
Третій випадок токсичності (та сама реакція або нова реакція)	8 мг 1 раз на день (2 капсули по 4 мг)	8 мг 1 раз на день (2 капсули по 4 мг)
a Для доз нижче 8 мг доступні обмежені дані

При застосуванні в комбінації з пембролізумабом прийом одного або обох засобів слід перервати за необхідності.

Прийом ленватинібу слід припинити, зменшити дозу або припинити, якщо це необхідно. Прийом пембролізумабу слід припинити, відповідно до інструкції. Зниження дози пембролізумабу не рекомендується.

У разі токсичності, яка пов’язана з еверолімусом, лікування слід перервати, зменшити до дозування через день або припинити (див. текст інструкції для еверолімусу для рекомендацій щодо коригування дози, відповідно до конкретних побічних реакцій).

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Рекомендована добова доза ленватинібу становить 8 мг (2 капсули по 4 мг) 1 раз на день для пацієнтів з масою тіла < 60 кг і 12 мг (3 капсули по 4 мг) 1 раз на день для пацієнтів з масою тіла ≥ 60 кг. Коригування дози ґрунтується лише на дослідженій токсичності, а не на змінах маси тіла під час лікування. За потреби добову дозу слід змінювати відповідно до плану лікування/контролю токсичності.

Коригування дози та припинення лікування при ГЦК.

Усунення деяких побічних реакцій може вимагати переривання застосування, коригування або припинення терапії ленватинібом. Легкі та помірні побічні реакції (наприклад, 1 або 2 ступеня) зазвичай не вимагають припинення застосування ленватинібу, якщо вони переносяться пацієнтом.

Інформацію про токсичність, пов’язану з ленватинібом, див. у таблиці 5. Подробиці щодо моніторингу, коригування дози та припинення лікування наведено в таблиці 3.

Таблиця 3 Зміни дози від рекомендованої добової дози ленватинібу у пацієнтів ГЦК
Початкова доза		≥ 60 кг маси тіла 12 мг (3 капсули по 4 мг 1 раз на день)	< 60 кг маси тіла 8 мг (2 капсули по 4 мг 1 раз на день)
Постійна та непереносима токсичність 2 або 3 ступеня a
Побічна реакція	Модифікація	Скоригована доза b (≥ 60 кг маси тіла)	Скоригована доза b (< 60 кг маси тіла)
Перший випадок токсичності c	Перервати, поки не буде зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0‑1 або базового рівня	8 мг (2 капсули по 4 мг) один раз на день	4 мг (1 капсула 4 мг) 1 раз на день
Другий випадок токсичності (та сама реакція або нова реакція)	Перервати, поки не буде зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0‑1 або базового ступеня.	4 мг (1 капсула 4 мг) 1 раз на день	4 мг (1 капсула 4 мг) через день
Третій випадок токсичності (та сама реакція або нова реакція)	Перервати, поки не буде зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0‑1 або базового ступеня.	4 мг (1 капсула 4 мг) через день	Припинити лікування
Токсичність, що загрожує життю (клас 4): Припинено
a. Почніть лікування нудоти, блювання або діареї до переривання або зменшення дози. b. Послідовно зменшуйте дозу відповідно до попереднього рівня дози (12 мг, 8 мг, 4 мг або 4 мг через день). с. Гематологічна токсичність або протеїнурія: корекція дози при першій появі не потрібна. d. Для гематологічної токсичності дозування можна відновити після досягнення 2 ступеня; протеїнурія, відновлюється, коли зменшується до менше ніж 2 г/24 години. е. За винятком лабораторних відхилень, які вважаються такими, що не загрожують життю, які слід розглядати як 3 ступінь.

Оцінки базуються на загальних термінологічних критеріях побічних явищ національного інституту раку.

Карцинома ендометрія (КЕ).

Рекомендоване дозування лікарського засобу становить 20 мг перорально 1 раз на день у комбінації з пембролізумабом або 200 мг кожні 3 тижні, або 400 мг кожні 6 тижнів, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин до неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. Для отримання додаткової інформації про дозування зверніться до тексту інструкції для медичного застосування пембролізумабу. Корекція дози та припинення лікування КЕ.

Інформацію про токсичність, пов’язану з ленватинібом, див. у таблиці 5. При застосуванні лікарського засобу у комбінації з пембролізумабом перервіть, зменшіть дозу або припиніть прийом лікарського засобу залежно від обставин (див. таблицю 4). Призупиніть або припиніть прийом пембролізумабу відповідно до інструкції лікарського засобу пембролізумаб. Зниження дози пембролізумабу не рекомендується.

Таблиця 4 Зміни дози від рекомендованої добової дози ленватинібу для пацієнтів з КЕ a
Початкова доза в комбінації з пембролізумабом		20 мг 1 раз на день (2 капсули по 10 мг)
Стійка та тяжка токсичність 2 або 3 ступеня
Побічна реакція	Модифікація	Скоригована доза
Перший випадок	Перервати, поки не буде зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0‑1 або вихідного ступеня.	14 мг 1 раз на день (1 капсула 10 мг + 1 капсула 4 мг)
Другий випадок (та сама реакція або нова реакція)	Перервати, поки не буде зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0‑1 або вихідного ступеня.	10 мг 1 раз на день (1 капсула 10 мг)
Третій випадок (та сама реакція або нова реакція)	Перервати, поки не буде зникнення/зменшення побічної реакції до ступеня 0‑1 або вихідного ступеня.	8 мг 1 раз на день (2 капсули по 4 мг)
Токсичність, що загрожує життю (клас 4): Припинити b
a. Для доз нижче 8 мг доступні обмежені дані. b. Лікування слід припинити у разі виникнення реакцій, що загрожують життю (наприклад, 4-го ступеня), за винятком відхилень лабораторних показників, які вважаються не загрозливими для життя, і в цьому випадку їх слід розглядати як серйозні реакції (наприклад, 3-го ступеня).
Таблиця 5. Побічні реакції, що потребують зміни дози ленватинібу
Побічна реакція	Тяжкість	Дія	Зменшити дозу та відновіть прийом ленватинібу
Гіпертензія	3 ступінь (незважаючи на оптимальну антигіпертензивну терапію)	Перервати лікування	Зменшується до ступеня 0, 1 або 2. Див. докладні вказівки в таблиці у розділі «Особливості застосування».
	4 ступінь	Припинити лікування	Не відновлювати.
Протеінурія	≥ 2 г / 24 годин	Перервати лікування	Розвивається до рівня менше 2 г / 24 години.
Нефротичний синдром	-	Припинити лікування	Не відновлювати.
Порушення функції або недостатність нирок	3 ступінь	Перервати лікування	Зменшується до ступеня 0‑1 або вихідного рівня.
	4 ступінь *	Припинити лікування	Не відновлювати.
Серцева дисфункція	3 ступінь	Перервати лікування	Зменшується до ступеня 0‑1 або вихідного рівня.
	4 ступінь	Припинити лікування	Не відновлювати.
Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)/синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)	Будь який ступінь	Перервати лікування	Розгляньте можливість поновлення застосування зниженої дози, якщо лікування досягає 0‑1 ступеня.
Гепатотоксичність	3 ступінь	Перервати лікування	Зменшується до ступеня 0‑1 або вихідного ступеня.
	4 ступінь *	Припинити лікування	Не відновлювати.
Артеріальні тромбоемболії	Будь який ступінь	Припинити лікування	Не відновлювати.
Крововилив	3 ступінь	Перервати лікування	Зменшується до 0‑1 ступеня.
	4 ступінь	Припинити лікування	Не відновлювати.
Перфорація або фістула шлунково-кишкового тракту	3 ступінь	Перервати лікування	Зменшується до ступеня 0‑1 або вихідного ступеня.
	4 ступінь	Припинити лікування	Не відновлювати.
Позашлунково-кишкова нориця	4 ступінь	Припинити лікування	Не відновлювати.
Подовдження інтервалу QT	>500 мс	Перервати лікування	Зменшується до < 480 мс або базового ступеня.
Діарея	3 ступінь	Перервати лікування	Зменшується до ступеня 0‑1 або вихідного ступеня.
	4 ступінь (незважаючи на лікування)	Припинити лікування	Не відновлювати.
* Порушення лабораторних показників 4 ступеня, які вважаються не загрозливими для життя, можуть розглядатися як серйозні реакції (наприклад, 3 ступінь).

Особливі популяції.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Пацієнти віком ≥ 75 років, азіатської раси, із супутніми захворюваннями (такими як артеріальна гіпертензія, печінкова чи ниркова недостатність) або з масою тіла менше 60 кг мають знижену переносимість ленватинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Усім пацієнтам, окрім пацієнтів із тяжкою печінковою або нирковою недостатністю (див. нижче), слід починати лікування з рекомендованої дози 24 мг, після чого дозу слід додатково коригувати на основі індивідуальної переносимості.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Пацієнти віком ≥ 75 років, представники білої раси чи жіночої статі або пацієнти з гіршою вихідною печінковою недостатністю (6 балів за шкалою Чайлда-П’ю порівняно з 5 балами) мають знижену переносимість ленватинібу.

Пацієнти з гепатоцелюлярною карциномою, крім пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю або тяжкою нирковою недостатністю, повинні розпочинати лікування з рекомендованої початкової дози 8 мг (2 капсули по 4 мг) для маси тіла < 60 кг та 12 мг (3 капсули по 4 мг). для маси тіла ≥ 60 кг, після чого дозу слід додатково коригувати на основі індивідуальної переносимості.

Пацієнти з артеріальною гіпертензією.

Артеріальний тиск слід ретельно контролювати до початку лікування ленватинібом і регулярно контролювати під час лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Немає необхідності коригувати початкову дозу залежно від функції печінки у пацієнтів з легким (Чайлд-П’ю А) або помірним (Чайлд-П’ю В) порушенням функції печінки. Для пацієнтів із тяжкою (Чайлд-П’ю C) печінковою недостатністю рекомендована початкова доза становить 14 мг 1 раз на добу. Може знадобитися подальше коригування дози на основі індивідуальної переносимості. Зверніться також до розділу «Побічні реакції». Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У популяціях пацієнтів, які брали участь у дослідженні ГЦК, корекція дози залежно від функції печінки у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (Чайлд-П’ю А) не була потрібна. Наявних дуже обмежених даних недостатньо для надання рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з ГЦК із помірною печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю B). У цих пацієнтів рекомендується ретельний моніторинг загальної безпеки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Ленватиніб не досліджувався у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю C) і не рекомендований для застосування цим пацієнтам.

Карцинома ендометрія (КЕ).

Доступні обмежені дані щодо комбінації ленватинібу з пембролізумабом у пацієнтів із порушенням функції печінки. Немає необхідності коригувати початкову дозу комбінації на основі функції печінки у пацієнтів з легким (Чайлд-П’ю А) або помірним (Чайлд-П’ю В) порушенням функції печінки. Для пацієнтів із тяжкою (Чайлд-П’ю C) печінковою недостатністю рекомендована початкова доза ленватинібу становить 10 мг один раз на добу. Будь ласка, зверніться до Короткої характеристики на лікарський засіб пембролізумабу щодо дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки. Може знадобитися подальше коригування дози на основі індивідуальної переносимості.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок корекція початкової дози не потрібна на основі функції нирок. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю рекомендована початкова доза становить 14 мг 1 раз на добу. Може знадобитися подальше коригування дози залежно від індивідуальної переносимості. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності не досліджувалися, тому застосування ленватинібу таким пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Пацієнтам із легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна на основі функції нирок. Наявні дані не дозволяють рекомендувати дозування для пацієнтів із ГЦК та тяжкою нирковою недостатністю.

Карцинома ендометрія (КЕ).

Для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок корекція початкової дози не потрібна на основі функції нирок. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю рекомендована початкова доза становить 10 мг ленватинібу один раз на добу. Будь ласка, зверніться до Короткої характеристики на лікарський засіб пембролізумабу щодо дозування для пацієнтів із порушенням функції нирок. Може знадобитися подальше коригування дози залежно від індивідуальної переносимості. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності не досліджувалися, тому застосування ленватинібу цим пацієнтам не рекомендується.

Пацієнти літнього віку.

Корекція початкової дози залежно від віку не потрібна. Доступні обмежені дані щодо застосування лікарського засобу пацієнтам віком ≥ 75 років (див. розділ «Побічні реакції»). Раса.

Коригування початкової дози на основі расової приналежності не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Доступні обмежені дані щодо застосування пацієнтам етнічного походження, відмінного від кавказької або азіатської (див. розділ «Побічні реакції»). Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

Маса тіла менше 60 кг.

Корекція початкової дози залежно від маси тіла не потрібна. Доступні обмежені дані щодо лікування ленватинібом у комбінації з еверолімусом у пацієнтів із НКК із масою тіла менше 60 кг (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування.

Ленватиніб призначений для перорального застосування. Капсули слід приймати щодня приблизно в один і той самий час незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Особи, які здійснюють догляд, не повинні відкривати капсулу, щоб уникнути повторного контакту з вмістом капсули.

Капсули ленватинібу можна ковтати цілими, запиваючи водою, або приймати у вигляді суспензії, приготовленої шляхом диспергування цілої капсули у воді, яблучному соку або молоці. Суспензію можна вводити перорально або через зонд для годування. У разі введення через зонд для годування суспензію слід готувати з використанням води (див. розділ «Особливі заходи безпеки» щодо приготування та введення суспензії). Якщо суспензію ленватинібу не використовували під час приготування, її можна зберігати в закритій ємності та охолоджувати при температурі від 2 °C до 8 °C протягом максимум 24 годин. Після виймання з холодильника суспензію слід струшувати протягом приблизно 30 секунд перед використанням. Якщо суспензію не було введено протягом 24 годин, її слід викинути. Для використання в комбінації з пембролізумабом зверніться до тексту інструкції для медичного застосування лікарського засобу пембролізумаб.

 

Діти.

Безпека та ефективність ленватинібу у дітей віком від 2 до < 18 років не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділах «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Ленватиніб не слід застосовувати дітям віком до 2 років через проблеми безпеки, виявлені під час досліджень на тваринах.

 

Передозування.

Симптоми. Найвищі дози ленватинібу які застосовували і досліджені клінічно, становили 32 мг і 40 мг на день. Під час клінічних випробувань траплялися випадкові помилки при лікуванні, що призводило до одноразових застосованих доз від 40 до 48 мг. Побічними реакціями, які найчастіше спостерігалися при застосуванні цих доз, були артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втомлюваність, стоматит, протеїнурія, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Були також повідомлення про передозування ленватинібом, що включало одноразове введення рекомендованої добової дози в 6‑10 разів. Ці випадки були пов’язані з побічними реакціями, що відповідають відомому профілю безпеки ленватинібу (тобто, ниркова та серцева недостатність), або не мали побічних реакцій.

Лікування. Специфічного антидоту при передозуванні ленватинібу немає. У разі підозри на передозування слід припинити прийом ленватинібу та при необхідності провести відповідну підтримуючу терапію.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Найчастішими побічними реакціями (виникають у ≥ 30 % пацієнтів) є артеріальна гіпертензія (68,6 %), діарея (62,8 %), зниження апетиту (51,5 %), зниження ваги (49,1 %), втома (45,8 %), нудота (44,5 %), протеїнурія 36,9 %), стоматит (35,8 %), блювота (34,5 %), дисфонія (34,1 %), головний біль (34,1 %) і синдром долонно-підошовної еритродизестезії (32,7 %). Артеріальна гіпертензія та протеїнурія, як правило, виникають на ранніх стадіях лікування ленватинібом (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Більшість побічних реакцій 3‑4 ступеня виникали протягом перших 6 місяців лікування, за винятком діареї, яка виникала протягом усього лікування, і втрати ваги, яка накопичувалася з часом. Найважливішими серйозними побічними реакціями були ниркова недостатність та порушення (2,4 %), артеріальна тромбоемболія (3,9 %), серцева недостатність (0,7 %), внутрішньочерепна пухлинна кровотеча (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), печінкова недостатність (0,2 %), артеріальних тромбоемболій (порушення мозкового кровообігу (1,1 %), транзиторна ішемічна атака (0,7 %) та інфаркт міокарда (0,9 %).

У 452 пацієнтів із рефрактерною до RAI ДКЩЗ зменшення дози та припинення лікування були діями, вжитими для побічної реакції у 63,1 % та 19,5 % пацієнтів відповідно. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до зниження дози (у ≥ 5 % пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, втома, ЗІЗ, зниження ваги та зниження апетиту. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до припинення лікування ленватинібом, були протеїнурія, астенія, артеріальна гіпертензія, порушення мозкового кровообігу, діарея та емболія легеневої артерії.

Нирково-клітинна карцинома (НКК)

Профіль безпеки ленватинібу ґрунтується на об’єднаних даних 497 пацієнтів з НКК, які отримували лікування ленватинібом у комбінації з пембролізумабом, включаючи дослідження 307 (CLEAR), зведених даних від 623 пацієнтів з НКК, які отримували лікування ленватинібом у комбінації з еверолімусом: 458 пацієнтів із ДКЩЗ та 496 пацієнтів з ГЦК. лікування ленватинібом як монотерапії.

Ленватиніб у комбінації з пембролізумабом при НКК.

Профіль безпеки ленватинібу в комбінації з пембролізумабом базується на даних 497 пацієнтів з НКК. Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥ 30 % пацієнтів) були діарея (61,8 %), гіпертонія (51,5 %), втома (47,1 %), гіпотиреоз (45,1 %), зниження апетиту (42,1 %), нудота (39,6 %), стоматит (36,6 %), протеїнурія (33 %), дисфонія (32,8 %) та артралгія (32,4%). Найбільш поширеними тяжкими (≥ 3 ступеня) побічними реакціями (≥ 5 %) були гіпертензія (26,2 %), підвищення ліпази (12,9 %), діарея (9,5 %), протеїнурія (8 %), підвищення амілази (7,6 %), вага зменшилася (7,2 %), а також стомлюваність (5,2 %). Припинення прийому ленватинібу, пембролізумабу або обох через побічну реакцію відбулося у 33,4 % пацієнтів; 23,7 % ленватиніб і 12,9 % обидва засоби. Найчастішими побічними реакціями (≥ 1 %), які призводили до припинення застосування ленватинібу, пембролізумабу або обох, були інфаркт міокарда (2,4 %), діарея (2 %), протеїнурія (1,8 %) та висип (1,4 %). Побічними реакціями, які найчастіше призводили до припинення застосування ленватинібу (≥ 1 %), були інфаркт міокарда (2,2 %), протеїнурія (1,8 %) та діарея (1 %).

Переривання прийому ленватинібу, пембролізумабу або обох через побічну реакцію відбулося у 80,1 % пацієнтів; ленватиніб був перерваний у 75,3 %, а прийом обох засобів у 38,6 % пацієнтів. Дозу ленватинібу було зменшено у 68,4 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями (≥ 5 %), що призводили до зменшення дози або припинення лікування ленватинібом, були діарея (25,6 %), артеріальна гіпертензія (16,1 %), протеїнурія (13,7 %), втома (13,1%), зниження апетиту (10,9 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (PPE) (10,7 %), нудота (9,7%), астенія (6,6 %), стоматит (6,2 %), підвищення рівня ліпази (5,6%) і блювання (5,6 %).

Ленватиніб у комбінації з еверолімусом при НКК.

Профіль безпеки ленватинібу в комбінації з еверолімусом базується на даних 623 пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥ 30 % пацієнтів) були діарея (69 %), втомлюваність (41,9 %), гіпертензія (41,7 %), зниження апетиту (41,6%), стоматит (40,6 %), нудота (38,8 %), протеїнурія (34,2 %), блювання (32,7 %) та зниження ваги (31,3 %). Найбільш поширеними тяжкими (≥ 3 ступеня) побічними реакціями (≥ 5 %) були артеріальна гіпертензія (19,3 %), діарея (13,8 %), протеїнурія (8,8 %), втомлюваність (7,1 %), зниження апетиту (6,3 %) і зниження ваги. (5,8 %).

Припинення прийому ленватинібу, еверолімусу або обох через побічну реакцію відбулося у 27 % пацієнтів; 21,7 % ленватиніб і 18,7 % обидва засоби. Найчастішими побічними реакціями (≥ 1 %), які призводили до припинення прийому ленватинібу, еверолімусу або обох, були протеїнурія (2,7 %), діарея (1 %) та зниження апетиту (1 %). Побічною реакцією, яка найчастіше призводила до припинення лікування ленватинібом (≥ 1 %), була протеїнурія (2,1 %). Переривання прийому ленватинібу, еверолімусу або обох через побічну реакцію відбулося у 82,2 % пацієнтів; у пацієнтів, у яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, прийом ленватинібу було перервано у 74,3 %, а прийом обох засобів у 71,9 % пацієнтів. Найпоширенішими побічними реакціями (≥ 5 %), які призводили до зменшення дози або припинення лікування ленватинібом, були діарея (30,4 %), втома (15,3 %), протеїнурія (14,7 %), зниження апетиту (13,4 %), стоматит (13,2%), нудота (10,9%), блювота (10,2 %), артеріальна гіпертензія (9,2 %), астенія (7,9 %), зниження кількості тромбоцитів (5,7 %), зниження ваги (5,1 %).

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Найчастішими побічними реакціями (виникають у ≥ 30 % пацієнтів) є артеріальна гіпертензія (44 %), діарея (38,1 %), зниження апетиту (34,9 %), втома (30,6 %) і зниження ваги (30,4 %). Найважливішими серйозними побічними реакціями були печінкова недостатність (2,8 %), печінкова енцефалопатія (4,6 %), варикозне розширення вен стравоходу (1,4 %), церебральний крововилив (0,6 %), артеріальна тромбоемболія (2 %), включаючи інфаркт міокарда (0,8 %), церебральний інфаркт (0,4 %) і цереброваскулярний інсульт (0,4 %), а також випадки ниркової недостатності/порушення (1,4 %). Спостерігалася вища частота зниження кількості нейтрофілів у пацієнтів з ГЦК (8,7 % на ленватинібі, ніж у інших типів пухлин без ГЦК (1,4 %), що не було пов’язано з інфекцією, сепсисом або бактеріальним перитонітом. У 496 пацієнтів з ГЦК модифікація дози (припинення або зменшення) і припинення були діями, вжитими для побічної реакції у 62,3 % і 20,2 % пацієнтів відповідно. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до зміни дози (у ≥ 5 % пацієнтів), були зниження апетиту, діарея, протеїнурія, артеріальна гіпертензія, втома, долонно-підошовна еритродизестезія та зниження кількості тромбоцитів. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до припинення лікування ленватинібом, були печінкова енцефалопатія, втома, підвищення рівня білірубіну в крові, протеїнурія та печінкова недостатність.

Карцинома ендометрія (КЕ).

Безпека ленватинібу в комбінації з пембролізумабом була оцінена у 530 пацієнтів із прогресуючою КЕ, які отримували 20 мг ленватинібу один раз на день і 200 мг пембролізумабу кожні 3 тижні. Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥ 20 % пацієнтів) були гіпертензія (63 %), діарея (57 %), гіпотиреоз (56 %), нудота (51 %), зниження апетиту (47 %), блювання (39 %), втома (38 %), зниження ваги (35 %), артралгія (33 %), протеїнурія (29 %), запор (27 %), головний біль (27 %), інфекція сечовивідних шляхів (27 %), дисфонія (25 %), біль у животі (23 %), астенія (23 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (23 %), стоматит (23 %), анемія (22 %) та гіпомагніємія (20 %). Найчастішими (виникали у ≥ 5 % пацієнтів) тяжкими (ступінь ≥ 3) побічними реакціями були артеріальна гіпертензія (37,2 %), зниження ваги (9,1 %), діарея (8,1 %), підвищення ліпази (7,7 %), зниження апетиту (6,4 %), астенія (6 %), втома (6 %), гіпокаліємія (5,7 %), анемія (5,3 %) і протеїнурія (5,1 %).

Припинення лікування ленватинібом відбулося у 30,6 % пацієнтів, а припинення прийому як ленватинібу, так і пембролізумабу відбулося у 15,3 % пацієнтів через побічну реакцію. Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥ 1 % пацієнтів), що призвели до припинення лікування ленватинібом, були гіпертензія (1,9 %), діарея (1,3 %), астенія (1,3 %), зниження апетиту (1,3 %), протеїнурія (1,3 %). і зниження ваги (1,1 %). Переривання прийому ленватинібу через побічну реакцію відбулося у 63,2 % пацієнтів. Переривання прийому ленватинібу та пембролізумабу через побічну реакцію відбулося у 34,3 % пацієнтів. Найпоширенішими побічними реакціями (виникали у ≥ 5 % пацієнтів), що призвели до припинення прийому ленватинібу, були гіпертензія (12,6 %), діарея (11,5 %), протеїнурія (7,2 %), блювання (7 %), втома (5,7 %), і зниження апетиту (5,7 %). Зниження дози ленватинібу через побічні реакції відбулося у 67 % пацієнтів. Найпоширенішими побічними реакціями (виникали у ≥ 5 % пацієнтів), що призвели до зменшення дози ленватинібу, були гіпертензія (16,2 %), діарея (12,5 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (9,1 %), втома (8,7 %), протеїнурія (7,7 %), зниження апетиту (6,6 %), нудота (5,5 %), астенія (5,1 %), зниження ваги (5,1 %).

Табличний перелік побічних реакцій.

Профіль безпеки ленватинібу як монотерапії базується на даних 452 пацієнтів з диференційованою карциномою щитовидної залози (ДКЩЗ) та 496 пацієнтів з ГЦК; що дозволяє охарактеризувати лише поширені побічні реакції на ліки у пацієнтів з ДКЩЗ та ГЦК. Побічні реакції, наведені в цьому розділі, ґрунтуються на даних про безпеку пацієнтів як з ДКЩЗ, так і з ГЦК (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Профіль безпеки ленватинібу як комбінованої терапії базується на даних 530 пацієнтів з КЕ, які отримували ленватиніб у комбінації з пембролізумабом. Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень ДКЩЗ, ГЦК та КE, а також повідомлення про постмаркетингове застосування ленватинібу, перераховані в таблиці нижче. Категорія частоти побічних реакцій представляє найбільш консервативну оцінку частоти для двох окремих популяцій. Побічні реакції, які, як відомо, виникають при застосуванні ленватинібу або компонентів комбінованої терапії окремо, можуть виникати під час лікування цими лікарськими засобами в комбінації, навіть якщо про ці реакції не повідомлялося в клінічних дослідженнях комбінованої терапії. Для отримання додаткової інформації про безпеку при комбінованому застосуванні ленватинібу зверніться до тексту інструкції для відповідного компонента комбінованої терапії (пембролізумаб). Частоти визначаються як:

Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

У кожній категорії частоти небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом §
Система, орган, клас	Монотерапія Ленватинібом	Комбінація з пембролізумабом
(MedDRA термінологія)
Інфекції та інвазії:
Дуже часто	Інфекції сечовивідних шляхів	Інфекції сечовивідних шляхів
Нечасто	Абсцес промежини	Абсцес промежини
З боку крові та лімфатичної системи:
Дуже часто	Тромбоцитопенія a, ‡ Лімфопенія а,‡ Лейкопенія a,‡ Нейтропенія a,‡	Тромбоцитопенія a, ‡ Лімфопенія а,‡ Лейкопенія a,‡ Нейтропенія a,‡ Анемія
Нечасто	Інфаркт селезінки
З боку ендокринної системи:
Дуже часто	Гіпотиреоз Підвищення рівня тиреотропного гормону в крові*,‡	Гіпотиреоз Підвищення рівня тиреотропного гормону в крові*,‡ Гіпертиреоз
Часто		Надниркова недостатність
Нечасто	Надниркова недостатність
З боку обміну речовин, метаболізму:
Дуже часто	Гіпокальціємія*,‡ Гіпокаліємія‡ Гіперхолестеринемія,‡ Гіпомагніємія, ‡ Знижена вага Зниження апетиту	Гіпокальціємія*,‡ Гіпокаліємія‡ Гіперхолестеринемія,‡ Гіпомагніємія,‡ Знижена вага Зниження апетиту
Часто	Зневоднення	Зневоднення.
Рідко	Синдром лізису пухлини†	Синдром лізису пухлини†
З боку психіки:
Дуже часто	Безсоння
Часто		Безсоння
З боку нервової системи:
Дуже часто	Запаморочення Головний біль Дисгевзія	Запаморочення Головний біль Дисгевзія
Часто	Порушення мозкового кровообігу†
Нечасто	Синдром задньої оборотної енцефалопатії Монопарез Транзиторна ішемічна атака	Синдром задньої оборотної енцефалопатії порушення мозкового кровообігу† Монопарез Транзиторна ішемічна атака
З боку серця:
Часто	Інфаркт міокардаc,† Серцева недостатність Подовжений інтервал QT на електрокардіограмі Зниження фракції викиду	Подовжений інтервал QT на електрокардіограмі
Нечасто		Інфаркт міокарда,† Серцева недостатність Зниження фракції викиду
З боку судинної системи:
Дуже часто	Крововилив, *,† Гіпертонія,* Гіпотензія	Крововилив, *,† Гіпертонія,*
Часто		Гіпотензія
Дуже рідко	Аневризми та розшарування артерій
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння:
Дуже часто	Дисфонія	Дисфонія
Часто	Легенева емболія†	Легенева емболія†
Нечасто	Пневмоторакс	Пневмоторакс
З боку шлунково-кишкового тракту:
Дуже часто	Діарея Шлунково-кишкові та біль в області живота. Блювання Нудота Запалення слизової рота Біль в області роту Запор Диспепсія Сухість у роті Підвищена ліпаза‡ Підвищена амілаза‡	Діарея Шлунково-кишкові та біль в області живота. Блювання Нудота Запалення слизової рота Біль в області роту Запор Сухість у роті Підвищена ліпаза Підвищена амілаза‡
Часто	Анальний свищ Метеоризм Перфорація шлунково-кишкового тракту	Панкреатит Метеоризм Диспепсія Коліт Перфорація шлунково-кишкового тракту
Нечасто	Панкреатит Коліт	Анальний свищ
З боку печінки і жовчовивідних шляхів:
Дуже часто	Підвищення рівня білірубіну в крові*,‡ Гіпоальбумінемія,* ,‡ Підвищення аланінамінотрансферази*,‡ Підвищення аспартатамінотрансферази*,‡ Підвищення рівня лужної фосфатази в крові‡ Підвищення гамма-глутамілтрансферази‡	Підвищення рівня білірубіну в крові,*,‡ Гіпоальбумінемія,*,‡ Підвищення аланінамінотрансферази*, ‡ Підвищення аспартатамінотрансферази*, ‡ Підвищення рівня лужної фосфатази в крові‡
Часто	Печінкова недостатність,*,† Печінковий енцефалопатій,*,† Порушення функції печінки Холецистит	Холецистит Порушення функції печінки Підвищення гамма-глутамілтрансферази
Нечасто	Гепатоцелюлярне ураження/гепатит	Печінкова недостатність,*† Печінковий енцефалопатій,† Гепатоцелюлярне ураження/гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
Дуже часто	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Висип Алопеція	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Висип
Часто	Гіперкератоз	Алопеція
Нечасто		Гіперкератоз
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:
Дуже часто	Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Опорно-руховий біль	Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках
Часто		Опорно-руховий біль
Нечасто	Остеонекроз щелепи
З боку нирок та сечовидільної системи:
Дуже часто	Протеїнурія* Підвищений рівень креатиніну в крові‡	Протеїнурія* Підвищений рівень креатиніну в крові‡
Часто	Ниркова недостатність n, *,† Порушення функції нирок* Підвищена сечовина крові	Ниркова недостатність n, *,†
Нечасто	Нефротичний синдром	Порушення функції нирок* Підвищена сечовина крові
Загальні розлади та реакції у місці введення:
Дуже часто	Втома астенія Набряки периферичні	Втома астенія Набряки периферичні
Часто	нездужання	Нездужання
Нечасто	Погіршення загоєння	Погіршення загоєння
Не відомо	Позашлунково-кишкова нориця

§: Частота побічних реакцій, наведена в таблиці, може бути пов’язана не лише з ленватинібом, але може містити внесок основного захворювання або інших лікарських засобів, які використовуються в комбінації.

*: див. розділ «Побічні реакції» Опис окремих побічних реакцій для подальшої характеристики.

† : Включає випадки зі смертельним наслідком.

‡ : частота на основі лабораторних даних.

Об’єднано такі терміни:

a: Тромбоцитопенія включає тромбоцитопенію та зниження кількості тромбоцитів. Нейтропенія включає нейтропенію та зниження кількості нейтрофілів. Лейкопенія включає лейкопенію та зниження кількості лейкоцитів. Лімфопенія включає лімфопенію та зниження кількості лімфоцитів. b: Гіпомагніємія включає гіпомагніємію та зниження рівня магнію в крові. Гіперхолестеринемія включає гіперхолестеринемію та підвищення рівня холестерину в крові.

c: Інфаркт міокарда включає інфаркт міокарда та гострий інфаркт міокарда.

d: Включає всі терміни кровотечі.

Терміни кровотечі, які мали місце у 5 або більше суб’єктів із диференційованою карциномою щитовидної залози, були: носова кровотеча, кровохаркання, гематурія, контузія, гематохезія, кровотеча з ясен, петехіальна, легенева кровотеча, ректальна кровотеча, наявність крові в сечі, гематома та вагінальна кровотеча.

Терміни кровотечі, які мали місце у 5 або більше суб’єктів із ГЦК, НКК були: носова кровотеча, гематурія, кровотеча з ясен, кровохаркання, кровотеча з варикозного розширення вен стравоходу, гемороїдальна кровотеча, кровотеча з ротової порожнини, ректальна кровотеча та кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Термін кровотечі, який стався у 5 або більше суб’єктів з КЕ, був: вагінальна кровотеча.

e: Гіпертонія включає: гіпертензію, гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску, ортостатичну гіпертензію та підвищення артеріального тиску.

f: Шлунково-кишковий та абдомінальний біль включає: дискомфорт у животі, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота, болючість у животі, дискомфорт у епігастральній ділянці та біль у шлунково-кишковому тракті.

g: запалення ротової порожнини включає: афтозний стоматит, афтозну виразку, ерозію ясен, виразку ясен, пухирі на слизовій оболонці ротової порожнини, стоматит, глосит, виразку ротової порожнини та запалення слизової оболонки.

h: Біль у ротовій порожнині включає: біль у ротовій порожнині, глосодинію, біль у яснах, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль і дискомфорт у мові.

i: Панкреатит включає: панкреатит і гострий панкреатит.

j: Підвищення рівня білірубіну в крові включає: гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в крові, жовтяницю та підвищення кон’югованого білірубіну. Гіпоальбумінемія включає гіпоальбумінемію та зниження альбуміну в крові.

k: Печінкова недостатність включає: печінкову недостатність, гостру печінкову недостатність і хронічну печінкову недостатність.

l: Печінкова енцефалопатія включає: печінкову енцефалопатію, печінкову кому, метаболічну енцефалопатію та енцефалопатію.

m: Гепатоцелюлярне пошкодження та гепатит включає: лікарське ураження печінки, стеатоз печінки та холестатичне ураження печінки.

n: Випадки ниркової недостатності включають: гостру преренальну недостатність, ниркову недостатність, гостру ниркову недостатність, гостре ураження нирок і некроз ниркових канальців.

o: Нешлунково-кишкова фістула включає випадки виникнення фістули поза шлунком і кишечником, наприклад трахеальної, трахео-стравохідної, стравохідної, жіночої статевої системи та шкірної фістули.

Опис окремих побічних реакцій

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні SELECT фази ІІІ про гіпертензію (включаючи гіпертензію, гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) повідомлялося у 72,8 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 16 % пацієнтів, які отримували плацебо. оброблена група. Середній час до появи у пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив 16 днів. Реакції 3 ступеня або вище (включаючи 1 реакцію 4 ступеня) спостерігалися у 44,4 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з 3,8 % пацієнтів, які отримували плацебо. Більшість випадків одужали або зникли після припинення або зменшення дози, що відбулося у 13 % і 13,4 % пацієнтів відповідно. У 1,1 % пацієнтів артеріальна гіпертензія призвела до остаточного припинення лікування.

Нирково-клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, гіпертензія була зареєстрована у 42,5 % пацієнтів (частота гіпертензії 3 або 4 ступеня становила 19,7 %). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації засобу, 9,8 % пацієнтів з артеріальною гіпертензією мали модифікації дози ленватинібу (5,3 % зниження дози та 6,2 % переривання прийому) і призвели до остаточного припинення лікування у 0,9 % пацієнтів. Середній час до виникнення гіпертензії у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 0,5 місяця. Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні 3 фази REFLECT гіпертензія (включаючи гіпертензію, підвищення артеріального тиску, підвищення діастолічного артеріального тиску та ортостатичну гіпертензію) була зареєстрована у 44,5 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, а гіпертензія 3 ступеня виникла у 23,5 %. Середній час до початку становив 26 днів. Більшість випадків одужали після припинення або зменшення дози, що відбулося у 3,6 % і 3,4 % пацієнтів відповідно. Один суб’єкт (0,2 %) припинив прийом ленватинібу через гіпертензію. Карцинома ендометрія (КЕ).

У дослідженні 3 фази 309 гіпертонія була зареєстрована у 65% пацієнтів у групі ленватинібу та пембролізумабу. Реакції 3 ступеня або вище спостерігалися у 38,4 % пацієнтів у групі ленватинібу та пембролізумабу. Середній час до появи в групі ленватинібу плюс пембролізумаб становив 15 днів. Переривання, зниження та припинення дози ленватинібу відбулося у 11,6 %, 17,7 % та 2 % пацієнтів відповідно.

Протеінурія (див розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні SELECT фази 3 протеїнурія була зареєстрована у 33,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 3,1 % пацієнтів у групі плацебо. Середній час до початку становив 6,7 тижня. Реакції 3 ступеня спостерігалися у 10,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і жодної у пацієнтів, які отримували плацебо. Результатом більшості випадків було одужання або зникнення після припинення або зменшення дози, що відбулося у 16,9 % та 10,7 % пацієнтів відповідно. Протеїнурія призвела до остаточного припинення лікування у 0,8 % пацієнтів.

Нирково-клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції пацієнтів з НКК, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, протеїнурія була зареєстрована у 34,8 % пацієнтів (9 % мали ≥ 3 ступінь). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, 15,1 % пацієнтів з протеїнурією змінили дозу ленватинібу (9,6 % зниження та 9,8 % переривання), що призвело до остаточного припинення лікування у 2,1 % пацієнтів. Середній час до виникнення протеїнурії у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 1,4 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні REFLECT фази 3 протеїнурія була зареєстрована у 26,3 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, а реакції 3 ступеня виникли у 5,9 %. Середній час до початку становив 6,1 тижня. Більшість випадків одужали після припинення або зменшення дози, що відбулося у 6,9 % та 2,5 % пацієнтів відповідно. Протеїнурія призвела до остаточного припинення лікування у 0,6 % пацієнтів.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У дослідженні 3 фази 309 протеїнурія була зареєстрована у 29,6 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом, а реакції ≥ 3 ступеня спостерігалися у 5,4 % пацієнтів. Середній час до початку становив 34,5 дня. Переривання, зменшення та припинення дози ленватинібу відбулося у 6,2 %, 7,9 % та 1,2 % пацієнтів відповідно. Ниркова недостатність та порушення (див. розділ «Особливості застосування»). Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні SELECT фази 3 у 5 % пацієнтів розвинулась ниркова недостатність, а у 1,9 % – порушення функції нирок (3,1 % пацієнтів мали ниркову недостатність або порушення функції ≥ 3 ступеня). У групі плацебо у 0,8 % пацієнтів розвинулась ниркова недостатність або порушення (0,8 % мали ≥ 3 ступеня).

Нирково-клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, у 1,3 % пацієнтів розвинулася ниркова недостатність (0,6 % мали ≥ 3 ступеня), а у 5,3 % розвинулося гостре ураження нирок (2,7 % мали ≥ 3 ступеня). Порушення з боку нирок спостерігалися у 17,2 % пацієнтів (4,3 % були ≥ 3 ступеня). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, у 5,5 % пацієнтів із порушеннями функції нирок було змінено дозу ленватинібу (2,3 % зниження та 4 % переривання), що призвело до остаточного припинення лікування у 1,9% пацієнтів. Середній час до виникнення ниркових ускладнень у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 3,5 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У фазі 3 дослідження REFLECT у 7,1 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, розвинулась ниркова недостатність/порушення функції нирок. Реакції 3 ступеня або вище виникали у 1,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У фазі 3 дослідження 309 у 18,2 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, розвинулась ниркова недостатність/порушення функції. Реакції ≥ 3 ступеня виникали у 4,2 % пацієнтів. Середній час до початку становив 86 днів. Переривання, зменшення та припинення дози ленватинібу відбулося у 3 %, 1,7 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Серцева дисфункція (див. розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні SELECT фази 3 повідомлялося про зниження фракції викиду/серцевої недостатності у 6,5 % пацієнтів (1,5 % мали ≥ 3 ступінь) у групі лікування ленватинібом і 2,3 % у групі плацебо (жоден не був Оцінка ≥ 3).

Нирково-клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, випадки серцевої дисфункції спостерігалися у 3,5 % пацієнтів (1,8 % мали ≥ 3 ступеня). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, у 0,9 % пацієнтів із серцевою дисфункцією змінили дозу ленватинібу (0,4 % зменшення та 0,8 % переривання), що призвело до остаточного припинення лікування у 0,6 % пацієнтів. Середній час до виникнення явищ серцевої дисфункції у пацієнтів, які отримували ленватиніб плюс еверолімус, становив 3,6 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні 3 фази REFLECT серцева дисфункція (включаючи застійну серцеву недостатність, кардіогенний шок і серцево-легеневу недостатність) була зареєстрована у 0,6 % пацієнтів (0,4 % мали ≥ 3 ступеня) у групі лікування ленватинібом. Карцинома ендометрія (КЕ).

У фазі 3 дослідження 309 серцева дисфункція була зареєстрована у 1 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ 3 ступеня виникали у 0,5 % пацієнтів. Середній час до початку становив 112 днів. Зменшення дози та припинення прийому ленватинібу спостерігалося у 0,2 % пацієнтів.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)/синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS) (див. розділ «Особливості застосування»). Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні фази 3 SELECT був 1 випадок PRES (ступінь 2) у групі лікування ленватинібом і жодних повідомлень у групі плацебо.

Нирково-клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, було зареєстровано 1 випадок PRES (ступінь 2), який виник через 1,3 місяця лікування, для якого не було потрібно змінювати дозу або припиняти лікування. Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні REFLECT фази 3 у групі лікування ленватинібом був 1 випадок PRES (2 ступеня).

Серед 1823 пацієнтів, які отримували монотерапію ленватинібом у клінічних дослідженнях, було 5 випадків (0,3 %) PRES (0,2 % були 3 або 4 ступеня), усі вони зникли після лікування та/або переривання застосування або остаточного припинення.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У дослідженні 3 фази 309 був один випадок PRES (1 ступеня) у групі лікування ленватинібом і пембролізумабом, у зв’язку з чим прийом ленватинібу було перервано.

Гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»)

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні 3 фази SELECT найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з печінкою, були гіпоальбумінемія (9,6 % ленватинібу проти 1,5 % плацебо) та підвищення рівня печінкових ферментів, включаючи підвищення аланінамінотрансферази (7,7 % ленватинібу). проти 0 плацебо), аспартатамінотрансферази (6,9 % ленватинібу проти 1,5 % плацебо) і білірубіну крові (1,9 % ленватинібу проти 0 плацебо). Середній час до виникнення реакцій з боку печінки у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, становив 12,1 тижня. Реакції з боку печінки 3-го ступеня або вище (включаючи 1 випадок печінкової недостатності 5-го ступеня) спостерігалися у 5,4 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з 0,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо. Реакції, пов’язані з печінкою, призвели до переривання та зменшення дози у 4,6 % та 2,7 % пацієнтів відповідно та до остаточного припинення лікування у 0,4 %.

Серед 1166 пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, було 3 випадки (0,3 %) печінкової недостатності, усі з летальним наслідком. Один стався у пацієнта без метастазів у печінці. Також був випадок гострого гепатиту у хворого без метастазів у печінці. Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, побічними реакціями, пов’язаними з печінкою, про які найчастіше повідомлялося, було підвищення рівня печінкових ферментів, у тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (11,9 %), аспартатамінотрансферази (11,4 %) та підвищення гамма-глутамілтрансферази (2,7 %). Реакції 3 ступеня, пов’язані з печінкою, спостерігалися у 6,1 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом. У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, у 6 % пацієнтів з явищами гепатотоксичності змінили дозу ленватинібу (2,8 % зниження та 4,2 % переривання), що призвело до остаточного припинення лікування у 0,9 % пацієнтів. Середній час до виникнення реакцій з боку печінки у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 1,8 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні 3 фази REFLECT побічними реакціями гепатотоксичності, про які найчастіше повідомлялося, були підвищення рівня білірубіну в крові (14,9 %), підвищення аспартатамінотрансферази (13,7 %), підвищення аланінамінотрансферази (11,1 %), гіпоальбумінемія (9,2 %), печінкова енцефалопатія (8 %), підвищення гамма-глутамілтрансферази (7,8 %) і підвищення лужної фосфатази крові (6,7 %). Середній час до виникнення побічних реакцій гепатотоксичності становив 6,4 тижні. Реакції гепатотоксичності ≥ 3 ступеня виникали у 26,1 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом. Печінкова недостатність (включаючи летальні випадки у 12 пацієнтів) виникла у 3,6 % пацієнтів (всі були ≥ 3 ступеня). Печінкова енцефалопатія (включаючи летальні випадки у 4 пацієнтів) виникла у 8,4 % пацієнтів (5,5 % були ≥ 3 ступеня). Було 17 (3,6 %) смертельних випадків внаслідок гепатотоксичності в групі ленватинібу та 4 (0,8 %) смерті в групі сорафенібу. Побічні реакції, пов’язані з гепатотоксичністю, призвели до переривання та зменшення дози у 12,2 % та 7,4 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом відповідно, і до остаточного припинення лікування у 5,5 %.

У ході клінічних досліджень, у яких 1327 пацієнтів отримували монотерапію ленватинібом за показаннями, відмінними від ГЦК, печінкова недостатність (включаючи летальні випадки) була зареєстрована у 4 пацієнтів (0,3 %), ураження печінки у 2 пацієнтів (0,2 %), гострий гепатит у 2 пацієнтів (0,2 %), гепатоцелюлярне ураження у 1 пацієнта (0,1 %). Карцинома ендометрія (КЕ).

У фазі 3 дослідження 309 повідомлялося про гепатотоксичність у 33,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ 3ступеня виникали у 12,1 % пацієнтів. Середній час до початку становив 56 днів. Переривання, зменшення та припинення дози ленватинібу відбулося у 5,2 %, 3 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Артеріальна тромбоемболія (розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні SELECT фази 3 артеріальні тромбоемболічні події були зареєстровані у 5,4 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 2,3 % пацієнтів у групі плацебо.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції НКК, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, артеріальні тромбоемболічні події були зареєстровані у 2,7 % пацієнтів (2,2 % мали ступінь ≥ 3). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації засобу, у 0,6 % пацієнтів з артеріальними тромбоемболічними подіями була змінена доза ленватинібу (0,6 % перерва) і призвела до остаточного припинення лікування у 1,5 % пацієнтів. Найчастішим повідомленням про артеріальну тромбоемболію в групі лікування ленватинібом і еверолімусом був інфаркт міокарда (1,3 %). Середній час до виникнення артеріальних тромбоемболічних подій у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 6,8 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні 3 фази REFLECT артеріальні тромбоемболічні події були зареєстровані у 2,3 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом.

Серед 1823 пацієнтів, які отримували монотерапію ленватинібом у клінічних дослідженнях, було 10 випадків (0,5 %) артеріальних тромбоемболій (5 випадків інфаркту міокарда та 5 випадків порушення мозкового кровообігу) з летальним наслідком.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У фазі 3 дослідження 309 артеріальна тромбоемболія була зареєстрована у 3,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ 3 ступеня виникали у 2,2 % пацієнтів. Середній час до початку становив 59 днів. Переривання застосування та припинення прийому ленватинібу відбулося у 0,2 % та 2 % пацієнтів відповідно.

Кровотечі (див розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні 3 фази SELECT кровотеча була зареєстрована у 34,9 % (1,9 % були ≥ 3 ступеня) пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, проти 18,3 % (3,1 % були ≥ 3 ступеня) пацієнтів, які отримували плацебо. Реакції, які виникали з частотою ≥ 0,75 % у порівнянні з плацебо, були: носова кровотеча (11,9 %), гематурія (6,5 %), забій (4,6 %), кровотеча ясен (2,3 %), гематохезія (2,3 %), ректальна кровотеча (1,5 %), гематома (1,1 %), гемороїдальний крововилив (1,1 %), крововилив у гортань (1,1 %), петехії (1,1 %) та внутрішньочерепний пухлинний крововилив (0,8 %). У цьому дослідженні був 1 випадок смертельного внутрішньочерепного крововиливу серед 16 пацієнтів, які отримували ленватиніб і мали метастази в ЦНС на початку дослідження. Середній час до першої появи у пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив 10,1 тижня. Не спостерігалося відмінностей між пацієнтами, які отримували ленватиніб і плацебо, щодо частоти серйозних реакцій (3,4 % проти 3,8 %), реакцій, що призвели до передчасного припинення (1,1 % проти 1,5 %), або реакцій, що призвели до переривання прийому (3,4 %) проти 3,8 %) або зменшення (0,4 % проти 0).

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, випадки кровотечі були зареєстровані у 28,6 % пацієнтів (3,2 % мали ступінь ≥ 3). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, у 4,9 % пацієнтів із випадками кровотечі була змінена доза ленватинібу (4,2 % переривання та 0,8 % зниження) і призвело до остаточного припинення лікування у 0,6 % пацієнтів. Найпоширенішими випадками кровотечі в групі лікування ленватинібом і еверолімусом були носова кровотеча (19,4 %) і гематурія (4,2 %). Середній час до початку кровотечі у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 1,9 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні REFLECT фази 3 кровотеча була зареєстрована у 24,6 % пацієнтів і 5 % мали ≥ 3 ступінь. Реакції 3 ступеня виникали у 3,4 %, реакції 4 ступеня у 0,2 % і 7 пацієнтів (1,5%) мали реакція 5 ступеня, включаючи церебральний крововилив, кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, кишкову кровотечу та пухлинну кровотечу. Середній час до першого нападу становив 11,9 тижня. Кровотеча призвела до переривання або зменшення дози у 3,2 % та 0,8 % пацієнтів відповідно та до припинення лікування у 1,7 % пацієнтів. У ході клінічних досліджень, під час яких 1327 пацієнтів отримували монотерапію ленватинібом за показаннями, відмінними від ГЦК, кровотеча ≥ 3 або більшого ступеня була зареєстрована у 2% пацієнтів, у 3 пацієнтів (0,2%) була кровотеча 4 ступеня, а у 8 пацієнтів (0,6%) – Реакція 5 ступеня, включаючи артеріальний крововилив, геморагічний інсульт, внутрішньочерепний крововилив, внутрішньочерепний пухлинний крововилив, блювоту, мелену, кровохаркання та пухлинну кровотечу.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У фазі 3 дослідження 309 повідомлялося про кровотечі у 24,4 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ 3 ступеня виникали у 3 % пацієнтів. Середній час до початку становив 65,0 днів. Переривання, зменшення та припинення дози ленватинібу відбулося у 1,7 %, 1,2 % та 1,7 % пацієнтів відповідно.

Гіпокальціємія (див розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні фази 3 SELECT повідомлялося про гіпокальціємію у 12,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб, у порівнянні з жодним випадком у групі плацебо. Середній час до першої появи у пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив 11,1 тижня. Реакції 3 або 4 ступеня тяжкості спостерігалися у 5 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, проти 0 пацієнтів, які отримували плацебо. Більшість реакцій зникали після підтримуючої терапії без переривання або зниження дози, що спостерігалося у 1,5 % та 1,1 % пацієнтів відповідно; 1 пацієнт із гіпокальціємією 4 ступеня остаточно припинив лікування. Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції пацієнтів з НКК, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, гіпокальціємія була зареєстрована у 4,8 % пацієнтів (1,1 % мали ≥ 3 ступінь). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, 0,8 % пацієнтів з гіпокальціємією мали модифікації дози ленватинібу (0,6 % переривання прийому та 0,4 % зниження дози), що призвело до остаточного припинення лікування в жодного пацієнта. Середній час до виникнення гіпокальціємії у пацієнтів, які отримували ленватиніб плюс еверолімус, становив 2,9 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У фазі 3 дослідження REFLECT гіпокальціємія була зареєстрована у 1,1 % пацієнтів, а реакції 3 ступеня спостерігалися у 0,4 %. Переривання застосування ленватинібу через гіпокальціємію відбулося в 1 суб’єкта (0,2 %), і не було жодного зниження дози або припинення лікування.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У дослідженні фази 3 309 гіпокальціємія була зареєстрована у 3,9 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом, а реакції ≥ 3 ступеня спостерігалися у 1 % пацієнтів. Середній час до початку становив 148,0 днів. Не повідомлялося про зміну дози ленватинібу.

Перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення нориць (див розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні SELECT фази 3 випадки перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули були зареєстровані у 1,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і 0,8 % пацієнтів у групі плацебо.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, випадки перфорації шлунково-кишкового тракту були зареєстровані у 3,7 % пацієнтів (2,9 % мали ступінь ≥ 3). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації засобу, у 2,1 % пацієнтів із перфораціями шлунково-кишкового тракту була змінена доза ленватинібу (1,5 % перерва та 0,6 % зниження), що призвело до остаточного припинення лікування у 1,1 % пацієнтів. Середній час до виникнення перфорації ШКТ у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 3,6 місяця.

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, випадки утворення нориць спостерігалися у 1 % пацієнтів (0,5 % мали ступінь ≥ 3). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, у 0,8% пацієнтів із перфораціями ШКТ змінили дозу ленватинібу (0,8 % перерва), що призвело до остаточного припинення лікування у 0,4 % пацієнтів. Середній час до початку утворення фістули у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 3,7 місяця.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У фазі 3 дослідження REFLECT випадки перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули були зареєстровані у 1,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб. Карцинома ендометрія (КЕ).

У дослідженні фази 3 309 випадки утворення фістули були зареєстровані у 2,5 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ 3 ступеня виникали у 2,5 % пацієнтів. Середній час до початку становив 117 днів. Припинення лікування ленватинібом відбулося у 1 % пацієнтів. Повідомлялося про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту у 3,9 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом, а реакції ≥ 3 ступеня спостерігалися у 3 % пацієнтів. Середній час до початку становив 42 дні. Переривання застосування та припинення прийому ленватинібу відбулося у 0,5 % та 3 % пацієнтів відповідно.

Нешлунково‑кишкові нориці (див розділ «Особливості застосування»).

Застосування ленватинібу було пов’язане з випадками фістул, включаючи реакції, що призвели до смерті. За різними показаннями спостерігалися випадки нориць, які охоплювали інші частини тіла, окрім шлунка чи кишечника. Реакції спостерігалися в різні моменти часу під час лікування від двох тижнів до понад 1 року після початку лікування ленватинібом із середнім періодом затримки приблизно 3 місяці.

Подовження інтервалу QT (див розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні фази 3 SELECT про подовження інтервалу QT/QTc повідомлялося у 8,8 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і 1,5 % пацієнтів у групі плацебо. Частота подовження інтервалу QT понад 500 мс становила 2 % у пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з відсутністю повідомлень у групі плацебо.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції пацієнтів з НКК, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, про збільшення інтервалу QT понад 60 мс повідомлялося у 9,8 % пацієнтів у групі лікування ленватинібом і еверолімусом. Частота інтервалу QTc понад 500 мс становила 3,3 % у групі лікування ленватинібом і еверолімусом. Середній час до подовження інтервалу QT у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 3 місяці. Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У дослідженні 3 фази REFLECT про подовження інтервалу QT/QTc повідомлялося у 6,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб. Частота подовження інтервалу QTcF понад 500 мс становила 2,4 %.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У дослідженні 3 фази 309 повідомлялося про подовження інтервалу QT у 3,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ 3 ступеня спостерігалися у 0,5 % пацієнтів. Середній час до початку становив 115,5 днів. Переривання застосування та зниження дози ленватинібу відбулося у 0,2 % та 0,5 % пацієнтів відповідно. Підвищення рівня тиреотропного гормону в крові (див розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні фази 3 SELECT 88 % усіх пацієнтів мали початковий рівень ТТГ, менший або рівний 0,5 мОД/л. У тих пацієнтів із нормальним початковим рівнем ТТГ підвищення рівня ТТГ вище 0,5 мОД/л спостерігалося після вихідного рівня у 57% пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з 14 % пацієнтів, які отримували плацебо. Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції НКК, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, гіпотиреоз виник у 24,1 % пацієнтів. Загалом більшість випадків гіпотиреозу були 1 або 2 ступеня. Гіпотиреоз 3 ступеня реєструвався у 0,3 % пацієнтів, які отримували ленватиніб плюс еверолімус. Середній час до виникнення явищ гіпотиреозу у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, становив 2,7 місяця. На початковому етапі 83 % пацієнтів у групі лікування ленватинібом і еверолімусом мали рівень ТТГ ≤ верхньої межі норми. Підвищення ТТГ > верхньої межі норми спостерігалося після вихідного рівня у 71,3 % пацієнтів, які отримували ленватиніб плюс еверолімус. У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації лікарського засобу, випадки гіпотиреозу призвели до модифікації дози ленватинібу (зниження дози на 0,4 % або переривання прийому на 0,9 %) у 1,3 % пацієнтів. Про припинення не повідомлялося.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У фазі 3 дослідження REFLECT 89,6 % пацієнтів мали вихідний рівень ТТГ нижче верхньої межі норми. Підвищення ТТГ вище верхньої межі норми спостерігалося після вихідного рівня у 69,6% пацієнтів, які отримували ленватиніб.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У фазі 3 дослідження 309 гіпотиреоз був зареєстрований у 68,2 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ 3 ступеня виникали у 1,2 % пацієнтів. Середній час до початку становив 62 дня. Переривання застосування та зменшення дози ленватинібу відбулося у 2,2 % та 0,7 % пацієнтів відповідно.

Підвищення рівня ТТГ у крові спостерігалося у 12,8% пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом, причому жоден пацієнт не повідомляв про реакції ≥ 3 ступеня. Переривання застосування ленватинібу відбулося у 0,2 % пацієнтів.

Діарея (див розділ «Особливості застосування»).

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

У базовому дослідженні SELECT фази 3 повідомлялося про діарею у 67,4 % пацієнтів у групі лікування ленватинібом (9,2 % мали ≥ 3 ступеня) та у 16,8 % пацієнтів у групі плацебо (жоден не мав ≥ ступеня). 3).

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом і еверолімусом, про діарею повідомлялося у 69 % пацієнтів (13,8 % мали ≥ 3 ступінь). У пацієнтів, для яких були зібрані дані про індивідуальні модифікації засобу, 30,4 % пацієнтів мали модифікації дози ленватинібу (17,7 % переривання та 19,6 % зниження), що призвело до остаточного припинення лікування у 0,6 % пацієнтів.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У фазі 3 дослідження REFLECT повідомлялося про діарею у 38,7 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (4,2 % мали ≥ 3 ступінь).

Карцинома ендометрія (КЕ).

У фазі 3 дослідження 309 повідомлялося про діарею у 54,2 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб (7,6 % мали ≥ 3 ступінь). Переривання, зменшення та припинення дози ленватинібу відбулося у 10,6 %, 11,1 % та 1,2 % пацієнтів відповідно. Педіатричні пацієнти.

У педіатричних дослідженнях 207 і 230 загальний профіль безпеки ленватинібу як монотерапії або в комбінації з іфосфамідом і етопозидом відповідав тому, що спостерігався у дорослих, які отримували ленватиніб. У пацієнтів із рецидивною/рефрактерною остеосаркомою пневмоторакс спостерігався з вищою частотою, ніж у дорослих із ДКЩЗ, ГЦК, НКК та КЕ. У дослідженні 207 пневмоторакс виник у 6 пацієнтів (10,9 %), які отримували монотерапію ленватинібом, і у 7 пацієнтів (16,7 %), які отримували ленватиніб у комбінації з іфосфамідом та етопозидом. Загалом 2 пацієнти припинили прийом дослідного лікарського засобу через пневмоторакс. У дослідженні 230 повідомлялося про пневмоторакс у 12 пацієнтів (11 пацієнтів [28,2 %] отримували ленватиніб плюс іфосфамід та етопозид, а 1 пацієнт (2,6 %) отримували іфосфамід та етопозид). Жоден пацієнт не припинив прийом дослідного засобу через пневмоторакс. Виникнення пневмотораксу в основному пов’язане з метастазами в легені та основним захворюванням.

У дослідженні 207 у когорті для визначення дози монопрепарату найчастіше (≥ 40 %) побічними реакціями, про які повідомлялося, були зниження апетиту, діарея, гіпотиреоз, блювання, біль у животі, гіпертермія, гіпертензія та зниження ваги; а в когорті пацієнтів із рецидивом або рефрактерною остеосаркомою, що застосовувала монопрепарат, найчастіше (≥ 40 %) побічними реакціями на лікарський засіб були зниження апетиту, головний біль, блювання, гіпотиреоз та протеїнурія.

У когорті дослідження 207 із визначенням дози найчастіше (≥ 50 %) побічними реакціями на лікарський засіб були блювання, анемія, нудота, діарея, гіпотиреоз, біль у животі, артралгія, носова кровотеча, нейтропенія, запор, головний біль і біль у кінцівка; а в когорті розширення комбінації найчастіше (≥ 50 %) побічними реакціями на лікарський засіб були анемія, нудота, зниження кількості лейкоцитів, діарея, блювання та зниження кількості тромбоцитів. У дослідженні OLIE (дослідження 230) найчастіше (≥ 35 %) побічними реакціями на лікарський засіб були гіпотиреоз, анемія, нудота, зниження кількості тромбоцитів, протеїнурія, блювання, біль у спині, фебрильна нейтропенія, гіпертензія, запор, діарея, кількість нейтрофілів. зниження і гарячка.

Інші особливі групи пацієнтів.

Особи похилого віку.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Пацієнти віком ≥ 75 років частіше страждали від гіпертензії 3 або 4 ступеня, протеїнурії, зниження апетиту та зневоднення.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) спостерігався вищі (≥ 10 % різниці) випадки зниження кількості тромбоцитів, зменшення маси тіла, протеїнурії та гіпертензії, ніж у молодших пацієнтів (< 65 років).

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

У пацієнтів віком ≥ 75 років частіше спостерігалися артеріальна гіпертензія, протеїнурія, зниження апетиту, астенія, дегідратація, запаморочення, нездужання, периферичний набряк, свербіж та печінкова енцефалопатія. Печінкова енцефалопатія виникала вдвічі частіше у пацієнтів віком ≥ 75 років (17,2 %), ніж у пацієнтів віком < 75 років (7,1 %). Печінкова енцефалопатія, як правило, асоціювалася з побічними характеристиками захворювання на початковому етапі або із застосуванням супутніх лікарських засобів. Артеріальні тромбоемболічні події також виникали з підвищеною частотою в цій віковій групі.

Карцинома ендометрія (КЕ).

У пацієнтів віком ≥ 75 років частіше спостерігалися інфекції сечовивідних шляхів і гіпертензія ≥ 3 ступеня (збільшення на ≥ 10 % порівняно з пацієнтами віком < 65 років). Стать

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Жінки мали більшу частоту гіпертензії (включаючи гіпертензію 3 або 4 ступеня), протеїнурії, тоді як чоловіки мали більшу частоту зниження фракції викиду та перфорації шлунково-кишкового тракту та утворення свищів.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції хворих на НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, жінки мали вищу (різниця ≥ 10 %), ніж чоловіки, нудоту, блювання, астенію та гіпертензію.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Жінки мали більшу частоту гіпертензії, втоми, подовження інтервалу QT на ЕКГ та алопеції. Чоловіки мали більшу частоту (26,5 %) дисфонії, ніж жінки (12,3 %), зменшили вагу та кількість тромбоцитів. Печінкова недостатність спостерігалася лише у пацієнтів чоловічої статі.

Етнічні відмінності.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Пацієнти азійського походження мали вищу (≥ 10 % різниці) частоту периферичних набряків, гіпертензії, втоми, протеїнурії, стоматиту, тромбоцитопенії та міалгії, ніж пацієнти європеоїдної раси; у той час як у пацієнтів європеоїдної раси частіше спостерігалися діарея, зниження маси тіла, нудота, блювота, запор, астенія, біль у животі, біль у кінцівках і сухість у роті. Більша частка пацієнтів азіатського походження мала зниження дози ленватинібу порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. середній час до першого зниження дози та середня прийнята добова доза були нижчими в азіатських пацієнтів, ніж у європеоїдних пацієнтів.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У об’єднаній популяції НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, у пацієнтів азіатського походження (різниця ≥ 10 %) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси частота гіпотиреозу, стоматиту, зниження кількості тромбоцитів, протеїнурії, дисфонії, гіпертензії була вищою, тоді як пацієнти європеоїдної раси мали вищу частоту нудота, астенія, втомлюваність і гіперхолестеринемія

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Пацієнти азіатського походження частіше, ніж пацієнти європеоїдної раси, спостерігали протеїнурію, зниження кількості нейтрофілів, тромбоцитів, зниження кількості лейкоцитів, тоді як пацієнти європеоїдної раси мали більшу частоту втоми, печінкової енцефалопатії, гострого ураження нирок, тривоги, астенії, нудоти, тромбоцитопенія і блювота. Карцинома ендометрія (КЕ).

Пацієнти азіатського походження мали вищу (≥ 10 % різниці) частоту випадків анемії, нездужання, зниження кількості нейтрофілів, стоматиту, зниження кількості тромбоцитів, протеїнурії та ЗІЗ, ніж пацієнти європеоїдної раси, тоді як пацієнти європеоїдної раси мали вищу частоту запалення слизової оболонки, болю в животі, діареї, сечовипускання. інфекція шляхів, зниження ваги, гіпомагніємія, запаморочення, астенія та втома.

Базова гіпертензія.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Пацієнти з початковою артеріальною гіпертензією мали більшу частоту гіпертензії 3 або 4 ступеня, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мали більш серйозні випадки дегідратації, гіпотензії, легеневої емболії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та шлунково-кишкових симптомів (біль у животі, діарея), блювота). Цукровий діабет.

У об’єднаній популяції НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, у пацієнтів із вихідним діабетом спостерігалася вища частота протеїнурії (різниця ≥ 10 %), ніж у пацієнтів без вихідного діабету.

Порушення функції печінки

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Пацієнти з початковим порушенням функції печінки мали вищу частоту гіпертензії, а також вищу частоту гіпертензії 3 або 4 ступеня, астенії, втоми та гіпокальціємії порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

Дані щодо пацієнтів із порушенням функції печінки в дослідженні 205 НКК обмежені. Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Пацієнти з початковим балом за Чайлд-П’ю 6 (приблизно 20 % пацієнтів у дослідженні REFLECT) мали більшу частоту зниження апетиту, втоми, протеїнурії, печінкової енцефалопатії та печінкової недостатності порівняно з пацієнтами з початковим показником ЦП 5 Події гепатотоксичності та кровотечі також виникали з більшою частотою у пацієнтів з балом Чайлд-П’ю 6 порівняно з пацієнтами з балом Чайлд-П’ю 5.

Порушення функції нирок.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Пацієнти з початковим порушенням функції нирок мали більшу частоту гіпертензії 3 або 4 ступеня, протеїнурії, втоми, стоматиту, периферичних набряків, тромбоцитопенії, дегідратації, подовженого інтервалу QT, гіпотиреозу, гіпонатріємії, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові, пневмонії порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок . Ці пацієнти також мали більш високу частоту реакцій з боку нирок і тенденцію до більшої частоти реакцій з боку печінки.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У пацієнтів із НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, у пацієнтів із початковим порушенням функції нирок спостерігалася більш висока частота тромбоцитопенії або зниження кількості тромбоцитів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Пацієнти з початковим порушенням функції нирок мали більшу частоту втоми, гіпотиреозу, зневоднення, діареї, зниження апетиту, протеїнурії та печінкової енцефалопатії. Ці пацієнти також мали більш високу частоту ниркових реакцій та артеріальних тромбоемболічних явищ. Пацієнти з масою тіла < 60 кг

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ).

Пацієнти з низькою масою тіла (< 60 кг) мали більшу частоту протеїнурії, гіпокальціємії та гіпонатріємії 3 або 4 ступеня, а також тенденцію до більш високої частоти зниження апетиту 3 або 4 ступеня.

Нирково‑клітинна карцинома (НКК).

У пацієнтів з НКК, які отримували лікування ленватинібом та еверолімусом, у пацієнтів із низькою масою тіла (< 60 кг) частіше (різниця ≥ 10 %) спостерігалося зниження кількості тромбоцитів і гіпертензія.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Даний лікарський засіб не вимагає спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 5 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. К/Кастелло, n°1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.