АКІНЗЕО®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АКІНЗЕО^®

(AKYNZEO^®)

 

Склад:

діючі речовини: нетупітант, палоносетрону гідрохлорид у перерахунку на палоносетрон;

1 капсула тверда містить 300 мг нетупітанту та 0,56 мг палоносетрону гідрохлориду, що відповідає 0,5 мг палоносетрону;

допоміжні речовини:  нетупітант таблетки: целюлоза мікрокристалічна (рН 101), цукроза складний ефір лаурилової кислоти, повідон K-30, натрію кроскармелоза, вода очищена, діоксид кремнію/оксид кремнію колоїдний гідратований, натрію стеарил фумарат, магнію стеарат; вміст м’якої капсули палоносетрону: гліцеролу монокаприлокапроат (тип I), гліцерин (безводний), полігліцерил діолеат, вода очищена, бутилгідроксианізол; оболонка м’якої капсули: желатин, сорбіт (особлива суміш: 50 % гліцерину та 50 % розчину сорбітового сорбітолу), титану діоксид, вода очищена; оболонка твердої капсули: желатин, титану діоксид (Е171), оксид заліза жовтий (Е172), оксид заліза червоний (Е172), друкарська фарба (шелак Глазур ~ 45 % (20 % естерифікована) у етанолі, оксид заліза чорний (E172), пропіленгліколь (E1520), гідроксид амонію 28 % (E527).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула розміру 0 карамельно-білого кольору з чорним надписом «HE1» на білій частині, що містить три таблетки – круглі, плоскі, майже білого кольору, з гладкими скошеними краями та одну м’яку желатинову капсулу – гладку, від круглої до овальної форми, непрозорого світло-бежевого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Протиблювотні засоби та препарати, що усувають нудоту. Антагоністи серотоніну (5-HT3).

Код АТХ A04A A55.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Нетупітант – це селективний антагоніст субстанції Р людини/рецепторів нейрокініну 1 (NK₁).

Палоносетрон – це антагоніст рецепторів серотоніну 5-НТ₃, який має сильну афінність до цих рецепторів і слабку афінність до інших рецепторів або взагалі не має її. Хіміотерапевтичні речовини викликають нудоту та блювання, стимулюючи вивільнення серотоніну з ентерохромафінних клітин тонкого кишечнику. Потім серотонін активує 5-HT₃ рецептори, що знаходяться на аферентних волокнах блукаючого нерва, щоб ініціювати блювотний рефлекс.

Затримка блювання була пов’язана з активацією рецепторів нейрокініну 1 (NK₁) із сімейства тахікінінів (широко розповсюджених у центральній та периферичній нервових системах) за допомогою субстанції P. Згідно з дослідженнями in vitro та in vivo, нетупітант пригнічує відповіді, опосередковані субстанцією Р.

Було показано, що нетупітант проникає через гематоенцефалічний бар’єр, де завантаженість NK₁-рецепторів становить 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % та 76,0 % у смугастому тілі через 6, 24, 48, 72 та 96 годин після введення 300 мг нетупітанту.

Клінічна ефективність та безпека

На основі двох окремих базових досліджень встановлено, що пероральне застосування препарату Акінзео^® у комбінації з дексаметазоном запобігає появі гострої або відстроченої нудоти та блювання, що пов’язані із високоеметогенною та помірною еметогенною хіміотерапією раку.

Дослідження високоеметогенної хіміотерапії (ВЕХ)

У багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому контрольованому клінічному дослідженні у паралельних групах за участю 694 пацієнтів, що мали онкологічні захворювання та отримували хіміотерапію за схемою, що включала цисплатин (середня доза - 75 мг/м²), порівнювали ефективність та безпеку разової пероральної дози нетупітанту у комбінації з пероральною дозою палоносетрону з разовою пероральною дозою палоносетрону. Ефективність препарату Акінзео^® оцінювали у 135 хворих, які отримували одну пероральну дозу (нетупітанту 300 мг та палоносетрону 0,5 мг), та у 136 хворих, які отримували монотерапію палоносетроном у дозі 0,5 мг.

Схеми лікування препаратом Акінзео^® та палоносетроном у дозі 0,5 мг представлено в таблиці 1.

 

Таблиця 1

Схема перорального лікування блювання, дослідження ВЕХ

Схема лікування	День 1	День 2–4
Препарат Акінзео®	Препарат Акінзео® (нетупітант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг	Дексаметазон 8 мг один раз на добу
Палоносетрон	Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг	Дексаметазон 8 мг двічі на добу

Первинною кінцевою точкою ефективності був відсоток пацієнтів з повною об’єктивною відповіддю (визначений як відсутність випадків блювання, відсутність екстреного прийому лікарського засобу) протягом 120 годин (загальна фаза) після початку застосування високоеметогенної хіміотерапії.

Підсумок основних результатів цього дослідження наведено в таблиці 2.

 

Таблиця 2

Частка пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі цисплатину та відповідали на лікування

	Препарат Акінзео® N = 135 %	Палоносетрон 0,5 мг N = 136 %	р-значення
Основна кінцева точка
Повна об’єктивна відповідь       Загальна фаза§	89,6	76,5	0,004
Головні додаткові кінцеві точки
Повна об’єктивна відповідь       Гостра фаза‡       Відстрочена фаза†	98,5 90,4	89,7 80,1	0,007 0,018
Відсутність блювання       Гостра фаза       Відстрочена фаза       Загальна фаза	98,5 91,9 91,1	89,7 80,1 76,5	0,007 0,006 0,001
Відсутність значної нудоти       Гостра фаза       Відстрочена фаза       Загальна фаза	98,5 90,4 89,6	93,4 80,9 79,4	0,050 0,004 0,021

^‡ Гостра фаза: від 0 до 24 годин після лікування цисплатином.

^† Відстрочена фаза: від 25 до 120 годин після лікування цисплатином.

^§ Загалом: від 0 до 120 годин після лікування цисплатином.

Дослідження помірної еметогенної хіміотерапії (ПЕХ)

У багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому дослідженні у паралельних групах з активним контролем щодо доведення більш високої ефективності та безпеки одну пероральну дозу препарату Акінзео^® порівнювали з однією пероральною дозою палоносетрону 0,5 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, яким призначався перший цикл лікування солідної злоякісної пухлини антрацикліном та циклофосфамідом. На момент дослідження схеми лікування на основі антрацикліну та циклофосфаміду вважалися помірною еметогенною хіміотерапією. Відповідно до нещодавніх рекомендацій ці схеми були оновлені до високоеметогенних.

Всі пацієнти отримували разову пероральну дозу дексаметазону.

 

Таблиця 3

Схема перорального лікування блювання, дослідження ПЕХ

Схема лікування	День 1	День 2–3
Препарат Акінзео®	Препарат Акінзео®  (нетупітант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг	Лікування блювання не проводилось
Палоносетрон	Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг	Лікування блювання не проводилось

Після закінчення циклу 1 пацієнти мали можливість взяти участь у подовженому багатоцикловому лікуванні, одержуючи таке саме лікування, що і в циклі 1. Межа кількості повторюваних послідовних циклів для будь-якого пацієнта попередньо встановлена не була. Загалом 1450 пацієнтів (препарати Акінзео^®, n = 725, палоносетрон, n = 725) отримали досліджуваний препарат. З них 1438 пацієнтів (98,8 %) завершили цикл 1, а 1286 пацієнтів (88,4 %) продовжували подовжене багатоциклове лікування. Загалом 907 пацієнтів (62,3 %) завершили подовжене багатоциклове лікування максимум на восьмому циклі.

Загалом 724 пацієнти (99,9 %) отримували циклофосфамід. Всіх пацієнтів додатково лікували доксорубіцином (68,0 %) або епірубіцином (32,0 %).

Основною кінцевою точкою ефективності був відсоток пацієнтів з повною об’єктивною відповіддю у відстроченій фазі через 25–120 годин після початку застосування хіміотерапії.

Підсумок основних результатів цього дослідження наведено в таблиці 4.

 

Таблиця 4

Частка пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі антрацикліну та циклофосфаміду та відповідали на лікування, за групами та фазою – цикл 1.

	Препарат Акінзео®	Палоносетрон 0,5 мг
	N = 724	N = 725
	%	%	р-значення*
Основна кінцева точка
Повна об’єктивна відповідь
Відстрочена фаза†	76,9	69,5	0,001
Головні додаткові кінцеві точки
Повна об’єктивна відповідь
Гостра фаза‡	88,4	85,0	0,047
Загальна фаза§	74,3	66,6	0,001
Відсутність блювання
Гостра фаза	90,9	87,3	0,025
Відстрочена фаза	81,8	75,6	0,004
Загальна фаза	79,8	72,1	< 0,001
Відсутність значної нудоти
Гостра фаза	87,3	87,9	Незначні
Відстрочена фаза	76,9	71,3	0,014
Загальна фаза	74,6	69,1	0,020

* р‑значення за критерієм Кохрана – Мантеля – Гензеля, стратифіковане за віком, класом та регіоном.

^‡ Гостра фаза: від 0 до 24 годин після застосування схеми лікування антрацикліном та циклофосфамідом,

^† Відстрочена фаза: від 25 до 120 годин після застосування схеми лікування антрацикліном та циклофосфамідом,

^§ Загалом: від 0 до 120 годин після застосування схеми лікування антрацикліном та циклофосфамідом.

Пацієнти продовжували участь у подовженій багатоцикловій фазі лікування протягом 7 циклів хіміотерапії. Протиблювотна дія препарату Акінзео^® підтримувалася у тих пацієнтів, які продовжували застосування препарату в кожному з циклів хіміотерапії.

Вплив нудоти та блювання на щоденне життя пацієнтів оцінювався за допомогою індексу функціональної оцінки якості життя у випадку блювання (FLIE). Частка пацієнтів з відсутнім загальним впливом на повсякденне життя у групі дослідження препарату Акінзео^® (78,5 %) була вищою на 6,3 % (p-значення становило 0,005), ніж у групі дослідження палоносетрону (72,1 %).

Дослідження безпеки багатоциклової фази лікування у пацієнтів, які отримують високоеметогенну хіміотерапію або помірну еметогенну хіміотерапію

У окремому дослідженні всього 413 пацієнтів, які проходили початкові та повторні цикли хіміотерапії (включаючи схеми лікування на основі карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину та доксорубіцину), були рандомізовані для отримання препарату Акінзео^® (n = 309) або апрепітанту та палоносетрону (n = 104). Безпека та ефективність зберігалися протягом усіх циклів.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень застосування препарату Акінзео^® всім підгрупам дітей для профілактики гострої або відстроченої нудоти та блювання, що пов’язані із високоеметогенною та помірною еметогенною хіміотерапією на основі цисплатину при раку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Фармакокінетика

Всмоктування

Нетупітант

Точні дані про біодоступність нетупітанту в організмі людини відсутні; на підставі даних двох досліджень внутрішньовенного застосування нетупітанту визначено, що біодоступність в організмі людини становить більш ніж 60 %.

У дослідженнях разових пероральних доз нетупітант визначався в плазмі через 15 хвилин та 3 години після отримання дози. Концентрації в плазмі супроводжувались процесом всмоктування першого порядку і досягали C_max приблизно через 5 годин. Було відмічено супрапропорційне збільшення параметрів C_max та AUC для доз від 10 мг до 300 мг.

У 82 здорових добровольців, які отримували нетупітант у разовій пероральній дозі 300 мг, максимальна концентрація нетупітанту у плазмі крові (C_max) становила 486 ± 268 нг/мл (середнє значення ± СВ (стандартне відхилення)),середній час досягнення максимальної концентрації (T_max) становив 5,25 години, а значення AUC - 15032 ± 6858 год.нг/мл. У об’єднаному аналізі нетупітант мав вищий вплив на жінок, ніж на чоловіків; відмічалося збільшення C_max в 1,31 раза, збільшення AUC в 1,02 раза та збільшення періоду напіввиведення в 1,36 раза.

Значення AUC_0-∞ та C_max нетупітанту збільшилися відповідно в 1,1 та 1,2 раза після вживання їжі з високим вмістом жиру.

Палоносетрон

Після перорального прийому палоносетрон добре всмоктується, а абсолютна біодоступність досягає 97 %. Після разових пероральних доз при використанні буферного розчину середні максимальні концентрації палоносетрону (C_max) та площа під кривою концентрація/час (AUC_0-∞) були пропорційні дозам у діапазоні від 3,0 до 80 мкг/кг у здорових добровольців.

У 36 здорових чоловіків і жінок, які отримували палоносетрон у разовій пероральній дозі 0,5 мг, середня максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) становила 0,81 ± 1,66 нг/мл (середнє значення ± СВ), а час досягнення максимальної концентрації (T_max) – 5,1 ± 1,7 години. У жінок (n = 18) середнє значення AUC було на 35 % вищим, а середнє значення C_max – на 26 % вищим, ніж у чоловіків (n = 18). У 12 пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували палоносетрон у разовій пероральній дозі 0,5 мг за годину до хіміотерапії, C_max становило 0,93 ± 0,34 нг/мл, а час досягнення максимальної концентрації – 5,1 ± 5,9 години. Значення AUC у пацієнтів з раком було на 30 % вищим, ніж у здорових добровольців. Харчування з високим вмістом жиру не вплинуло на C_max та AUC під час перорального застосування палоносетрону.

Розподіл

Нетупітант

Після одержання разової пероральної дози 300 мг у пацієнтів з раком розподіл нетупітанту характеризувався двокомпартментною моделлю з оціненим середнім системним кліренсом 20,5 л/год і великим об’ємом розподілу в центральному компартменті (486 л). Зв’язування нетупітанту та двох його основних метаболітів M1 та M3 з білками плазми крові людини становить > 99 % при концентраціях від 10 до 1500 нг/мл. Третій основний метаболіт, M2, зв’язується з білками плазми на > 97 %.

Палоносетрон

Об’єм розподілу палоносетрону становить приблизно 8,3 ± 2,5 л/кг. Приблизно 62 % палоносетрону зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація

Нетупітант

Три метаболіти було виявлено в плазмі людини при пероральному застосуванні нетупітанту у дозах 30 мг і більше (похідна десметилу – M1, похідна N-оксиду – M2, похідна OH-метилу – M3). Дослідження метаболізму in vitro показали, що цитохром CYP3A4 та меншою мірою цитохроми CYP2D6 та CYP2C9 беруть участь у метаболізмі нетупітанту. Після застосування нетупітанту у разовій пероральній дозі 300 мг співвідношення середній рівень нетупітанту у плазмі/ радіоактивність у плазмі становило від 0,13 до 0,49 протягом 96 годин після прийому. Ці коефіцієнти залежали від часу та поступово зменшувалися протягом 24 годин після застосування дози, що свідчить про швидкий метаболізм нетупітанту. Середнє значення C_max становило приблизно 11 %, 47 % та 16 % від вихідної сполуки для M1, M2 та M3 відповідно; M2 мав найнижче значення AUC порівняно з вихідною сполукою (14 %), тоді як середнє значення AUC M1 та M3 було приблизно 29 % та 33 % від вихідної сполуки відповідно. Було показано, що усі метаболіти M1, M2 та M3 є фармакологічно активними в фармакодинамічній моделі тварин, де M3 був найбільш активним, а M2 – найменш активним.

Палоносетрон

Палоносетрон виводиться кількома шляхами, причому приблизно 50 % метаболізуються, утворюючи два основних метаболіти: N-оксид-палоносетрон та 6-S­-гідрокси-палоносетрон. Кожен з цих метаболітів має менше ніж 1 % активності антагоніста рецепторів серотоніну 5-НТ3 палоносетрону. Дослідження метаболізму in vitro показали, що цитохром CYP2D6 та меншою мірою цитохроми CYP3A4 та CYP1A2 беруть участь у метаболізмі палоносетрону. Проте клінічні фармакокінетичні показники істотно не відрізняються у повільних та швидких метаболізаторів субстратів цитохрому CYP2D6.

Виведення

Нетупітант

Після застосування разової дози препарату Акінзео^® нетупітант виводиться з організму у мультиекспоненційному режимі, при цьому середній період напіввиведення становить 88 годин у пацієнтів з раком.

Нирковий кліренс не є переважним способом виведення метаболітів нетупітанту. У середньому частка пероральної дози нетупітанту, що виділяється у незміненому вигляді з сечею, становить менше 1 %; загалом 3,95 % та 70,7 % радіоактивної дози виділялося з сечею та фекаліями відповідно.

Приблизно половина радіоактивності, застосованої перорально у вигляді [14С]-нетупітанту, виділялася з сечею та фекаліями протягом 120 годин після прийому дози. За оцінками, повне виведення з організму двома шляхами тривало 29–30 днів після застосування.

Палоносетрон

Після застосування [14С]-палоносетрону у разовій пероральній дозі 0,75 мг у шести здорових добровольців 85–93 % загальної кількості радіоактивності було виведено з організму з сечею, а від 5 % до 8 % – з фекаліями. Кількість палоносетрону, що виводиться з сечею у незміненому вигляді, становить приблизно 40 % від введеної дози. У здорових добровольців, які отримували капсули палоносетрону в дозі 0,5 мг, період напіввиведення (t½) палоносетрону становив 37 ± 12 годин (середнє значення ± СВ), а у пацієнтів з раком – був 48 ± 19 годин. Після внутрішньовенного введення разової дози палоносетрону (приблизно 0,75 мг) загальний кліренс палоносетрону у здорових добровольців становив 160 ± 35 мл/год/кг (середнє значення ± СВ), а нирковий кліренс – 66,5 ± 18,2 мл/год/кг.

 

Особливі популяції

Порушення функції печінки

Нетупітант

Максимальні концентрації та загальний вплив нетупітанту були підвищені у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (n = 8), середнього (n = 8) та тяжкого (n = 2) ступенів у порівнянні з відповідними показниками у здорових добровольців, хоча в обох групах досліджуваних, як здорових так і з порушеннями функції печінки, була виражена індивідуальна мінливість. У порівнянні з відповідними показниками у здорових добровольців C_max,                      AUC_0-t + AUC_0-∞  нетупітанту були на 11 %, 28 % та 19 % вищими у пацієнтів з  порушеннями функції печінки легкого ступеня та на 70 %, 88 % та 143 % вищими у пацієнтів з порушенням функцій печінки середнього ступеня відповідно. Таким чином, немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з порушенням функцій печінки легкого та середнього ступеня. Також недостатньо даних про застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (≥ 9 за класифікацією Чайлда – П’ю).

Палоносетрон

Порушення функцій печінки суттєво не впливає на загальний кліренс палоносетрону у порівнянні з таким у здорових добровольців. Хоча період напіввиведення у кінцевій фазі та середній системний вплив палоносетрону підвищується у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня, це не потребує зменшення дози.

Порушення функції нирок

Нетупітант

Спеціальні дослідження впливу нетупітанту за участю пацієнтів з порушеннями функції нирок не проводилися. У дослідженні всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення менше 5 % усіх речовин, пов’язаних з нетупітантом, виводилися з сечею і менше 1 % дози нетупітанту було виведено в незміненому вигляді. Отже, будь-яке накопичення нетупітанту або метаболітів після прийому разової дози було б незначним. Крім того, в популяційному дослідженні ФК не виявлено кореляції між параметрами ФK нетупітанту та маркерами порушення функції нирок.

Палоносетрон

Порушення функції нирок середнього та тяжкого ступеня не впливають на ФК-показники палоносетрону. Загальний системний вплив введеного внутрішньовенно палоносетрону підвищується приблизно на 28 % у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня у порівнянні зі здоровими добровольцями. У популяційному дослідженні ФК пацієнти зі зниженим кліренсом креатиніну (CL_CR) також мали знижений кліренс палоносетрону, але це не призвело до суттєвих змін впливу палоносетрону.

Тому препарат Акінзео^® можна застосовувати без корекції дози пацієнтам з порушеннями функції нирок.

Ні нетупітант, ні палоносетрон не були оцінені у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Палоносетрон

Ефекти у доклінічних дослідженнях спостерігалися лише при експозиціях, які значно перевищували  максимальні експозиції для людини, що свідчить про невелике значення цього для клінічного застосування.

Доклінічні дослідження показують, що палоносетрон тільки при дуже високих концентраціях може заблокувати іонні канали, які беруть участь у де- і реполяризації шлуночків та подовжують тривалість дії. Після дослідження токсичності при повторному пероральному застосуванні палоносетрону на щурах протягом одного місяця було встановлено, що дегенерація епітелію сім’явиносних канальців пов’язана із палоносетроном. Дослідження на тваринах не показали прямого чи непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток. Дані щодо проникнення палоносетрону через плаценту, отримані на основі досліджень на тваринах, обмежені (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Палоносетрон не є мутагенним. Щоденне застосування високих доз палоносетрону (кожна доза щонайменше у 15 разів вища за терапевтичну дозу у людини) протягом двох років призводило до збільшення частоти появи новоутворень печінки, ендокринних новоутворень (у щитовидній залозі, гіпофізі, підшлунковій залозі, мозковому шарі надниркових залоз) та шкірних пухлин у щурів, але не у мишей. Основні механізми вивчені недостатньо, однак оскільки досліджувались високі дози, а лікарський засіб призначений для разового застосування, ці результати не вважаються клінічно важливими.

Нетупітант та комбінація з палоносетроном

У доклінічних дослідженнях, які базувалися на фармакологічному дослідженні безпеки та токсичної дії при разовому та багаторазовому застосуванні, ефекти спостерігалися лише при дозах, які перевищували максимальні дози для людини, що свідчить про невелике значення для клінічного застосування. Фосфоліпідоз (пінисті макрофаги) спостерігався у щурів та собак під час повторного застосування нетупітанту. Наслідки були оборотними або частково оборотними після періоду відновлення. Значимість цих результатів для людей невідома.

Доклінічні дослідження показують, що нетупітант та його метаболіти, а також комбінація з палоносетроном, тільки за дуже високих концентрацій, можуть заблокувати іонні канали, які беруть участь у де- і реполяризації шлуночків та подовжують тривалість дії. Дослідження репродуктивності на тваринах при застосуванні нетупітанту не показали прямого чи непрямого шкідливого впливу на репродуктивну функцію, пологи чи постнатальний розвиток. Збільшення частоти позиційних аномалій кінцівок плода, об’єднаних сегментів груднини та агенезу додаткової долі легень спостерігали у кролів після щоденного застосування нетупітанту у дозі 10 мг/кг/добу та більше протягом періоду органогенезу. В експериментальному досліджені підбору дози у кролів ущелина піднебіння, мікрофталія та афакії спостерігалися у чотирьох плодів з одного посліду в групі, де доза становила 30 мг/кг на добу. Значення цих результатів для людей невідоме. Дані щодо проникнення через плацентарний бар’єр та в молоко, отримані на основі досліджень на тваринах, відсутні. Нетупітант не є мутагенним.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Профілактика гострої або відстроченої нудоти та блювання, що пов’язані з високоеметогенною хіміотерапією раку на основі цисплатину, у дорослих.

- Профілактика гострої або відстроченої нудоти та блювання, що пов’язані із застосуванням помірної еметогенної хіміотерапії раку, у дорослих.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-яких допоміжних речовин.

Вагітність.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні нетупітанту/палоносетрону, капсул, з іншим інгібітором цитохрому CYP3A4 концентрація нетупітанту в плазмі може бути підвищена. При одночасному застосуванні препарату Акінзео^® з лікарськими засобами, які індукують активність цитохрому CYP3A4, концентрація нетупітанту в плазмі може зменшуватись, що може призвести до зниження ефективності препарату. Цей препарат може збільшити концентрацію в плазмі одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються цитохромом CYP3A4.

У людей нетупітант виводиться переважно шляхом печінкового метаболізму, опосередкованого цитохромом CYP3A4, з мінімальною нирковою екскрецією. Нетупітант у дозі 300 мг у людей є субстратом та помірним інгібітором цитохрому CYP3A4. Палоносетрон виводиться з організму нирками та метаболічним шляхом, причому останній опосередковується кількома ферментами цитохрому CYP. Палоносетрон переважно метаболізується завдяки цитохрому CYP2D6 при незначному впливі ізоферментів цитохрому CYP3A4 та CYP1A2. За результатами досліджень in vitro, палоносетрон не пригнічує і не індукує ізофермент цитохрому Р450 при клінічно значущих концентраціях.

Взаємодія між нетупітантом і палоносетроном при пероральному застосуванні

Клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії між нетупітантом та палоносетроном при пероральному застосуванні відсутні.

Взаємодія з субстратами цитохрому CYP3A4

Дексаметазон

Одночасне застосування разової дози 300 мг нетупітанту із дексаметазоном по схемі 20 мг у перший день, потім 8 мг двічі на добу з 2 до 4 день суттєво покращило вплив дексаметазону в часі та залежно від дози. AUC_0-24 (день 1), AUC_24-36 (день 2), AUC_84-108 та AUC_84-∞ (день 4) дексаметазону збільшились в 2,4 раза, при одночасному застосуванні 300 мг нетупітанту. Фармакокінетичний профіль нетупітанту не змінювався при одночасному застосуванні з дексаметазоном.

Таким чином, пероральну дозу дексаметазону потрібно зменшити приблизно на 50 % при одночасному прийомі нетупітанту/палоносетрону, капсул (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хіміотерапевтичні лікарські засоби (доцетаксел, етопозид, циклофосфамід)

При одночасному застосуванні нетупітанту/палоносетрону, капсул, вплив доцетакселу та етопозиду був підвищений на 37 % та 21 % відповідно. При одночасному застосуванні циклофосфаміду із нетупітантом стійкий ефект не спостерігався.

Пероральні протизаплідні засоби

Нетупітант/палоносетрон, капсули, при пероральному застосуванні етинілестрадіолу та левоноргестрелу у разовій дозі 60 мкг та 300 мкг відповідно не вплинув на AUC етинілестрадіолу та збільшив AUC левоноргестрелу в 1,4 раза; клінічний вплив на ефективність гормональної контрацепції малоймовірний. Відповідні зміни фармакокінетики нетупітанту та палоносетрону не спостерігалися.

Еритроміцин та мідазолам

Вплив еритроміцину та мідазоламу збільшувався приблизно в 1,3 та 2,4 раза відповідно при одночасному застосуванні з нетупітантом. Ці ефекти не вважаються клінічно важливими. Одночасне застосування нетупітанту з мідазоламом чи еритроміцином не виплинуло на його фармакокінетичний профіль. При одночасному застосуванні цих активних речовин з нетупітантом/палоносетроном, капсулами, слід враховувати можливі впливи підвищеної концентрації в плазмі мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються за допомогою цитохрому CYP3A4 (альпразоламу, триазоламу).

Серотонінергічні лікарські засоби (наприклад СІЗЗСI та СІЗЗСН)

Було повідомлено про серотоніновий синдром після одночасного застосування антагоністів 5-HT₃ та інших серотонінергічних лікарських засобів (включаючи СІЗЗСІ, такі як флуоксетин, парокситин, сертралін, флувоксамін, циталопрам чи есциталопрам, та СІЗЗСН, такі як венлафаксин чи дулоксетин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику препарату Акінзео^®

Нетупітант переважно метаболізується за допомогою цитохрому CYP3A4; таким чином, одночасне застосування лікарських засобів, які пригнічують або індукують активність цитохрому CYP3A4, може впливати на концентрацію нетупітанту в плазмі. Отже, при одночасному застосуванні препарату із сильними інгібіторами цитохрому CYP3A4 (наприклад кетоконазолом) слід бути обережними, а також слід уникати одночасного застосування препарату із сильними індукторами цитохрому CYP3A4 (наприклад рифампіцином). Крім того, цей лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно отримують перорально діючі речовини з вузьким терапевтичним діапазоном, які метаболізуються переважно CYP3A4, такі як циклоспорин, таксолімус, сиролімус, еверолімус, альфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та хінідин.

Вплив кетоконазолу та рифампіцину

Введення інгібітору цитохрому CYP3A4 кетоконазолу з нетупітантом/палоносетроном, капсулами, збільшило AUC нетупітанту в сечі в 1,8 раза та C_max в 1,3 раза у порівняні з монотерапією нетупітантом/палоносетроном, капсулами. Одночасне застосування з кетоконазолом не впливало на фармакокінетику палоносетрону.

Введення індуктора цитохрому CYP3A4 рифампіцину разом із препаратом Акінзео^® знизило AUC нетупітанту у сечі в 5,2 раза і C_max в 2,6 раза. Одночасне застосування рифампіцину не впливало на фармакокінетику палоносетрону. Отже, при одночасному застосуванні препарату із сильними інгібіторами цитохрому CYP3A4 (наприклад кетоконазолом) слід бути обережними, а також слід уникати одночасного застосування препарату із сильними індукторами цитохрому CYP3A4 (наприклад рифампіцином).

Додаткові взаємодії

Малоймовірно, що нетупітант/палоносетрон, капсули, взаємодіють з лікарськими засобами, які є субстратами P-глікопротеїну. Нетупітант не є субстратом P-глікопротеїну. Коли нетупітант вводили одночасно з дигоксином на 8-й день 12-денної схеми прийому, зміни фармакокінетики дигоксину не спостерігались.

Пригнічення викиду переносника білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) та ізоферменту UGT2B7 під впливом нетупітанту та його метаболітів є малоймовірним, а якщо це трапляється, то має незначну клінічну значущість.

Дані in vitro показують, що нетупітант пригнічує UGT2B7; значення такого впливу в клінічних умовах не встановлено. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні нетупітанту з пероральним субстратом цього ферменту (наприклад зидовудином, вальпроєвою кислотою, морфіном).

Дані in vitro показують, що нетупітант пригнічує викид переносника БРРМЗ. Клінічна значущість цього ефекту не встановлена.

Дані in vitro вказують те, що нетупітант є інгібітором P-глікопротеїну. У дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, нетупітант не впливав на експозицію дигоксину, субстрату P-глікопротеїну, але збільшував його C_max в 1,09 раза [90 % ДІ – 0,9-1,31]. Не виключено, що такий вплив може бути більш помітним, а потім клінічно значущим у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, особливо у тих, хто має порушення функції нирок. Тому рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні нетупітанту з дигоксином або іншими субстратами P-глікопротеїну, такими як дабігатран або колхіцин.

 

Особливості застосування.

Запор

Оскільки палоносетрон може збільшити час транзиту через товсту кишку, пацієнтів із запором в анамнезі або ознаками підгострої кишкової непрохідності слід тримати під наглядом після застосування препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Серотоніновий синдром

Повідомлялося про випадки серотонінового синдрому при застосуванні антагоністів 5-НТ₃ як монотерапії або у комбінації з іншими серотонінергічними лікарськими засобами, включаючи селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН). Рекомендується належне спостереження за пацієнтами, які мають симптоми, подібні до серотонінового синдрому (див. розділ «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QT

Дослідження з реєстрацією ЕКГ проводилося за участю дорослих добровольців чоловічої та жіночої статі, яким перорально застосували нетупітант у дозі 200 мг або 600 мг у комбінації з пероральним палоносетроном у дозі 0,5 мг або 1,5 мг відповідно. Дослідження не показало жодних клінічно важливих впливів на показники ЕКГ: найбільші точкові оцінки плацебо та основного корегованого інтервалу QT становили 7,0 мс (однобічна верхня межа 95 % довірчого інтервалу 8,8 мс) та спостерігалися через 16 годин після прийому доз, що перевищують терапевтичні (600 мг нетупітанту та 1,5 мг палоносетрону). Верхня межа 95 % довірчого інтервалу точкової оцінки плацебо та основний корегований інтервал QT постійно знаходилися в межах 10 мс у всіх точках протягом 2 днів після прийому досліджуваного препарату.

Оскільки нетупітант/палоносетрон, капсули, містять антагоніст рецепторів 5-НТ₃, слід бути обережним при одночасному застосуванні препаратів, які подовжують інтервал QT, та у разі застосування пацієнтам, які мають або у яких може розвиватися подовжений інтервал QT, зокрема пацієнтам з індивідуальною або генетичною схильністю до подовженого інтервалу QT, електролітними відхиленнями, застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням провідності та пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що призводять до подовження інтервалу QT або електролітних відхилень. Гіпокаліємію та гіпомагніємію необхідно скоригувати до початку прийому.

Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня, оскільки недостатньо даних про застосування препарату таким пацієнтам.

Цей препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які перорально отримують одночасно діючі речовини, що метаболізуються цитохромом CYP3A4 і мають вузький терапевтичний діапазон (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хіміотерапевтичні засоби, які є субстратами для цитохрому CYP3A4

Нетупітант є помірним інгібітором цитохрому CYP3A4 і може посилити вплив хіміотерапевтичних засобів, які є субстратами цитохрому CYP3A4, наприклад доцетакселу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Таким чином, у пацієнтів необхідно контролювати підвищення токсичності внаслідок застосування хіміотерапевтичних засобів, які є субстратами для цитохрому CYP3A4, включаючи іринотекан. Крім того, нетупітант може також впливати на ефективність хіміотерапевтичних засобів, які потребують активації у циклі метаболізму цитохрому CYP3A4.

 

Допоміжні речовини

Препарат Акінзео^® містить сорбіту (особлива суміш: 50% гліцерину та 50% розчину сорбітового сорбітолу) 7 мг на кожну тверду капсулу. Необхідно враховувати адитивний ефект при одночасному застосуванні лікарських засобів та продуктів харчування, що містять сорбіт (або фруктозу). Вміст сорбіту в лікарських засобах для перорального застосування при одночасному прийомі з іншими пероральними лікарськими засобами  може впливати на їхню біодоступність.

Цей лікарський засіб також містить 20 мг цукрози складного ефіру лаурилової кислоти на кожну капсулу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, порушенням всмоктування глюкози та галактози або цукрозо-ізомальтазною недостатністю не повинні приймати цей препарат.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на тверду капсулу, тобто практично вільний від натрію.

Він також може містити сліди лецитину, отриманого з сої. Тому стан пацієнтів з відомою підвищеною чутливістю до арахісу або сої необхідно контролювати щодо появи ознак алергічної реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування нетупітанту/палоносетрону, капсул, протипоказано під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок

Під час лікування капсулами нетупітанту/палоносетрону  жінки репродуктивного віку не повинні вагітніти або бути вагітними. Перед початком лікування необхідно провести тест на вагітність усім жінкам у пременопаузальному періоді. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час проведення терапії та впродовж одного місяця після закінчення лікування цим препаратом.

Вагітність

Нетупітант

Дані про застосування нетупітанту вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включаючи тератогенні ефекти у кролів без коефіцієнта безпеки (див. розділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Палоносетрон

Дані про застосування палоносетрону вагітним жінкам відсутні. Дані, отримані у дослідженнях на тваринах, не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив палоносетрону на репродуктивну функцію (див. розділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Годування груддю

Невідомо, чи виводиться палоносетрон або нетупітант з грудним молоком у людини. Неможливо виключити ризик для дитини, яка знаходиться на  грудному вигодовуванні. Капсули нетупітанту/палоносетрону  не слід застосовувати у період грудного годування. Під час лікування препаратом Акінзео^® та протягом 1 місяця з моменту отримання останньої дози необхідно припинити годування груддю.

Репродуктивна функція

Нетупітант

У дослідженні на тваринах жодного впливу на репродуктивну функцію не спостерігалося.

Палоносетрон

У дослідженні препарату на щурах спостерігалася дегенерація епітелію сім’явиносних канальців (див. розділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Капсули нетупітанту/палоносетрону мають помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Оскільки препарат може викликати запаморочення, сонливість або втому, пацієнтів слід застерігати від керування автотранспортом у разі, якщо такі симптоми виникають.

 

Спосіб застосування та дози. 

Для перорального застосування.

Тверду капсулу необхідно ковтати цілою, не відкриваючи, оскільки вона містить 4 окремі фармацевтичні компоненти, які слід застосовувати одночасно.

Її можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Застосовують одну тверду капсулу препарату Акінзео^® приблизно за годину до початку кожного циклу хіміотерапії.

Рекомендовану дозу дексаметазону для перорального застосування слід зменшити приблизно на 50 % при одночасному застосуванні з нетупітантом/палоносетроном, капсулами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та схему проведення клінічних досліджень, наведену в розділі «Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна. Слід бути обережним при застосуванні цього препарату пацієнтам віком від 75 років з огляду на тривалий період напіввиведення діючих речовин та обмежений досвід застосування цій популяції.

 

 

Порушення функції нирок

Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або тяжкого ступеня не вважається необхідною. Нетупітант виводиться нирками у незначній кількості. Порушення функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості не впливає на фармакокінетичні показники палоносетрону. Загальний системний вплив введеного внутрішньовенно палоносетрону підвищується приблизно на 28 % при порушенні функції нирок тяжкого ступеня у порівнянні з таким при нормальній функції нирок. Фармакокінетика палоносетрону або нетупітанту не досліджувалася у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу, а також відсутні дані про ефективне та безпечне застосування нетупітанту/палоносетрону, капсул, таким пацієнтам. Тому слід уникати його застосування таким пацієнтам.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (5–8 за класифікацією Чайлда - П’ю). Також недостатньо даних про застосування препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (≥ 9 за класифікацією Чайлда – П’ю). Препарат Акінзео^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня, оскільки це може спричинити посилення впливу нетупітанту (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

 

Діти. Безпечність та ефективність застосування препарату Акінзео^® дітям не встановлювалися. Дані відсутні.

 

Передозування.

З огляду на результати дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, які перорально отримували нетупітант у дозі 600 мг  у комбінації з палоносетроном у дозі 1,50 мг, потенційними гострими симптомами передозування є головний біль, запаморочення, запор, відчуття тривоги, прискорене серцебиття, ейфоричний настрій та біль у ногах. У разі передозування необхідно припинити застосування препарату, а також слід забезпечити загальну підтримувальну терапію та моніторинг. Лікування лікарськими засобами, що викликають блювання, може бути неефективним внаслідок антиеметичної дії нетупітанту та палоносетрону. Дослідження під час діалізу не проводились. Проте через великий об’єм розподілу палоносетрону та нетупітанту малоймовірно, що діаліз буде ефективним лікуванням передозування.

 

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Поширеними побічними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні нетупітанту/палоносетрону, капсул, були головний біль (3,6 %), запор (3,0 %) та втома (1,2 %).

 

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції зазначено нижче за класами систем органів та частотою виникнення згідно з термінологією MedDRA.

Для класифікації частоти випадків побічних реакцій використовувалися такі критерії:

Дуже часто (≥ 1/10)

Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)

Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)

Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000)

Дуже рідко (< 1/10000)

Невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Таблиця 5

Побічні реакції

Клас системи органів	Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000)
Інфекції та інвазії			Цистит
Порушення з боку крові та лімфатичної системи		Нейтропенія Лейкоцитоз	Лейкопенія Лімфоцитоз
Порушення з боку обміну речовин та харчування		Зниження апетиту	Гіпокаліємія
Психічні порушення		Безсоння	Гострий психоз Зміна настрою Розлад сну
Порушення з боку нервової системи	Головний біль	Запаморочення	Гіпестезія Сонливість
Порушення з боку органів зору			Кон’юнктивіт Розмитий зір
Порушення з боку органів слуху та рівноваги		Вертиго	Шум у вухах
Порушення з боку серця		Атріовентрикулярна блокада першого ступеня Кардіоміопатія Порушення проведення Тахікардія	Аритмія Атріовентрикулярна блокада другого ступеня Блокада лівої ніжки пучка Гіса Блокада правої ніжки пучка Гіса Недостатність мітрального клапана Ішемія міокарда Шлуночкова екстрасистолія
Порушення з боку судин		Артеріальна гіпертензія	Артеріальна гіпотензія Почервоніння
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння		Гикавка
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Запор	Здуття живота Біль у животі Діарея Диспепсія Метеоризм Нудота	Сухість у роті Дисфагія Відрижка Геморой Язик, покритий нальотом Блювання
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини		Алопеція Кропив’янка	Еритема Свербіж Висип
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини			Біль у спині Біль у кінцівках
Загальні розлади та порушення в місці введення	Втома	Астенія	Відчуття жару Біль у грудях некардіального походження Зміна смакових відчуттів
Результати лабораторних та інструментальних досліджень		Підвищення рівня печінкових трансаміназ Підвищення рівня лужної фосфатаза в крові Підвищення рівня креатиніну в крові Подовження інтервалу QT на ЕКГ	Підвищення рівня білірубіну в крові Підвищення рівня креатинфосфокінази в крові Підвищення рівня креатинфосфокінази МВ в крові Підвищення рівня сечовини в крові Депресія сегменту ST на ЕКГ Патологічний сегмент ST-T на ЕКГ Підвищення рівня міоглобіну в крові Збільшення кількості нейтрофілів Підвищення рівня тропоніну

Постмаркетингові дані вказують на те, що профіль побічних реакцій загалом подібний до того, що спостерігається у клінічних дослідженнях.

Опис окремих побічних реакцій

Нетупітант

Жодна часта побічна реакція не пов’язана із застосуванням нетупітанту, новим компонентом фіксованої комбінації.

Палоносетрон

Повідомлялося про випадки запору з копростазом внаслідок застосування палоносетрону в дозі 0,75 мг, що потребували госпіталізації пацієнтів.

 

Окрім цього, при пероральному застосуванні палоносетрону відмічалися такі побічні реакції, як набряк очей, задишка та міалгія, але вони не спостерігалися під час розробки препарату Акінзео^®. Усі ці реакції виникали нечасто.

Повідомлялося про появу дуже рідкісних випадків побічних реакцій, таких як анафілаксія, анафілактичні/анафілактоїдні реакції та шок. Симптоми можуть включати кропив’янку, свербіж, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, відчуття стиснення в горлі, грудях, задишку, втрату свідомості.

Також були повідомлення про виникнення серотонінового синдрому, ознаками якого є тремор, збудження, пітливість, міоклонічні рухи, гіпертензія та лихоманка.

 

Нетупітант та палоносетрон, комбінована капсула

Цей лікарський засіб може містити сліди лецитину, отриманого з сої. Тому в пацієнтів з відомою гіперчутливістю до арахісу та сої можливий розвиток алергічних реакцій, таких як кропив’янка,  шкірний висип, свербіж, утруднене дихання або ковтання, набряк слизової оболонки рота, обличчя, губ, язика або горла, іноді – зниження артеріального тиску.

 

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 1 капсулі в алюмінієвому блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Хелсінн Бірекс Фармасьютікалз Лтд/Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дамастаун, Малуддарт, Дублін 15, Ірландія/Damastown, Mulhuddart,  Dublin 15, Ireland.

 

Заявник.

Хелсінн Хелскеа СА/Helsinn Healthcare SA.

 

Місцезнаходження заявника.

П’ян Скяроло 9, 6912 Лугано, Швейцарія/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.