ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ДЕКСМЕДЕТОМІДИН КАЛЦЕКС
(DEXMEDETOMIDINE KALCEKS)
Склад:
діюча речовина: дексмедетомідин (dexmedetomidine);
1 мл розчину містить дексмедетомідину 100 мкг (у вигляді дексмедетомідину гідрохлориду 118 мкг);
допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин.
Фармакотерапевтична група. Психолептики. Інші снодійні та седативні засоби. Дексмедетомідин. Код АТХ N05C M18.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Дексмедетомідин є селективним агоністом альфа2-адренорецептора із широким спектром фармакологічних властивостей. Володіє симпатолітичним ефектом завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативний ефект зумовлений зниженням збудження у блакитній плямі стовбура головного мозку (ядро з переважанням норадренергічних нейронів).
Дексмедетомідин володіє аналгетичним та анестетико-аналгетикозберігаючим ефектом. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер. При низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. При застосуванні вищих доз переважає периферична вазоконстрикція, що призводить до підвищення загального судинного опору й артеріального тиску та до подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідин майже не чинить пригнічувальної дії на дихальну систему при застосуванні як монотерапії здоровим добровольцям.
Показання 1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ)
У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у післяопераційному ВІТ, раніше інтубованих і седованих за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу у додатковій седації (мідазолам або пропофол) та опіоїдах протягом 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримали дексмедетомідин, не потребували додаткової седації. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину. Дослідження, проведені поза ВІТ, підтвердили, що дексмедетомідин можна безпечно вводити пацієнтам без інтубації трахеї при наявності умов для адекватного моніторингу.
Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (відношення ризиків (ВР) 1,07; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,971; 1,176) і пропофолу (ВР 1,00; 95 % ДІ 0,922; 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації переважно у терапевтичних пацієнтів ВІТ, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини (від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)) протягом до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легенів порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і краще повідомляли про інтенсивність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол.
У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія (рідше – тахікардія) порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам, і частіше розвивалася тахікардія, але частота розвитку артеріальної гіпотензії була схожа порівняно з пацієнтами, які отримували пропофол.
Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії – приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а побічні реакції, пов’язані з делірієм, розвивалися рідше у групі дексмедетомідину порівняно з групою пропофолу. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином у зв’язку з недостатньою глибиною седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було тяжко седувати стандартними засобами негайно перед переключенням на інший седативний метод.
Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у ВІТ на великій післяопераційній популяції віком від 1 місяця до 17 років. Приблизно 50 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду тривалістю в середньому 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Інформація щодо застосування препарату новонародженим (після 28–44 тижнів вагітності) дуже обмежена і стосується лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/годину). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичного ефекту дексмедетомідину при наявності гіпотермії та при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.
У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях у ВІТ частота виникнення пригнічення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n = 778), становила 0,5 % порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували або мідазолам (n = 338), або пропофол (n = 275). Цей ефект був відзначений як легкий у одному випадку і середньої тяжкості у трьох випадках.
Показання 2. Процедурна седація зі збереженням свідомості
Безпека і ефективність застосування дексмедетомідину для седації неінтубованих пацієнтів до і/або під час хірургічних і діагностичних втручань оцінювали в рамках двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових досліджень.
Дослідження 1. У дослідженні 1 рандомізували пацієнтів, яким було виконано певні операції / процедури під контрольованою анестезією та місцевою / регіональною анестезією, які отримували навантажувальну дозу дексмедетомідину 1 мкг/кг (n = 129) або 0,5 мкг/кг (n = 134) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 63) протягом більше 10 хвилин, а потім підтримуючу інфузію зі швидкістю 0,6 мкг/кг/годину. Швидкість підтримуючої інфузії досліджуваним препаратом титрували від 0,2 до 1 мкг/кг/годину. Кількість пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (шкала оцінки неспання і седації, Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale – ОАА/S ≤ 4), без необхідності введення резервного седативного препарату мідазоламу, становила 54 % пацієнтів у групі, яка отримувала 1 мкг/кг дексмедетомідину, та 40 % у групі, яка отримувала 0,5 мкг/кг дексмедетомідину, порівняно з 3 % пацієнтів у групі плацебо.
Різниця ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих у групу дексмедетомідину 1 мкг/кг і групу дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і які не потребують введення резервного седативного препарату мідазоламу, становила 48 % (95 % ДІ: 37–57 %) і 40 % (95 % ДІ: 28–48 %) відповідно, порівняно з плацебо. Середня доза резервного седативного препарату мідазоламу становила 1,5 (0,5–7,0) мг у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2 (0,5–8,0) мг – у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 4,0 (0,5–14,0) мг – у групі плацебо. Різниця середніх значень резервної дози мідазоламу в групі дексмедетомідину 1 мкг/кг і групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо становила 3,1 мг (95 % ДІ: 3,8–2,5) і 2,7 мг (95 % ДІ: 3,3–2,1) відповідно, на користь дексмедетомідину. Середній час до введення першої дози резервного мідазоламу становив 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин – у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин – у групі плацебо.
Дослідження 2. У дослідженні 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї при збереженій свідомості під місцевою анестезією, для отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину в дозі 1 мкг/кг (n = 55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 50) протягом понад 10 хвилин з подальшою постійною підтримуючою інфузією зі швидкістю 0,7 мкг/кг/годину. Пацієнтам було дозволено при необхідності застосувати резервну терапію мідазоламом для досягнення і/або підтримки рівня седації ≥ 2 за шкалою седації Рамсея (Ramsay Sedation Scale ‒ RSS).
Результати ефективності показали, що дексмедетомідин є більш ефективним порівняно з плацебо при седації неінтубованих пацієнтів. Кількість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин і не потребували резервної терапії мідазоламом, склала 53 % порівняно з 14 % у групі плацебо.
Фармакокінетика
Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні та в пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.
Розподіл. Фармакокінетика дексмедетомідину описується двокамерною моделлю. У здорових добровольців спостерігається швидка фаза розподілу із середнім періодом напіврозподілу (t1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне – 3,68 години), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) – приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 літр). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, з допомогою якої розраховували показники Vss і Cl, становила
Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів ВІТ при введенні препарату шляхом інфузій тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t1/2 – приблизно 1,5 години, Vss – приблизно 93 л і Cl – приблизно 43 л/годину. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. 94 % дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові постійний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як із сироватковим альбуміном людини, так і з альфа1-кислим глікопротеїном, переважно із сироватковим альбуміном.
Біотрансформація й елімінація. Дексмедетомідин повністю метаболізується в печінці. Початковий метаболізм протікає за трьома метаболічними шляхами: пряма N-глюкуронідація, пряме N-метилювання та опосередковане цитохромом Р450 окиснення. Переважаючими метаболітами дексмедетомідину в кровотоці є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-l (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є основним циркулюючим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Цитохром Р450 каталізує утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідин утворюється шляхом гідроксилювання по 3-метильній групі дексмедетомідину і Н-3 утворюється за рахунок окиснення імідазольного кільця. Згідно наявної інформації утворення окиснених метаболітів відбувається за участю низки ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають значної фармакологічної активності.
Після внутрішньовенного введення радіоактивно міченого дексмедетомідину через 9 днів приблизно 95 % радіоактивності виявлялося у сечі та 4 % – у фекаліях. Основними метаболітами в сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які становлять 34 % введеної дози, та N‑метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину O-глюкуронід, що дорівнює 14,51 % дози. Другорядні метаболіти: дексмедетомідинкарбонова кислота, 3-гідроксиметилдексмедетомідин та його O-глюкуронід становлять 1,11–7,66 % дози. Менше 1 % незміненого дексмедетомідину виявлялося в сечі. Приблизно 28 % метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.
Особливі групи пацієнтів
Значні відмінності у фармакокінетиці залежно від віку та статі не спостерігалися.
Порівняно зі здоровими добровольцями в осіб з порушеннями функції печінки знижується ступінь зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові. Середня частка незв’язаної фракції дексмедетомідину коливалася від 8,5 % у здорових добровольців до 17,9 % у осіб з тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності (класи А, В і С за шкалою Чайлда‒П’ю) знижувався печінковий кліренс дексмедетомідину і подовжувався період напіввиведення з плазми крові (t1/2). Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину в осіб з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю становили відповідно 59 %, 51 % і 32 % від спостережуваних у здорових добровольців. Середній t1/2 у осіб з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю подовжувався до 3,9, 5,4 і 7,4 години відповідно. Незважаючи на те, що підбір дози дексмедетомідину здійснюється за ступенем седативного ефекту, у пацієнтів із порушеннями функції печінки залежно від ступеня порушення або клінічної відповіді слід розглянути можливість зниження початкової або підтримуючої дози препарату.
Порівняно зі здоровими добровольцями у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) фармакокінетика дексмедетомідину не змінюється.
Діти. Дані про застосування препарату дітям від новонароджених (28‒44 тижні вагітності) до дітей віком до 17 років обмежені. Т1/2 дексмедетомідину у дітей (віком від 1 місяця до 17 років) відповідає такому, що спостерігається у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) спостерігається більш довгий Т1/2. У вікових групах від 1 місяця до 6 років спостерігався більш тривалий період плазмового кліренсу з поправкою на масу тіла, але у дітей старшого віку цей період був коротшим. У новонароджених (віком до 1 місяця) період плазмового кліренсу з поправкою на масу тіла виявився коротшим (0,9 л/год/кг), ніж у дітей в старших групах у зв’язку з незрілістю. Наявні дані представлені в таблиці 1.
Таблиця 1
|
Середнє значення (95 % ДІ) |
|||
|
Вік |
N |
Сl (л/год/кг) |
Т1/2 (години) |
|
до 1 місяця |
28 |
0,93 (0,76; 1,14) |
4,47 (3,81; 5,25) |
|
1 до < 6 місяців |
14 |
1,21 (0,99; 1,48) |
2,05 (1,59; 2,65) |
|
6 до < 12 місяців |
15 |
1,11 (0,94; 1,31) |
2,01 (1,81; 2,22) |
|
12 до < 24 місяців |
13 |
1,06 (0,87; 1,29) |
1,97 (1,62; 2,39) |
|
2 до < 6 років |
26 |
1,11 (1,00; 1,23) |
1,75 (1,57; 1,96) |
|
6 до < 17 років |
28 |
0,80 (0,69; 0,92) |
2,03 (1,78; 2,31) |
Клінічні характеристики
Показання
Седація у дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ (відділення інтенсивної терапії), необхідна глибина седації яких не перевищує пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)).
Седація у неінтубованих дорослих пацієнтів до і/або під час проведення діагностичних або хірургічних втручань, тобто седація при проведенні анестезіологічної допомоги / седація у свідомості.
Протипоказання
Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Атріовентрикулярна блокада II‒III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).
Неконтрольована артеріальна гіпотензія.
Гостра цереброваскулярна патологія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження лікарських взаємодій проводили тільки у дорослих.
Одночасне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами призводить до посилення їх ефектів, таких як седація, анестезія та кардіореспіраторні ефекти. Дане припущення підтверджено дослідженнями з ізофлураном, пропофолом, алфентанілом і мідазоламом.
Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, алфентанілом і мідазоламом не виявлено. Однак внаслідок можливих фармакодинамічних взаємодій при їх одночасному застосуванні з дексмедетомідином може знадобитися зниження дози дексмедетомідину або одночасно застосовуваних анестетиків, седативних, снодійних засобів або опіоїду.
У дослідженнях на мікросомах печінки людини вивчалася здатність дексмедетомідину пригнічувати цитохром P450, включаючи ізофермент CYP2B6. Згідно з дослідженнями in vitro існує потенційна можливість взаємодії між дексмедетомідином і субстратами (головним чином ізоферменту CYP2B6) in vivo.
Індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4 спостерігалося in vitro, тому не виключена ймовірність такої взаємодії in vivo. Клінічна значущість невідома.
У пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що викликають зниження артеріального тиску і брадикардії, наприклад бета-адреноблокатори, слід враховувати можливість посилення зазначених ефектів (проте додаткові ефекти в дослідженні взаємодії із застосуванням есмололу були помірними).
Особливості застосування
Моніторинг
Лікарський засіб Дексмедетомідин Калцекс призначений для застосування в умовах інтенсивної терапії, в операційній і при проведенні діагностичних втручань, його застосування в інших умовах не рекомендується. Під час інфузії препарату повинен здійснюватися безперервний моніторинг серцевої діяльності. У неінтубованих пацієнтів повинен здійснюватися моніторинг дихання у зв’язку з ризиком пригнічення дихання, в деяких випадках – розвитку апное (див. розділ «Побічні реакції»).
Час для відновлення після застосування дексмедетомідину становить приблизно одну годину. При застосуванні в амбулаторних умовах необхідно продовжити ретельний моніторинг протягом не менше однієї години (або протягом довшого періоду залежно від стану пацієнта), медичний нагляд має тривати протягом ще однієї години для того, щоб переконатися в безпеці для пацієнта.
Загальні застереження
Не слід вводити дексмедетомідин болюсно, також не рекомендується застосовувати навантажувальну дозу в умовах ВІТ. Користувачі повинні бути готові до застосування альтернативного седативного засобу для гострого контролю збудження, особливо в перші години лікування або під час проведення медичних процедур. Під час седації при проведенні анестезіологічного посібника можна застосовувати малі дози болюсних ін’єкцій іншого седативного засобу для швидкого досягнення бажаного рівня седації.
У деяких пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, спостерігалося легке пробудження, і вони швидко приходили до тями після стимуляції. При відсутності інших клінічних симптомів дана ознака ізольовано не повина розглядатися як неефективність препарату.
Зазвичай дексмедетомідин не викликає глибоку седацію, тому пацієнтів можна легко розбудити. Внаслідок цього дексмедетомідин не застосовують пацієнтам, які потребують глибокої седації.
Дексмедетомідин не можна застосовувати як загальний анестетик при інтубації або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.
Дексмедетомідин не пригнічує судомну активність, тому його не можна застосовувати як монотерапію при епілептичному статусі.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, що виявляють седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему, внаслідок можливого адитивного ефекту.
Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати для контрольованої пацієнтами седації. Відповідні дані відсутні.
При застосуванні дексмедетомідину в амбулаторних умовах виписка пацієнтів можлива під спостереження третіми особами. Пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування транспортним засобом або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності і, якщо можливо, уникати застосування інших засобів, які можуть виявляти седативний ефект (наприклад, бензодіазепіни, опіоїди, алкоголь), протягом достатнього часу відповідно до ефектів дексмедетомідину, які спостерігаються, залежно від процедури, лікарських засобів, які застосовуються, віку і стану пацієнтів.
Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні дексмедетомідину пацієнтам літнього віку. При застосуванні дексмедетомідину пацієнти віком від 65 років можуть бути більш схильні до артеріальної гіпотензії, зокрема при застосуванні дози навантаження при проведенні процедур із застосуванням дексмедетомідину. Необхідно розглянути можливість зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Смертність у пацієнтів віком ≤ 65 років відділення інтенсивної терапії
У прагматичному рандомізованому контрольованому дослідженні SPICE III за участю 3904 дорослих пацієнтів у критичному стані у ВІТ дексмедетомідин застосовували як основний седативний засіб і порівнювали зі звичайною терапією. Не було загальних відмінностей у 90-денній смертності між групою, яка отримувала дексмедетомідин, та групою, яка отримувала звичайну терапію (смертність в обох групах становила 29,1 %), але спостерігалася гетерогенність впливу віку на смертність. Дексмедетомідин був пов'язаний з підвищеною смертністю у віковій групі ≤ 65 років (ВР 1,26; 95 % ДІ 1,02–1,56) порівняно з альтернативними седативними засобами. Хоча механізм незрозумілий, ця гетерогенність впливу віку на смертність була найбільш помітною у пацієнтів, госпіталізованих з причин, не пов'язаних із післяопераційним доглядом, та зростала зі збільшенням кількості балів за шкалою APACHE II та зі зменшенням віку. Ці результати слід оцінити з урахуванням очікуваної клінічної користі дексмедетомідину) порівняно з альтернативними седативними засобами при застосуванні молодшим пацієнтам.
Вплив на серце і судини; застереження
Дексмедетомідин знижує частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (центральна симпатолітична дія), але в більш високих концентраціях викликає периферичну вазоконстрикцію, що призводить до підвищення артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). Внаслідок цього лікарський засіб Дексмедетомідин Калцекс не застосовують пацієнтам із серйозною нестабільністю гемодинаміки.
При введенні дексмедетомідину пацієнтам із супутньою брадикардією слід дотримуватися обережності. Дані про вплив препарату на пацієнтів із частотою серцевих скорочень < 60 обмежені, тому такі пацієнти потребують особливого контролю і спостереження. Брадикардія зазвичай не потребує лікування, при необхідності добре купірується введенням м-холіноблокаторів або зниженням дози препарату. Пацієнти, які займаються спортом і мають низьку частоту серцевих скорочень, можуть бути особливо чутливі до негативного хронотропного ефекту агоністів альфа-2-адренорецепторів; були описані випадки зупинки синусового вузла. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, перед якими спостерігали брадикардію або атріовентрикулярну блокаду (див. розділ «Побічні реакції»).
У пацієнтів із супутньою артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерною до вазоконстрикторів), в тому числі хронічною гіповолемією або зниженим функціональним резервом, як і в пацієнтів з тяжкою шлуночковою дисфункцією і пацієнтів літнього віку, гіпотензивний ефект дексмедетомідину може бути більш вираженим, що вимагає особливої уваги до таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»). Зниження артеріального тиску зазвичай не вимагає особливих заходів, але при необхідності потрібно бути готовим до зниження дози, введення засобів для поповнення об’єму циркулюючої крові та/або вазоконстрикторів.
У пацієнтів з ураженням вегетативної системи (наприклад, внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після введення дексмедетомідину можуть бути більш вираженими і вимагати особливого контролю.
Транзиторна артеріальна гіпертензія спостерігалася насамперед під час введення навантажувальної дози у зв’язку з периферичним вазоконстрикторним ефектом дексмедетомідину, тому введення навантажувальної дози при седації у ВІТ не рекомендується. Лікування підвищеного артеріального тиску зазвичай не потрібно, однак слід розглянути можливість зниження швидкості введення препарату.
Місцева вазоконстрикція при високій концентрації може мати більше значення для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або тяжкими цереброваскулярними захворюваннями, за такими пацієнтами слід встановити пильне спостереження. При появі ознак ішемії міокарда або головного мозку потрібно зменшити дозу препарату або припинити його введення.
Рекомендується з обережністю застосовувати дексмедетомідин у комбінації зі спінальною або епідуральною анестезією через можливе підвищення ризику артеріальної гіпотензії та брадикардії.
Пацієнти з порушеннями функції печінки
У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід дотримуватися обережності, оскільки зниження кліренсу дексмедетомідину при надлишковому введенні препарату у таких пацієнтів може призвести до підвищення ризику побічних реакцій, надмірної седації і пролонгації ефектів.
Пацієнти з неврологічними розладами
Досвід застосування дексмедетомідину при таких тяжких неврологічних станах, як черепно-мозкова травма і післяопераційний період після нейрохірургічних операцій, обмежений, тому препарат потрібно застосовувати при таких станах з обережністю, особливо при необхідності глибокої седації. При виборі терапії слід враховувати, що дексмедетомідин може знижувати церебральний кровотік і внутрішньочерепний тиск.
Інші застереження
При раптовій відміні агоністів альфа-2-адренорецепторів після тривалого їх застосування в окремих випадках виникав синдром відміни. При розвитку ажитації та підвищення артеріального тиску відразу після скасування дексмедетомідину слід враховувати можливість виникнення даного стану.
Дексмедетомідин може викликати гіпертермію, яка не відповідає на лікування традиційними методами охолодження. При розвитку стійкої нез’ясованої гарячки слід припинити застосування дексмедетомідину. Його застосування не рекомендується особам, схильним до злоякісної гіпертермії.
Повідомлялося про розвиток нецукрового діабету у зв'язку з лікуванням дексмедетомідином. При виникненні поліурії рекомендується припинити прийом дексмедетомідину та перевірити рівень натрію у сироватці крові та осмоляльність сечі.
Дексмедетомідин Калцекс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в мілілітрі, тобто майже не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Дані про застосування дексмедетомідину вагітним жінкам відсутні або обмежені. У дослідженнях у тварин виявлена репродуктивна токсичність. Дексмедетомідин не слід застосовувати в період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування дексмедетомідином.
Період годування груддю
Дексмедетомідин виділяється у грудне молоко людини, проте його рівень знаходиться нижче межі виявлення через 24 години після припинення введення препарату. Ризик для немовляти не може бути виключений. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії дексмедетомідином має бути прийнято з урахуванням користі грудного вигодовування для немовляти і користі терапії дексмедетомідином для матері.
Фертильність
У дослідженні фертильності на щурах дексмедетомідин не вплинув на репродуктивну функцію самців або самок. Немає даних щодо впливу на репродуктивну функцію у людини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або виконання інших небезпечних завдань протягом відповідного періоду після отримання дексмедетомідину для седації при проведенні анестезіологічної допомоги.
Спосіб застосування та дози
Седація у дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ, необхідна глибина седації яких не перевищує пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS))
Тільки для стаціонару. Цей лікарський засіб повинен застосовуватися фахівцями, які мають досвід лікування пацієнтів в умовах інтенсивної терапії.
Дози для дорослих
Пацієнтів, яким вже проведена інтубація і які знаходяться в стані седації, можна переводити на дексмедетомідин з початковою швидкістю інфузій 0,7 мкг/кг/годину, яку можна поступово коригувати в межах діапазону доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину для досягнення бажаного рівня седації, залежно від реакції пацієнта. Для ослаблених пацієнтів слід розглянути більш низьку початкову швидкість інфузії. Дексмедетомідин є потужним лікарським засобом, тому швидкість його введення наводиться у розрахунку на годину. Після корекції дози досягнення цільової глибини седації може займати до однієї години.
Максимальна доза
Не слід перевищувати максимальну дозу препарату в 1,4 мкг/кг/годину. Пацієнти, які не досягли належного рівня седації при максимальному дозуванні дексмедетомідину, повинні бути переведені на альтернативний седативний препарат.
Введення дози насичення дексмедетомідину у ВІТ не рекомендується, оскільки при цьому підвищується частота небажаних лікарських реакцій. При необхідності можуть застосовуватися пропофол або мідазолам до досягнення клінічного ефекту дексмедетомідину.
Тривалість
Досвід застосування дексмедетомідину протягом більше 14 днів відсутня. При застосуванні препарату більше 14 днів необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта.
Седація у неінтубованих дорослих пацієнтів до і/або під час проведення діагностичних або хірургічних втручань, тобто седація при проведенні анестезіологічної допомоги / седація у свідомості
Дексмедетомідин повинен застосовуватися тільки фахівцями, які мають досвід проведення анестезіологічної допомоги пацієнтам, в операційній або при проведенні лікувальних або діагностичних маніпуляцій. При застосуванні дексмедетомідину для седації у свідомості пацієнти повинні постійно перебувати під контролем осіб, які беруть участь у проведенні діагностичного або хірургічного втручання. Необхідно здійснювати постійний нагляд за пацієнтами для виявлення ранніх ознак артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії, брадикардії, пригнічення дихання, обструкції дихальних шляхів, апное, диспное та/або падіння сатурації.
Необхідно забезпечити наявність оксигенотерапії, яка повинна бути негайно застосована в разі показань для її застосування. Сатурацію кисню потрібно відстежувати методом пульсової оксиметрії.
Введення дексмедетомідину починають з навантажувальної дози, після якої проходить підтримуюча інфузія. Залежно від типу втручання може знадобитися відповідна місцева / регіонарна анестезія або аналгезія для досягнення бажаного клінічного ефекту. Рекомендується застосовувати додаткову аналгезію або седативні засоби (наприклад, опіоїди, мідазолам, пропофол) в разі хворобливих втручань або при необхідності більш глибокого рівня седації. Фармакокінетичний період напіврозподілу дексмедетомідину оцінюють приблизно у 6 хв. Його слід враховувати разом з ефектами інших застосовуваних препаратів для оцінки часу, необхідного для титрування, для досягнення бажаного клінічного ефекту дексмедетомідину.
Початок седації при проведенні анестезіологічної допомоги:
- Навантажувальна доза у вигляді інфузії 1 мкг/кг протягом 10 хвилин. При менш інвазивних втручаннях наприклад таких, як офтальмологічні операції, можна застосовувати навантажувальну дозу 0,5 мкг/кг протягом 10 хвилин.
Підтримка седації при проведенні анестезіологічної допомоги:
- Підтримуючу інфузію зазвичай починають з дози 0,6‒0,7 мкг/кг/годину і титрують до досягнення бажаного клінічного ефекту в діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/годину. Швидкість підтримуючої інфузії необхідно коригувати до досягнення цільового рівня седації.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Корекція дози зазвичай не потрібна. Пацієнти літнього віку можуть мати підвищений ризик артеріальної гіпотензії, але обмежені дані, наявні щодо седації при проведенні анестезіологічної допомоги, не передбачають наявності чіткої дозозалежності даного ризику.
Порушення функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози зазвичай не потрібна.
Порушення функції печінки. Дексмедетомідин метаболізується в печінці, тому пацієнтам із порушеннями функції печінки його необхідно застосовувати з обережністю. Слід розглянути доцільність застосування зменшеної підтримуючої дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Спосіб застосування
Препарат слід застосовувати тільки після розведення у вигляді внутрішньовенної інфузії за допомогою контрольованого інфузійного пристрою.
Одна ампула препарату призначена тільки для одного пацієнта.
Приготування розчину
Перед застосуванням лікарський засіб Дексмедетомідин Калцекс можна розбавляти в 5 % розчині глюкози, розчині Рінгера, розчині Рінгера лактату, манітолі або у 0,9 % розчині натрію хлориду для досягнення необхідної концентрації або 4 мкг/мл, або 8 мкг/мл. У таблицях нижче наведені обсяги, необхідні для приготування інфузії.
Таблиця 2
Для досягнення концентрації 4 мкг/мл:
|
Об’єм препарату Дексмедетомідин Калцекс, концентрат для розчину для інфузій, 100 мкг/мл |
Об’єм розчинника, мл |
Загальний об’єм інфузії, мл |
|
2 мл |
48 |
50 |
|
4 мл |
96 |
100 |
|
10 мл |
240 |
250 |
|
20 мл |
480 |
500 |
Таблиця 3
Для досягнення концентрації 8 мкг/мл:
|
Об’єм препарату Дексмедетомідин Калцекс, концентрат для розчину для інфузій, 100 мкг/мл |
Об’єм розчинника, мл |
Загальний об’єм інфузії, мл |
|
4 мл |
46 |
50 |
|
8 мл |
92 |
100 |
|
20 мл |
230 |
250 |
|
40 мл |
460 |
500 |
Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.
До введення розчин необхідно візуально перевірити на наявність сторонніх часток або зміну кольору.
Дексмедетомідин Калцекс фармацевтично сумісний з такими внутрішньовенними рідинами, лікарськими засобами: розчин Рінгера лактату, 5 % розчин глюкози, 0,9 % розчин натрію хлориду, 20 % манітол, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, сукцинілхолін, атракурію безилат, мівакурію хлорид, рокуронію бромід, глікопіронію бромід, фенілефрину гідрохлорид, атропіну сульфат, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфіну сульфат, фентанілу цитрат, плазмозамінні засоби.
Як відкрити ампулу:
1) Повернути ампулу кольоровою точкою до себе. Злегка постукати пальцем по верхній частині ампули, щоб розчин спустився в нижню частину ампули.
2) Використовувати обидві руки, щоб відкрити ампулу: утримуючи нижню частину ампули в одній руці, іншою рукою натиснути на верхню частину ампули в напрямку від кольорової точки (див. рис. нижче).
Невикористаний препарат потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.
Діти
Безпека та ефективність застосування дексмедетомідину дітям віком від 0 до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування препарату цій категорії пацієнтів наведені в розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.
Передозування
Симптоми
У рамках клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування повідомляли про декілька випадків передозування дексмедетомідином. Згідно з наявними даними швидкість введення в таких випадках досягала 60 мкг/кг/годину протягом 36 хвилин і 30 мкг/кг/годину протягом 15 хвилин у 20-місячної дитини і дорослого відповідно. Найбільш частими небажаними лікарськими реакціями внаслідок передозування є брадикардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, надмірна седація, пригнічення дихання і зупинка серця.
Лікування.
У разі передозування з клінічними симптомами введення дексмедетомідину слід зменшити або припинити. Очікувані ефекти є, головним чином, серцево-судинними і повинні купіруватися згідно з клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»). При високих концентраціях підвищення артеріального тиску може переважати над його зниженням. У клінічних дослідженнях зупинка синусового вузла дозволялася самостійно або у відповідь на введення атропіну або глікопіролату. В окремих випадках тяжкого передозування, що супроводжувалося зупинкою серця, було необхідне проведення реанімаційних заходів.
Побічні реакції
Резюме за профілем безпеки
При седації у дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ
Побічними реакціями, про які найчастіше повідомляли при застосуванні дексмедетомідину в умовах ВІТ, є артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія, що виникають приблизно у 25 %, 15 % і 13 % пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія і брадикардія також були найчастішими, зумовленими дексмедетомідином серйозними побічними реакціями, які виникали відповідно у 1,7 % і 0,9 % рандомізованих пацієнтів ВІТ.
Седація при проведенні анестезіологічної допомоги / седація у свідомості
Побічні реакції, про які найчастіше повідомляли при застосуванні дексмедетомідину під час седації при проведенні анестезіологічної допомоги, перераховані нижче:
- артеріальна гіпотензія (55 % у групі дексмедетомідину порівняно з 30 % у групі плацебо);
- пригнічення дихання (38 % у групі дексмедетомідину порівняно з 35 % у групі плацебо);
- брадикардія (14 % у групі дексмедетомідину порівняно з 4 % у групі плацебо).
Побічні реакції, перераховані нижче, отримані за результатами об’єднаних даних з клінічних досліджень у пацієнтів ВІТ.
Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).
З боку ендокринної системи: частота невідома – нецукровий діабет.
З боку метаболізму та харчування: часто – гіперглікемія, гіпоглікемія; нечасто – метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія.
Психічні розлади: часто ‒ ажитація; нечасто ‒ галюцинації.
З боку серця: дуже часто ‒ брадикардія1,2; часто ‒ ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія; нечасто ‒ атріовентрикулярна блокада1, зниження серцевого викиду, зупинка серця1.
З боку судинної системи: дуже часто ‒ артеріальна гіпотензія1,2, артеріальна гіпертензія1,2.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто ‒ пригнічення дихання2,3; нечасто ‒ диспное, апное.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто ‒ тошнота2, блювання, сухість у роті2; нечасто ‒ здуття живота.
Загальні порушення і реакції у місці введення: часто ‒ синдром відміни, гіпертермія; нечасто ‒ неефективність лікарського засобу, спрага.
1Див. нижче опис окремих побічних реакцій.
2Небажана реакція також спостерігалася в дослідженнях седації при проведенні анестезіологічної допомоги.
3Частота «часто» у дослідженні седації в умовах ВІТ.
Опис окремих побічних реакцій
Клінічно значущі зниження артеріального тиску і брадикардія повинні бути купіровані як зазначено в розділі «Особливості застосування».
У відносно здорових добровольців, які не перебувають у ВІТ, при введенні дексмедетомідину брадикардія іноді призводила до зупинки синусового вузла або до синусової паузи. Симптоми купірувалися при підйомі ніг і застосуванні антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. В окремих випадках у пацієнтів із попередньою брадикардією вона прогресувала до епізодів асистолії. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, перед якими спостерігали брадикардію або атріовентрикулярну блокаду.
Артеріальна гіпертензія була пов’язана із введенням дози навантаження. Цю реакцію можна зменшити, уникаючи введення навантажувальної дози або зменшуючи швидкість інфузії чи навантажувальну дозу.
Діти
Проводилася оцінка лікування дітей віком від 1 місяця, переважно після операції, які перебували у ВІТ, тривалістю до 24 годин; був продемонстрований профіль безпеки, який можна порівняти з профілем безпеки у дорослих. Дані у новонароджених (28‒44 тижні вагітності) дуже обмежені, дози обмежені підтримуючими дозами ≤ 0,2 мкг/кг/годину. У публікаціях описаний одиничний випадок гіпотермічної брадикардії у новонародженого.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 5 років.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання
Не потребує спеціальних умов зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Після розведення
Після розведення хімічна і фізична стабільність при застосуванні була продемонстрована протягом 36 годин при 25 °C.
З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. Якщо він не застосовується негайно, то за час зберігання і умови до його використання несе відповідальність користувач, зазвичай вона складає не більше ніж 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в добре контрольованих і валідованих асептичних умовах.
Несумісність
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
Існує ймовірність адсорбції дексмедетомідину з деякими типами натурального каучуку. Незважаючи на те, що дексмедетомідин застосовується до досягнення клінічного ефекту, рекомендується використовувати матеріали з покриттям із синтетичного або натурального каучуку.
Упаковка
По 2 мл в ампулі з безбарвного скла I гідролітичного класу з маркувальними кільцями і крапкою розлому.
По 5 ампул у контурній чарунковій упаковці з полівінілхлоридної плівки.
По 1 або 5 контурних чарункових упаковок у пачці з картону.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Виробник, який відповідає за випуск серії:
АТ «Калцекс».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.
Заявник
АТ «Калцекс».
Місцезнаходження заявника та/або представника заявника
Вул. Крустпілс, 71Е , Рига, LV-1057, Латвія.