ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДЕКСМЕДЕТОМІДИН-НОВО

(DEXMEDETOMIDINE-NOVO)

 

Склад:

діюча речовина: дексмедетомідину гідрохлорид;                   

1 мл містить дексмедетомідину гідрохлориду 118 мкг, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Психолептики. Інші снодійні та седативні засоби.

Код АТХ N05C M18.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є селективним агоністом альфа-2-рецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Він має сильний симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативні ефекти зумовлені зниженим збудженням блакитної плями, основного норадренергічного ядра, що знаходиться у стовбурі мозку. Завдяки дії на цю ділянку дексмедетомідин виявляє седативний ефект (подібний до природного сну без швидкого руху очей), набуваючи здатності чинити седативну дію і одночасно дозволяючи пацієнту знаходитися у пробудженому та активному стані. Дексмедетомідин чинить анестезуючу і помірну знеболювальну дію; знеболювальна дія була продемонстрована у пацієнтів з хронічним болем у нижній частині спини. Вплив на серцево-судинну систему залежить від дози; при більш низьких швидкостях інфузії домінує центральна дія, що призводить до зниження частоти серцебиття та артеріального тиску. При більш високих дозах переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, тоді як брадикардичний ефект стає більш вираженим. Дексмедетомідин практично не чинить пригнічувальної дії на дихальну систему.

Cедація в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації)

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, що знаходились у післяопераційних відділеннях інтенсивної терапії, попередньо інтубованих та седованих мідазоламом або пропофолом, дексмедетомідин значно зменшував потребу застосування як седативних засобів (мідазоламу або пропофолу), так і опіоїдів під час седації протягом 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткового седативного лікування. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину. Дослідження, проведені за межами відділення інтенсивної терапії, підтвердили, що дексмедетомідин можна безпечно вводити пацієнтам без ендотрахеальної інтубації за умови постійного спостереження.

Дексмедетомідин був аналогічним мідазоламу (співвідношення ризиків 1,07; 95 % ДІ [довірчий інтервал] 0,971, 1,176) та пропофолу (співвідношення ризиків 1,00; 95 % ДІ 0,922, 1,075) за часом досягнення цільового діапазону седації переважно у пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які потребували тривалої від легкої до помірної седації (RASS 0 до -3) до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легень (ШВЛ) порівняно з мідазоламом і скорочував час до екстубації порівняно з мідазоламом та пропофолом.

Порівняно з пропофолом і мідазоламом пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше пробуджувалися, були більш контактними і мали змогу спілкуватися та повідомляти про інтенсивність болю. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше відзначались артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше тахікардія, порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам, та частіше розвивалась тахікардія, але частота розвитку артеріальної гіпотензії була схожа з такою у пацієнтів, які отримували пропофол. У дослідженні делірій при застосуванні дексмедетомідину, оцінений за шкалою діагностики делірію у відділенні інтенсивної терапії (CAM-ICU), був менший порівняно з таким при застосуванні мідазоламу, а побічні ефекти, пов’язані з делірієм, були нижчими порівняно з такими при застосуванні пропофолу. Ті пацієнти, яким припинили седацію через недостатній її рівень, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищий у пацієнтів, яких було важко ввести в стан седації стандартними методами безпосередньо перед переходом на інший метод.

Докази ефективності у педіатричній групі пацієнтів були отримані у дозо-контрольованому дослідженні ICU у великій післяопераційній популяції у віці від 1 місяця до ≤ 17 років. Приблизно 50 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додавання мідазоламу під час періоду лікування, яке тривало в середньому 20,3 години та не перевищувало 24 годин. Дані щодо лікування тривалістю більше 24 годин недоступні. Дані щодо новонароджених дітей (28–44 тижні гестації) недостатні та обмежуються низькими дозами (≤ 0,2 мкг/кг/год) (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування»). Новонароджені можуть бути особливо чутливі до брадикардичних ефектів дексмедетомідину при гіпотермії і в умовах, коли серцевий ритм залежить від серцевого викиду.

У подвійно сліпих контрольованих дослідженнях у відділеннях інтенсивної терапії частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n = 778), становила 0,5 % порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували мідазолам (n = 338) або пропофол (n = 275). Це небажане явище було зафіксоване як легке у 1 випадку та середньої тяжкості — у 3 випадках.

Процедурна седація

Безпеку та ефективність дексмедетомідину для седації пацієнтів, яким не проводили інтубацію, до і/або під час хірургічних і діагностичних процедур оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У дослідження 1 рандомізували пацієнтів, які проходили планові хірургічні операції/процедури під контрольованою анестезією і локальною/регіонарною анестезією, для отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину 1 мкг/кг (n = 129) або 0,5 мкг/кг (n = 134), або плацебо (фізіологічний розчин; n = 63) впродовж 10 хвилин, після чого проводилася підтримувальна інфузія, яка починалася з дози 0,6 мкг/кг/год.

Дозу підтримувальної інфузії досліджуваного лікарського засобу титрували від 0,2 мкг/кг/год до 1 мкг/кг/год. Частка пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (≤ 4 за шкалою оцінки активності і седації) без потреби введення резервної дози мідазоламу, становила 54 % у групі застосування дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг і 40 % у групі застосування дексмедетомідину у дозі 0,5 мкг/кг порівняно з 3 % у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи застосування дексмедетомідину в дозах 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг, які не потребували резервної терапії мідазоламом, становила 48 % (95 % ДІ: 37–57 %) і 40 % (95 % ДІ: 28–48 %) відповідно порівняно з плацебо. Медіана (діапазон) резервної дози мідазоламу становила 1,5 (0,5–7,0) мг у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 4,0 (0,5–14,0) мг у групі плацебо. Різниця середніх значень резервної дози мідазоламу у групах дексмедетомідину 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо була  –3,1 мг (95 % ДІ: –3,8 — –2,5) і –2,7 мг (95 % ДІ: –3,3 — –2,1) відповідно на користь дексмедетомідину. Середній час до введення першої резервної дози складав 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин у групі плацебо.

У дослідження 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї у свідомості при місцевій анестезії для отримування навантажувальної інфузії дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг (n = 55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 50) впродовж 10 хвилин з подальшою фіксованою підтримувальною інфузією у дозі                   0,7 мкг/кг/год. Для підтримання рівня ≥ 2 за шкалою седації Рамсея 53 % пацієнтам, які застосовували дексмедетомідин, не знадобилася резервна терапія мідазоламом у порівнянні з 14 % пацієнтів у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи дексмедетомідину, які не потребували резервної терапії мідазоламом, складала 43 % (95 % ДІ: 23–57 %) порівняно з плацебо. Середня рятівна доза мідазоламу становила 1,1 мг у групі дексмедетомідину і 2,8 мг у групі плацебо. Різниця у середніх значеннях резервної дози мідазоламу становила –1,8 мг (95 % ДІ: –2,7 — –0,86) на користь дексмедетомідину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину оцінювали після короткотривалого внутрішньовенного застосування здоровим добровольцям та після довготривалої інфузії пацієнтам у відділенні інтенсивної терапії.

Розподіл

Фармакокінетика дексмедетомідину описується двокамерною моделлю. У здорових добровольців він демонструє швидку фазу розподілу з центральним оцінюваним періодом напіврозподілу (t_1/2α) приблизно 6 хвилин. Оцінюваний термінальний період напіввиведення (t_1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне — 3,68 години), а оцінюваний рівноважний об’єм розподілу (Vss) — приблизно 1,16–2,16 л/кг (від 90 л до 151 л). Оцінювана величина плазмового кліренсу (Cl) становила приблизно від 0,46 до 0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла, що асоціювалася з цими оцінками Vss та Cl, дорівнювала 69 кг. Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину є подібною у пацієнтів відділень інтенсивної терапії після інфузії > 24 год. Оцінювані фармакокінетичні параметри є такими: t_1/2 — приблизно 1,5 години, Vss — приблизно 93 літри та Cl — приблизно 43 л/год. Фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною у межах доз 0,2–1,4 мкг/кг/год, він не кумулюється при лікуванні, що триває протягом періоду до 14 днів. Дексмедетомідин на 94 % зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування з білками плазми крові є постійним у межах концентрації 0,85–85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується з людським сироватковим альбуміном та a₁-кислим глікопротеїном, причому сироватковий альбумін є основним білком зв’язування дексмедетомідину у плазмі крові.

 

Метаболізм та виведення

Дексмедетомідин широко метаболізується печінкою. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: пряма N-глюкуронізація, пряме N-метилювання та окиснення, каталізовані цитохромом P450. Метаболітами дексмедетомідину, що циркулюють у найбільшій кількості, є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окислення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окиснених метаболітів опосередковується CYP формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти мають незначну фармакологічну активність.

Після внутрішньовенного застосування радіоміченого дексмедетомідину через 9 днів у середньому 95 % радіоактивності виявлялося в сечі і 4 % — у фекаліях. Основними метаболітами в сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які разом становлять приблизно 34 % дози, та N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину O-глюкуронід, що становить 14,51 % дози. Другорядні метаболіти карбонової кислоти, 3-гідрокси- та O-глюкуронідні метаболіти окремо становлять 1,11–7,66 % дози. Менше 1 % незміненої діючої речовини виявлялося в сечі. Приблизно 28 % метаболітів, виявлених у сечі, є неідентифікованими полярними метаболітами.

Особливі групи населення

Не спостерігалося суттєвої фармакокінетичної різниці залежно від статі або віку пацієнта.

Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові є зниженим в осіб з порушенням функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній відсоток незв’язаного дексмедетомідину у плазмі крові становив від 8,5 % у здорових добровольців до 17,9 % у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки. Суб’єкти з різним ступенем порушення функції печінки (клас A, B або C за шкалою Чайлда — П’ю) мали знижений печінковий кліренс дексмедетомідину та подовжений період напіввиведення з плазми крові (t_1/2). Середня величина кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності становила 59 %, 51 % та 32 % такої у здорових добровольців відповідно. Середній t_1/2 у пацієнтів з легким, помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності був подовженим до 3,9, 5,4 та 7,4 години відповідно. Хоча дексмедетомідин застосовують до настання ефекту, може бути необхідним розглянути доцільність зниження початкової/підтримувальної дози для пацієнтів з порушенням функції печінки залежно від ступеня порушення та клінічної відповіді.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) є незміненою порівняно зі здоровими пацієнтами.

Дані щодо застосування дітям — від новонароджених (що народилися у термін від 28 до
44 тижнів вагітності) до 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у дітей (від 1 місяця до 17 років), вірогідно, прирівнюється до дорослих, але у новонароджених дітей (які народилися у термін від 28 до 44 тижнів вагітності) він здається вищим, але знижується у старшому віці. Внаслідок незрілості у новонароджених дітей (віком до 1 місяця) скоригований за масою тіла плазмовий кліренс може бути нижчим (0,9 л/год/кг), ніж у старших вікових групах.

 

Вік	N	Середнє значення (95 % ДІ)
		Cl (л/год/кг)	t1/2 (год)
До 1 місяця	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
Від 1 до 6 місяців	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
Від 6 до 12 місяців	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
Від 12 до 24 місяців	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
Від 2 до 6 років	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
Від 6 до 17 років	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) пацієнтів, які потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до –3 балів за шкалою ажитації-седації Річмонда (шкала RASS)). 

Для седації неінтубованих пацієнтів до/або під час діагностичних або хірургічних процедур, для яких потрібна седація/процедурна седація. 

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Атріовентрикулярна блокада II–III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).

Неконтрольована артеріальна гіпотензія.

Гостра цереброваскулярна патологія.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилися тільки у дорослих пацієнтів.

Сумісне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами може призвести до потенціювання їх ефектів, включаючи седативні, анестезувальні та кардіореспіраторні ефекти. Цільові дослідження підтвердили посилення ефектів при застосуванні з ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом.

Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не спостерігалося. Проте через можливі фармакодинамічні взаємодії при застосуванні таких засобів у комбінації з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу або опіоїду.

У дослідженнях на мікросомах печінки людини вивчалася здатність дексмедетомідину інгібувати цитохром P450, включно з ізоферментом CYP2B6. Згідно з результатами дослідження in vitro, існує потенціальна можливість взаємодії між дексмедетомідином і субстратами (головним чином ізоферменту CYP2B6) in vivo.

Індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP3A4 спостерігалося in vitro, тому не виключена ймовірність такої взаємодії in vivo.

Слід враховувати можливість посилення гіпотензивних та брадикардичних ефектів у пацієнтів, які отримують інші лікарські засоби, що спричинюють такі ефекти, наприклад
β-адреноблокатори (хоча додаткові ефекти у дослідженні взаємодії із застосуванням есмололу були помірними).

 

Особливості застосування.

Лікарський засіб призначений для застосування в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації), операційних та під час проведення діагностичних процедур, його застосування в інших умовах не рекомендується.

Під час інфузії лікарського засобу у всіх пацієнтів слід постійно контролювати функцію серця. У пацієнтів, яким не проведена інтубація трахеї, слід контролювати дихальну функцію через ризик пригнічення дихання і у деяких випадках — розвитку апное.

Час відновлення після застосування дексмедетомідину становить приблизно одну годину. При застосуванні в амбулаторних умовах ретельний контроль потрібно продовжувати протягом не менше однієї години (або довше залежно від стану пацієнта), медичний нагляд повинен продовжуватися протягом ще однієї додаткової години для безпеки пацієнта.

Загальні застереження

Лікарський засіб не слід вводити болюсно. В умовах відділення інтенсивної терапії не рекомендується вводити навантажувальну дозу лікарського засобу. Тому медичний персонал має бути готовим застосовувати альтернативний седативний засіб для негайного контролю збудження або під час процедур, особливо впродовж перших кількох годин лікування. Під час процедурної седації можна застосовувати невелику болюсну дозу іншого седативного засобу, якщо потрібно швидко підвищити рівень седації.

У деяких пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, спостерігалося легке пробудження і вони швидко приходили до свідомості після стимуляції. При відсутності інших клінічних симптомів дана ознака окремо не повинна розглядатися як неефективність лікарського засобу.

Зазвичай дексмедетомідин не спричиняє глибокої седації, тому пацієнтів можна легко пробудити. Отже, дексмедетомідин не підходить для пацієнтів, яким потрібна постійна глибока седація.

Дексмедетомідин не повинен застосовуватися як загальний анестетичний засіб індукції перед інтубацією або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.

Дексмедетомідин, цілком ймовірно, не пригнічує судомну активність і тому не повинен застосовуватися в монотерапії при епілептичному статусі.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, що мають седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему внаслідок можливого адитивного ефекту.

Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати для контрольованої пацієнтом седації.

Якщо дексмедетомідин застосовують в амбулаторних умовах, виписка пацієнта можлива під нагляд третьої сторони. Пацієнтам слід порадити утримуватися від керування автотранспортом та виконання інших небезпечних завдань і уникати застосування інших засобів із седативним ефектом (наприклад, бензодіазепінів, опіоїдів, алкоголю) впродовж певного часу, залежно від ефектів дексмедетомідину, що спостерігаються, процедури, супутніх лікарських засобів, віку та стану пацієнта.

Слід бути обережним при застосуванні дексмедетомідину пацієнтам літнього віку. Пацієнти віком понад 65 років можуть бути більш схильні до розвитку гіпотензії при застосуванні дексмедетомідину, у тому числі при введенні навантажувальної дози і при проведенні процедур. Слід розглянути можливість зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на серце і судини та запобіжні заходи

Дексмедетомідин знижує частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (за рахунок центральної симпатолітичної дії), але в більш високих концентраціях спричиняє периферичну вазоконстрикцію, що призводить до підвищення артеріального тиску. Внаслідок цього дексмедетомідин не підходить пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями.

При введенні дексмедетомідину пацієнтам із супутньою брадикардією слід дотримуватися обережності. Дані щодо впливу лікарського засобу на пацієнтів з частотою серцевих скорочень < 60 обмежені, тому таким пацієнтам потрібний посилений нагляд. Брадикардія, як правило, не потребує лікування, але зазвичай добре корегується введенням м-холіноблокаторів і зменшенням дози лікарського засобу. Пацієнти, які займаються спортом і мають низьку частоту серцевих скорочень, можуть бути особливо чутливі до негативного хронотропного ефекту агоністів альфа-2-рецепторів; були описані випадки зупинки синусового вузла. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, яким часто передували брадикардія або атріовентрикулярна блокада.

У пацієнтів із супутньою артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерною до вазоконстрикторів), у тому числі хронічною, гіповолемією або зниженим функціональним резервом, як-от пацієнти з тяжкою шлуночковою дисфункцією і пацієнти літнього віку, гіпотензивний ефект лікарського засобу може бути більш вираженим — це вимагає особливого догляду за такими пацієнтами. Зниження артеріального тиску, як правило, не вимагає особливих заходів, але при необхідності слід бути готовим до зниження дози, введення засобів для заповнення об’єму циркулюючої крові та/або вазоконстрикторів.

У пацієнтів з ураженням периферичної автономної нервової системи (наприклад, внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після введення дексмедетомідину можуть бути більш вираженими і вимагати особливого догляду за пацієнтом.

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину спостерігалося транзиторне підвищення артеріального тиску з одночасним периферичним вазоконстрикторним ефектом, тому введення навантажувальної дози для седації в госпітальних умовах
(у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) не рекомендується. Лікування підвищеного артеріального тиску, як правило, не потрібне, однак слід розглянути можливість зниження швидкості введення лікарського засобу.

Осередкова вазоконстрикція при підвищеній концентрації може бути більш значущою у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або тяжкими цереброваскулярними захворюваннями, за такими пацієнтами слід ретельно наглядати. Для пацієнтів з ознаками ішемії міокарда або головного мозку слід розглянути можливість зниження дози лікарського засобу або його відміни.

Слід бути обережним при введенні дексмедетомідину разом зі спінальною і епідуральною анестезією через підвищений ризик гіпотензії і брадикардії.

Смертність пацієнтів відділення інтенсивної терапії (ВІТ) віком ≤ 65 років

У прагматичному рандомізованому контрольованому дослідженні SPICE III за участю 3904 дорослих пацієнтів у критичному стані у ВІТ дексмедетомідин використовувався як основний засіб седації і порівнювався зі звичайною терапією. Не було загальної різниці у 90-денній смертності між групою, яка отримувала дексмедетомідин, та групою, яка отримувала звичайний догляд (смертність 29,1% в обох групах), але спостерігалася неоднорідність впливу віку на смертність. Застосування дексмедетомідину було пов'язане з підвищеною смертністю у віковій групі ≤ 65 років (співвідношення ризиків 1,26; 95% довірчий інтервал від 1,02 до 1,56) порівняно з альтернативними засобами седації. Хоча механізм незрозумілий, дана неоднорідність впливу віку на смертність була найбільш помітною у випадках раннього застосування високих доз дексмедетомідину для досягнення глибокої седації у пацієнтів, госпіталізованих з інших причин, крім післяопераційного догляду, та збільшувалася зі збільшенням балів за шкалою APACHE II.

Вплив на смертність не було виявлено при використанні дексмедетомідину для легкої седації. Дані результати слід порівняти з очікуваною клінічною користю дексмедетомідину порівняно з альтернативними седативними засобами у молодших пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю слід дотримуватися обережності, оскільки в результаті зниженого кліренсу дексмедетомідину надлишкове введення лікарського засобу підвищує ризик побічних реакцій і надмірної седації.

Пацієнти з неврологічними розладами

Досвід застосування дексмедетомідину при таких тяжких неврологічних станах, як травма голови і післяопераційний період після нейрохірургічних операцій, обмежений, тому його слід застосовувати при таких станах з обережністю, особливо у разі необхідності глибокої седації. При виборі терапії слід враховувати, що дексмедетомідин знижує церебральний кровообіг і внутрішньочерепний тиск.

Інші застереження

При різкій відміні агоністів альфа-2-рецепторів після тривалого їх застосування у рідкісних випадках виникав синдром відміни. Слід враховувати можливість розвитку ажитації та підвищення артеріального тиску відразу після скасування дексмедетомідину.

Дексмедетомідин може спричинити гіпертермію, яка може бути стійкою до традиційних методів охолодження. Слід припинити застосування дексмедетомідину при розвитку стійкої гарячки нез’ясованої етіології. Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії.

Повідомлялося про випадки розвитку нецукрового діабету при застосуванні дексмедетомідину. При виникненні поліурії рекомендується припинити застосування дексмедетомідину та перевірити рівень натрію у сироватці крові та осмоляльність сечі.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 мл, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані про застосування дексмедетомідину вагітним жінкам відсутні або обмежені. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Лікарський засіб не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування дексмедетомідином.

Період годування груддю. Дексмедетомідин виділяється в грудне молоко людини, проте його рівні знаходяться нижче межі виявлення через 24 години після припинення введення лікарського засобу. Ризик для немовляти не може бути виключений. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії дексмедетомідином має бути прийнято з урахуванням користі грудного вигодовування для немовляти і користі терапії дексмедетомідином для матері.

Фертильність. Дослідження фертильності на щурах не виявили  впливу дексмедетомідину на фертильність самців або самок. Дані щодо впливу на фертильність людини відсутні.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або виконання інших небезпечних завдань протягом певного часу після введення дексмедетомідину для процедурної седації.

 

Спосіб застосування та дози.

Для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) пацієнтів, які потребують рівня седації не глибшого, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію.

Лікарський засіб призначений тільки для госпітального застосування кваліфікованим та спеціально навченим медичним персоналом.

Дозування для дорослих

Пацієнтів, яким вже проведена інтубація та які знаходяться в стані седації, можна переводити на дексмедетомідин із початковою швидкістю інфузії 0,7 мкг/кг/год, яку можна поступово корегувати в межах дози 0,2–1,4 мкг/кг/год для досягнення бажаного рівня седації. Для ослаблених пацієнтів слід розглянути доцільність застосування найнижчої початкової швидкості інфузії. Дексмедетомідин є дуже сильнодіючим засобом, тому швидкість інфузії вказується на одну годину. Після корекції дози для встановлення стабільного рівня седації може знадобитися час до 1 години.

Не можна перевищувати максимальну дозу 1,4 мкг/кг/год. Пацієнтів, які не змогли досягти належного рівня седації при максимальній дозі дексмедетомідину, необхідно перевести на альтернативний седативний засіб.

Використання навантажувальної дози дексмедетомідину для седації не рекомендується, оскільки це пов’язано з підвищеним рівнем побічних ефектів. За необхідності можна застосовувати пропофол або мідазолам до досягнення клінічного ефекту дексмедетомідину.

Тривалість курсу застосування залежить від необхідності перебування пацієнта у стані седації. Немає досвіду застосування дексмедетомідину протягом періоду більше 14 днів. При застосуванні лікарського засобу більше 14 днів необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта.

Для седації пацієнтів під час діагностичних або хірургічних процедур, для яких потрібна седація / процедурна седація.

Лікарський засіб повинні вводити лише медичні працівники, які володіють необхідною кваліфікацією у проведенні анестезії пацієнтам в операційних або під час діагностичних процедур. Коли вводять дексмедетомідин для седації зі збереженням свідомості, пацієнти повинні постійно знаходитися під контролем осіб, які не задіяні у виконанні діагностичної або хірургічної процедури. Необхідно здійснювати постійний нагляд за пацієнтами для виявлення ранніх ознак гіпотензії, гіпертензії, брадикардії, пригнічення дихання, обструкції дихальних шляхів, зупинки дихання, задишки і/або кисневої десатурації (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід забезпечити наявність додаткового кисню, який повинен бути негайно застосований за наявності показань. Сатурацію киснем потрібно контролювати за допомогою пульсової оксиметрії. 

Дексмедетомідин вводять у вигляді навантажувальної інфузії, за якою слідує підтримувальна інфузія. Залежно від процедури може знадобитися супутня місцева анестезія або аналгезія для досягнення бажаного клінічного ефекту. Рекомендується застосовувати додаткову аналгезію або седативні засоби (наприклад опіоїди, мідазолам або пропофол) у разі проведення болісних процедур або за необхідності більшої глибини седації. Фармакокінетичний період напіврозподілу дексмедетомідину становить приблизно 6 хвилин, що можна взяти до уваги разом з ефектами інших введених лікарських засобів для оцінки відповідного часу, необхідного для титрування до бажаного клінічного ефекту лікарського засобу.

Ініціювання процедурної седації

Навантажувальна інфузія 1,0 мкг/кг впродовж 10 хвилин. У разі менш інвазивних процедур, таких як офтальмологічні хірургічні операції, можна застосовувати навантажувальну інфузію 0,5 мкг/кг впродовж 10 хвилин.

Підтримання процедурної седації

Підтримувальну інфузію загалом розпочинають з 0,6–0,7 мкг/кг/год і титрують для досягнення бажаного клінічного ефекту у діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/год. Швидкість підтримувальної інфузії потрібно коригувати до досягнення цільового рівня седації.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку зазвичай коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів літнього віку можливий підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»), однак обмежені наявні дані результатів процедурної седації не вказують на чітку залежність від дози.

Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок корегування дози зазвичай не потрібне.

Порушення функції печінки. Дексмедетомідин метаболізується в печінці, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки. Слід розглянути доцільність застосування зниженої підтримувальної дози.

 

Спосіб застосування

Лікарський засіб повинні вводити особи, які мають досвід лікування пацієнтів, що потребують інтенсивної терапії. Лікарський засіб слід застосовувати лише у вигляді розведеної внутрішньовенної інфузії із застосуванням контрольованого інфузійного пристрою.

Флакон лікарського засобу призначений тільки для індивідуального застосування одному пацієнту.

Приготування розчину

Перед застосуванням лікарський засіб можна розбавляти у 5 % розчині глюкози, розчині Рінгера, манітолі або 0,9 % розчині натрію хлориду для досягнення бажаної концентрації або 4 мкг/мл, або 8 мкг/мл. У таблиці нижче наведено об’єми, необхідні для приготування інфузії.

 

Для досягнення концентрації 4 мкг/мл:

Об’єм Дексмедетомідину-Ново, концентрату для приготування розчину для інфузій, мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

 

Для досягнення концентрації 8 мкг/мл:

Об’єм Дексмедетомідину-Ново, концентрату для приготування розчину для інфузій, мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

 

Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.

Перед застосуванням лікарські засоби для парентерального застосування слід візуально перевірити на наявність сторонніх часток та зміни кольору.

Дексмедетомідин сумісний з такими внутрішньовенними рідинами та лікарськими засобами: лактатний розчин Рінгера, 5 % розчин глюкози, 0,9 % розчин натрію хлориду, 20 % манітол, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, сукцинілхолін, атракурію бесилат, мівакурію хлорид, рокуронію бромід, глікопіролату бромід, фенілефрину гідрохлорид, атропіну сульфат, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфіну сульфат, фентанілу цитрат і замінник плазми.

Невикористані залишки лікарського засобу і відходи утилізувати згідно з чинними вимогами.

Діти.

Безпека та ефективність застосування дексмедетомідину дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Дані щодо застосування дітям наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.

 

Передозування.

У клінічних та в постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про кілька випадків передозування дексмедетомідину. Швидкість інфузій дексмедетомідину, про яку повідомлялося в цих випадках, сягала 60 мкг/кг/год протягом 36 хвилин та 30 мкг/кг/год — протягом 15 хвилин у 20-місячної дитини та у дорослого відповідно. Найчастіші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з передозуванням, включають брадикардію, артеріальну гіпотензію, артеріальну гіпертензію, надмірну седацію, пригнічення дихання та зупинку серця.

У разі передозування з клінічними симптомами інфузію дексмедетомідину слід зменшити або припинити. Переважно очікуються серцево-судинні ефекти, які слід лікувати за клінічними показаннями. При високій концентрації артеріальна гіпертензія може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. У клінічних дослідженнях випадки зупинки синусового вузла минали самостійно або відповідали на лікування атропіном чи глікопіролатом. В окремих випадках тяжкого передозування, яке призводило до зупинки серця, були потрібні реанімаційні заходи.

 

Побічні реакції.

Седація дорослих пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії.

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні дексмедетомідину в умовах відділення інтенсивної терапії, є артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія та брадикардія, які виникають приблизно у 25 %, 15 % та 13 % пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія та брадикардія також були найчастішими серйозними побічними реакціями, пов’язаними з дексмедетомідином, які виникали у 1,7 % та 0,9 % рандомізованих пацієнтів відділень інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації.

Процедурна седація.

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні дексмедетомідину при процедурній седації, зазначено нижче (у протоколах дослідження фази III містились попередньо визначені граничні рівні змін артеріального тиску, частоти дихання і частоти серцевих скорочень, що належать до побічних ефектів):

−                гіпотензія (55 % у групі дексмедетомідину у порівнянні з 30 % у групі плацебо, які отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом);

−                пригнічення дихання (38 % у групі дексмедетомідину у порівнянні з 35 % у групі плацебо, які отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом);

−                брадикардія (14 % у групі дексмедетомідину у порівнянні з 4 % у групі плацебо, які отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом).

Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10);      часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко
(< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Ендокринні порушення.

Частота невідома: нецукровий діабет.

Порушення обміну речовин, метаболізму.

Часто: гіперглікемія, гіпоглікемія.

Нечасто: метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія.

Психічні розлади.

Часто: ажитація.

Нечасто: галюцинації.

Розлади з боку серця.

Дуже часто: брадикардія^1,2.

Часто: ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія.

Нечасто: атріовентрикулярна блокада¹, зменшення хвилинного об’єму серця, зупинка серця¹.

Судинні розлади.

Дуже часто: гіпотензія^1,2, гіпертензія^1,2.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: пригнічення дихання^2,3.

Нечасто: диспное, апное.

Шлунково-кишкові розлади

Часто: нудота², блювання, сухість у роті².

Нечасто: здуття живота.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Частота невідома: поліурія.

Загальні порушення і реакції у місці введення.

Часто: синдром відміни, гіпертермія.

Нечасто: неефективність лікарського засобу, спрага.

¹ Див. «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

² Побічна реакція спостерігалася також у дослідженнях процедурної седації.

³ Частота «часто» у дослідженнях в умовах відділення інтенсивної терапії.

 

Опис окремих побічних реакцій.

Клінічно значущі артеріальну гіпотензію та брадикардію слід лікувати, як вказано в розділі «Особливості застосування».

У відносно здорових добровольців, які не знаходилися у відділенні інтенсивної терапії, при застосуванні дексмедетомідину брадикардія іноді призводила до припинення активності синусового вузла або синусової паузи. Симптоми усувалися після підняття нижніх кінцівок та застосування антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. В окремих випадках брадикардія прогресувала до періодів асистолії у пацієнтів, які раніше страждали на брадикардію.

Також повідомлялося про випадки зупинки серця, яким часто передували брадикардія або атріовентрикулярна блокада.

Артеріальна гіпертензія асоціювалася із застосуванням навантажувальної дози. Цю реакцію можна зменшити, уникаючи навантажувальної дози або знижуючи швидкість інфузії, або зменшуючи навантажувальну дозу.

Педіатрична група.

При тривалості введення до 24 годин у пацієнтів віком від 1 місяця, переважно післяопераційних, що знаходилися у відділеннях інтенсивної терапії, дексмедетомідин демонстрував профіль безпеки, подібний до профілю безпеки у дорослих. Дані стосовно новонароджених (що народилися у термін від 28 до 44 тижня внутрішньоутробного розвитку) обмежені також і межами підтримувальної дози ≤ 0,2 мкг/кг/год. У публікаціях описаний один випадок гіпотермічної брадикардії у новонародженого.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

Продемонстрована фізична та хімічна стабільність під час застосування впродовж            24 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору цей лікарський засіб слід застосувати негайно. Якщо не застосувати його негайно, термін зберігання та умови зберігання під час застосування є відповідальністю користувача і зазвичай не перевищують 24 годин при температурі від 2 до 8°C, за винятком випадків, коли розведення відбувається в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Дослідження сумісності показали потенціал адсорбції дексмедетомідину до деяких видів природного каучуку. Незважаючи на те, що дексмедетомідин діє дозовано, доцільно використовувати синтетичні компоненти або прокладки з натурального каучуку з покриттям.

 

Упаковка.

По 2 мл у флаконі; по 5 флаконів у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці у пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Товариство з обмеженою відповідальністю фірма “Новофарм-Біосинтез”.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 11700, Житомирська обл., м. Новоград-Волинський, вул. Житомирська, б. 38.