ДЕПУЛОКСА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДЕПУЛОКСА

(DEPULOXA)

 

Склад:

діюча речовина: дулоксетин (duloxetine);

1 капсула містить 30 мг або 60 мг дулоксетину (у формі дулоксетину гідрохлориду);

допоміжні речовини: цукор сферичний, сахароза, карбоксиметилетилцелюлоза, гіпромелоза, кросповідон, повідон, тальк, Opadry White YS-1-7003 (склад: титану діоксид (E 171), гіпромелоза (E 464), поліетиленгліколь (E 1521), полісорбат 80 (Е 433)).

 

Лікарська форма. Капсули гастрорезистентні.

Основні фізико-хімічні властивості:

дозування 30 мг: капсули тверді желатинові розміром «3» з непрозорим корпусом білого кольору та непрозорою кришкою синього кольору, з маркуванням чорнилом золотисто-жовтого кольору «Н» на кришці та «191» – на корпусі, заповнені пелетами від білого до майже білого кольору;

дозування 60 мг: капсули тверді желатинові розміром «1» з непрозорим корпусом зеленого кольору та непрозорою кришкою синього кольору, з маркуванням чорнилом білого кольору «Н» на кришці та «192» – на корпусі, заповнені пелетами від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Психоаналептики. Інші антидепресанти. Код АТХ N06А Х21.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дулоксетин є комбінованим інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-HT) і норадреналіну (NA). Він слабко пригнічує зворотне захоплення допаміну, не виявляючи значної спорідненості з гістамінергічними, допамінергічними, холінергічними та адренергічними рецепторами. Дулоксетин дозозалежно підвищує позаклітинні рівні серотоніну та норадреналіну в різних ділянках мозку тварин.

Дулоксетин нормалізував больові пороги в кількох доклінічних моделях нейропатичного та запального болю і послабив больову поведінку у моделі постійного болю. Вважається, що гальмівна дія дулоксетину на біль є результатом потенціювання низхідних гальмівних шляхів болю в центральній нервовій системі.

Клінічна ефективність і безпека

Великий депресивний розлад. Ефективність дулоксетину у рекомендованій дозі 60 мг 1 раз на добу була продемонстрована в трьох із трьох досліджень із застосуванням фіксованих доз у дорослих амбулаторних пацієнтів із великим депресивним розладом. Загалом ефективність дулоксетину була продемонстрована при добових дозах від 60 до 120 мг у п’яти із семи досліджень із фіксованою дозою у дорослих амбулаторних пацієнтів із великим депресивним розладом.

Дулоксетин продемонстрував статистичну перевагу над плацебо за шкалою Гамільтона для оцінки депресії (HAM-D) із 17 пунктів (включаючи як емоційні, так і соматичні симптоми депресії). Оцінка відповіді та ремісії також була статистично достовірно вищою при застосуванні дулоксетину порівняно з плацебо. Лише невелика частина пацієнтів, які ввійшли до ключових клінічних досліджень, мала тяжку депресію (початковий рівень HAM-D > 25).

У дослідженні щодо запобігання рецидиву депресії частота рецидивів протягом 6-місячного подвійно сліпого періоду спостереження становила 17 % та 29 % для дулоксетину та плацебо відповідно.

Протягом 52 тижнів дослідження пацієнти з рецидивом маніакально-депресивного розладу, які отримували дулоксетин, мали значно довший період безсимптомного лікування  порівняно з пацієнтами групи плацебо. Всі пацієнти раніше реагували на дулоксетин під час відкритого лікування (від 28 до 34 тижнів) у дозі від 60 мг до 120 мг на добу. Під час 52-тижневої плацебоконтрольованої фази подвійно сліпого лікування 14,4 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, і 33,1 % пацієнтів, які отримували плацебо, відчували повернення симптомів депресії.

Ефект дулоксетину 60 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку з депресією (≥ 65 років) був спеціально вивчений у дослідженні, яке показало статистично значущу різницю у зниженні показника HAM-D17 у пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з плацебо. Переносність дулоксетину у дозі 60 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку була порівнянна з переносністю у молодих людей. Однак дані про пацієнтів літнього віку, які отримували максимальну дозу (120 мг на добу), обмежені, і тому при лікуванні цієї групи населення рекомендується бути обережними.

Генералізований тривожний розлад: дулоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо у п’яти з п’яти досліджень, включаючи чотири дослідження гострих епізодів та дослідження профілактики рецидивів у дорослих пацієнтів із генералізованим тривожним розладом.

Дулоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо, що вимірюється покращенням загального бала за шкалою тривожності Гамільтона (HAM-A) і загальної оцінки функціональних порушень за шкалою Шихана (SDS). Показники відповіді та ремісії також були вищими при застосуванні дулоксетину порівняно з плацебо. Дулоксетин продемонстрував покращення загального бала HAM-A, що можна порівняти з венлафаксином.

У дослідженні щодо запобігання рецидивам пацієнти, які відповіли на 6-місячну невідкладну терапію дулоксетином у відкритому режимі, були рандомізовані до групи дулоксетину або плацебо ще на 6 місяців. Дулоксетин від 60 мг до 120 мг 1 раз на добу продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо у запобіганні рецидиву, що вимірюється часом до рецидиву. Частота рецидивів протягом 6-місячного подвійно сліпого періоду спостереження становила 14 % при застосуванні дулоксетину і 42 % у групі плацебо.

Ефективність дулоксетину 30–120 мг (гнучке дозування) 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку (> 65 років) із генералізованим тривожним розладом оцінювали в дослідженні, яке продемонструвало статистично значуще покращення загального бала HAM-A у пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Ефективність та безпека дулоксетину в дозі 30–120 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку з генералізованим тривожним розладом були подібними до тих, які спостерігалися у дослідженнях з участю молодих дорослих пацієнтів. Однак дані про пацієнтів літнього віку, які отримували максимальну дозу (120 мг на добу), обмежені, тому рекомендується бути обережним при застосуванні цієї дози пацієнтам літнього віку.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль: ефективність дулоксетину для лікування діабетичного нейропатичного болю була встановлена у 2 дослідженнях із фіксованою дозою з участю дорослих (від 22 до 88 років), які страждали на діабетичний нейропатичний біль протягом принаймні 6 місяців. Пацієнти, які відповідали діагностичним критеріям великого депресивного розладу, були виключені з цих досліджень. Основним показником результату був середній тиждень середнього болю протягом 24 годин, який був оцінений пацієнтами у щоденнику за 11-бальною шкалою Лайкерта.

В обох дослідженнях дулоксетин у дозі 60 мг 1 раз на добу та 60 мг 2 рази на добу значно зменшував біль порівняно з плацебо. У деяких пацієнтів ефект був помітний на першому тижні лікування. Різниця в середньому покращенні між двома групами активного лікування була незначною. Повідомляли принаймні про 30 % зменшення болю приблизно у 65 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з 40 % пацієнтів, які отримували плацебо. Аналогічні показники зменшення болю принаймні на 50 % становили 50 % і 26 % відповідно. Показники клінічної відповіді (зменшення болю на 50 % або більше) були проаналізовані залежно від того, чи відчував пацієнт сонливість під час лікування. У пацієнтів, які не відчували сонливості, клінічна відповідь спостерігалася у 47 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, і у 27 % пацієнтів, які отримували плацебо. Частота клінічних реакцій у пацієнтів, які відчували сонливість, становила 60 % при прийомі дулоксетину і 30 % при прийомі плацебо. Пацієнти, які не відчули зменшення болю на 30 % протягом 60 днів лікування, навряд чи досягли б цього рівня під час подальшого лікування.

У дослідженні зменшення болю у пацієнтів, які відповіли на 8-тижневу невідкладну терапію дулоксетином у дозі 60 мг 1 раз на добу, зберігалося протягом наступних 6 місяців, що визначалося за допомогою Короткого опитувальника шкали болю (BPI) за 24-годинним середнім показником болю.

Фармакокінетика.

Дулоксетин застосовується як енантіомер. Дулоксетин інтенсивно метаболізується окислювальними ферментами (CYP1A2 та поліморфним CYP2D6) з подальшою кон’югацією. Фармакокінетика дулоксетину демонструє велику варіабельність між суб’єктами (зазвичай 50–60 %), частково через стать, вік, статус куріння та статус метаболізму CYP2D6.

Абсорбція. При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація (С_max) досягається через 6 годин після прийому препарату. Абсолютна біодоступність дулоксетину при пероральному прийомі коливалася від 32 % до 80 % (у середньому 50 %). Вживання їжі затримує абсорбцію, період досягнення С_max збільшується з 6 до 10 годин, при цьому всмоктування зменшується (приблизно на 11 %). Клінічного значення ці зміни не мають.

Розподіл. Дулоксетин ефективно зв’язується з білками сироватки крові людини (приблизно на 96 %), як з альбуміном, так і з альфа-1-кислим глікопротеїном. Печінкова або ниркова недостатність не впливають на зв’язування білків.

Біотрансформація. Дулоксетин інтенсивно метаболізується, і метаболіти виводяться в основному із сечею. Обидва цитохроми P450-2D6 і 1A2 каталізують утворення двох основних метаболітів, глюкуронідного кон’югата 4-гідроксидулоксетину та сульфатного кон’югата 5-гідрокси-6-метоксидулоксетину. На основі досліджень in vitro циркулюючі метаболіти дулоксетину вважаються фармакологічно неактивними. Фармакокінетика дулоксетину у пацієнтів, які погано метаболізують CYP2D6, спеціально не досліджувалася. Деякі дані свідчать про те, що рівні дулоксетину у плазмі крові у цих пацієнтів вищі.

Виведення. Період напіввиведення дулоксетину становить від 8 до 17 годин (у середньому 12 годин). Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс дулоксетину коливається від 22 л/год до 46 л/год (у середньому 36 л/год). Після перорального прийому уявний плазмовий кліренс дулоксетину коливається від 33 до 261 л/год (у середньому 101 л/год).

Особливі групи

Стать. У чоловіків і жінок були виявлені фармакокінетичні відмінності: плазмовий кліренс приблизно на 50 % нижчий у жінок. З огляду на подібність діапазону кліренсу фармакокінетичні відмінності на основі статі не виправдовують рекомендації щодо застосування нижчої дози для пацієнтів жіночої статі.

Вік. Між молодими жінками і жінками літнього віку (≥ 65 років) були виявлені фармакокінетичні відмінності: AUC збільшується приблизно на 25 %, а період напіввиведення приблизно на 25 % довший у жінок літнього віку, хоча величина цих змін недостатня для виправдання коригування дози. Згідно з загальними рекомендаціями, слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів літнього віку.

Порушення функції нирок. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину та експозиції (AUC) порівняно зі здоровими добровольцями. Фармакокінетичні дані про дулоксетин обмежені у пацієнтів із легким або середнім пошкодженням нирок.

Печінкова недостатність. Помірне захворювання печінки (клас В за класифікацією Чайлда‒Пʼю) впливало на фармакокінетику дулоксетину. Порівняно зі здоровими добровольцями видимий кліренс плазми дулоксетину був на 79 % нижчий, видимий термін напіврозпаду був у 2,3 раза довший і AUC ‒ у 3,7 раза вищий у пацієнтів із помірними захворюваннями печінки. Фармакокінетику дулоксетину та його метаболітів не вивчали у пацієнтів з легкою або тяжкою печінковою недостатністю.

Годування груддю. Дію дулоксетину вивчали у 6 жінок під час лактації впродовж не менше 12 тижнів після пологів. Дулоксетин виявляється в грудному молоці, і його рівноважні концентрації в грудному молоці становлять приблизно одну чверть від концентрації у плазмі крові. Кількість дулоксетину в грудному молоці становить приблизно 7 мкг/добу при дозуванні 40 мг двічі на добу. Лактація не впливала на фармакокінетику дулоксетину.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.

Лікування генералізованого тривожного розладу.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Дулоксетин не можна призначати разом із неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО).

Дулоксетин не слід призначати пацієнтам із захворюваннями печінки, оскільки це може спричинити печінкову недостатність.

Дулоксетин не слід призначати у комбінації з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові.

Дулоксетин не можна призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Дулоксетин не можна призначати хворим із нестабільною гіпертензією, оскільки це може спровокувати гіпертонічний криз.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори МАО. Через ризик виникнення серотонінового синдрому дулоксетин не слід призначати разом із неселективними необоротними інгібіторами МАО або протягом щонайменше 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО. З огляду на період напіврозпаду дулоксетину, інгібітори МАО не можна призначати принаймні протягом 5 днів після припинення лікування дулоксетином. Одночасне застосування препарату Депулокса із селективними оборотними інгібіторами МАО, такими як моклобемід, не рекомендується. Антибіотик лінезолід – це зворотний неселективний інгібітор МАО, його не слід призначати пацієнтам, які отримують препарат Депулокса (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь у метаболізмі дулоксетину, одночасне застосування дулоксетину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, імовірно, призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі крові приблизно на 77 % і збільшує AUC_0-t у 6 разів. У зв’язку з цим дулоксетин не можна призначати разом з інгібіторами CYP1A2, зокрема з флувоксаміном.

Лікарські засоби, що діють на ЦНС. При призначенні дулоксетину у комбінації з іншими лікарськими засобами, що діють на ЦНС, особливо з подібним механізмом дії, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби (наприклад, бензодіазепіни, морфіноміметики, антипсихотики, фенобарбітал, седативні антигістамінні препарати), необхідно вжити певних запобіжних заходів.

Серотонінергічні агенти. У рідкісних випадках серотоніновий синдром відзначається у пацієнтів при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну/ інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗС/ІЗЗНС) разом із серотонінергічними засобами. Потрібно з обережністю призначати препарат Депулокса у комбінації з серотонінергічними засобами, такими як СІЗЗС, ІЗЗНС, трициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін або амітриптилін, з ІМАО, такими як моклобемід або лінезолід, препаратами трави звіробою (Hypericum perforatum) або триптанами, трамадолом, петидином та триптофаном.

Вплив дулоксетину на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Фармакокінетика теофіліну, субстрату CYP1A2, суттєво не впливає на одночасне застосування з дулоксетином (60 мг 2 рази на добу, щодня).

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин – помірний інгібітор CYP2D6. При застосуванні дулоксетину у дозі 60 мг 2 рази на добу з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується у 3 рази. Одночасне застосування дулоксетину (40 мг 2 рази на добу) збільшує стаціонарну AUC толтеродину (2 мг 2 рази на добу) на 71 %, але не впливає на фармакокінетику 5-гідроксил метаболіту, і ніяких коригувань дозування не рекомендується. З обережністю рекомендується застосовувати препарат Депулокса разом із лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (рисперидон, трициклічні антидепресанти [TCAs], такі як нортриптилін, амітриптилін та іміпрамін), особливо якщо вони мають вузький терапевтичний індекс (наприклад, флекаїнід, пропафенон і метопролол).

Пероральні контрацептиви та інші стероїдні агенти. Результати досліджень in vitro показують, що дулоксетин не стимулює каталітичну активність CYP3A. Специфічні дослідження взаємодії препарату in vivo не проводились.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю слід призначати разом із пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з потенційним підвищенням ризику кровотечі внаслідок фармакодинамічної взаємодії. Крім того, було зафіксовано збільшення показників міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), коли пацієнтам, які отримували варфарин, вводили дулоксетин. Проте одночасне застосування дулоксетину та варфарину в стаціонарних умовах у здорових добровольців у рамках дослідження клінічної фармакології не призвело до клінічно значущої зміни в МНВ з початкового рівня або у фармакокінетиці R- або S-варфарину.

Вплив інших лікарських засобів на дулоксетин

Антациди та антагоністи Н₂. Одночасне застосування дулоксетину з антацидами, що містять алюміній і магній, або дулоксетин із фамотидином не впливало на швидкість або ступінь поглинання дулоксетину після введення 40 мг пероральної дози.

Індуктори CYP1A2. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що курці мають майже на 50 % нижчу концентрацію дулоксетину у плазмі крові порівняно з особами, які не палять.

 

Особливості застосування.

Епілептичні напади та манії. Як і у разі застосування інших препаратів, що діють на ЦНС, пацієнтам з епілептичними нападами, манією або біполярними розладами в анамнезі препарат Депулокса необхідно призначати за умови вжиття запобіжних заходів.

Мідріаз. Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначати препарат Депулокса пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або з ризиком гострої вузькокутової глаукоми потрібно з обережністю.

Артеріальний тиск та серцебиття. Дулоксетин асоціюється з підвищенням артеріального тиску та клінічно значущою артеріальною гіпертензією у деяких пацієнтів. Це може бути повʼязано з норадренергічним ефектом дулоксетину. Повідомляли про випадки гіпертонічного кризу з дулоксетином, особливо у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Тому у пацієнтів з відомою артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується проводити моніторинг артеріального тиску, особливо протягом першого місяця лікування. Препарат Депулокса слід застосовувати з обережністю пацієнтам, чий стан може бути поставлений під загрозу збільшенням пульсу або підвищенням артеріального тиску. Також слід з обережністю застосовувати дулоксетин із лікарськими засобами, які можуть погіршити його метаболізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів, у яких спостерігається стійке підвищення артеріального тиску під час прийому препарату Депулокса, слід вирішити питання щодо зменшення дози або поступового припинення його застосування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам із неконтрольованою артеріальною гіпертензією препарат Депулокса не слід застосовувати (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Підвищена концентрація дулоксетину у плазмі крові спостерігається у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок при гемодіалізі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок див. розділ «Протипоказання». Для інформації про пацієнтів з легкою або середньою дисфункцією нирок див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Синдром серотоніну/злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). Як і у випадку з іншими серотонінергічними агентами, при лікуванні дулоксетином серотоніновий синдром або злоякісний нейролептичний синдром може стати потенційно небезпечним для життя, особливо при одночасному застосуванні інших серотонінергічних засобів (включаючи селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН), трициклічні антидепресанти або триптани), агенти, які погіршують метаболізм серотоніну, такі як інгібітори MAO, або з антипсихотичними засобами або іншими антагоністами допаміну, які можуть впливати на серотонергічні системи нейромедіаторів (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміну психічного стану (наприклад, ажіотаж, галюцинації, кома), вегетативну нестабільність (наприклад, тахікардія, лабільний артеріальний тиск, гіпертермія), нервово-мʼязові аберації (наприклад, гіперрефлексія, некогерентність) та/або симптоми шлунково-кишкового тракту (наприклад, нудота, блювання, діарея). Серотоніновий синдром у своїй найважчій формі може нагадувати ЗНС, що включає гіпертермію, ригідність м’язів, підвищений рівень креатинкінази в сироватці крові, вегетативну нестабільність з можливими швидкими коливаннями життєво важливих ознак і змінами психічного стану.

Якщо одночасне лікування дулоксетином та іншими серотонінергічними/нейролептичними засобами, які можуть впливати на серотонінергічні та/або дофамінергічні нейромедіаторні системи, є клінічно обґрунтованим, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, особливо під час ініціювання лікування та збільшення дози.

Препарати, що містять траву звіробою

Побічні реакції можуть бути більш поширеними при одночасному застосуванні препарату Депулокса та препаратів, що містять траву звіробою (Hypericum perforatum).

Суїцид

Великий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад. Депресія пов’язана з підвищеним ризиком думки про самогубство (пов’язано із суїцидальними подіями). Цей ризик зберігається до появи значної ремісії. Оскільки поліпшення не може відбутися протягом перших декількох тижнів лікування або більше, пацієнтів слід ретельно контролювати, поки таке покращення не відбудеться. Загальний клінічний досвід показує, що ризик самогубства може збільшитися на ранніх стадіях одужання.

Інші психічні захворювання, при яких слід призначати препарат Депулокса, також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком пов’язаних із самогубством подій. Крім того, ці умови можуть бути однорідні з великим депресивним розладом. Тому слід дотримуватися тих самих заходів обережності при лікуванні пацієнтів із великим депресивним розладом при лікуванні пацієнтів з іншими психічними розладами.

Відомо, що пацієнти з історією пов’язаних із самогубством подій або тих, хто проявляє значні суїцидальні думки перед початком лікування, мають більший ризик думки про самогубство або поведінку суїциду, тому вони повинні перебувати під ретельним наглядом під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних випробувань антидепресантних лікарських засобів при психічних розладах показав підвищений ризик суїцидальної поведінки антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Під час лікування дулоксетином або одразу після припинення його застосування були зафіксовані випадки суїцидальних думок і суїцидальної поведінки (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами (особливо з високим ризиком) під час застосування препарату, особливо на початку лікування і при зміні доз. Пацієнти (і особи, які за ними доглядають) повинні бути поінформовані про необхідність контролювати будь-яке клінічне погіршення, суїцидальну поведінку або думки та незвичні зміни у поведінці та негайно звернутися до лікаря при їх виникненні.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль.

Зафіксовано поодинокі випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час застосування дулоксетину або одразу після припинення його застосування, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Лікарі повинні проінформувати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які відчуття занепокоєння.

Застосування дітям та підліткам (віком до 18 років). Препарат Депулокса не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років.

Пов’язані із самогубством поведінка (спроби самогубства та суїцидальні думки) та ворожнеча (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) частіше спостерігалися у клінічних випробуваннях дітей та підлітків, які отримували антидепресанти, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Якщо, враховуючи клінічну потребу, рішення щодо лікування все-таки приймається, пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи суїцидальних симптомів. Крім того, відсутні довгострокові дані про безпеку дітей та підлітків щодо росту, дозрівання та когнітивного і поведінкового розвитку.

Геморагії. Повідомляли про розлади кровотечі, такі як синці, пурпура та шлунково-кишкові кровотечі, із СІЗЗС і ІЗЗСН, включаючи дулоксетин. Дулоксетин збільшує ризик виникнення післяпологової кровотечі. Пацієнтам, які приймають антикоагулянти та/або лікарські засоби, що можуть впливати на функцію тромбоцитів (наприклад, НПЗЗ або ацетилсаліцилова кислота), та пацієнтам з відомою схильністю до кровотечі рекомендується обережність.

Гіпонатріємія. При застосуванні дулоксетину зафіксовано випадки гіпонатріємії, включаючи випадки з рівнем натрію у сироватці крові нижче 110 ммоль/л. Гіпонатріємія може бути спричинена синдромом невідповідної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ). Більшість випадків гіпонатріємії було зафіксовано у людей літнього віку, особливо у поєднанні з умовами, які призводять до зміни балансу рідини. Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам із підвищеним ризиком розвитку гіпонатріємії (наприклад, пацієнти літнього віку), пацієнтам із цирозом печінки, дегідратованим пацієнтам та пацієнтам, які отримують діуретики.

Синдром відміни. Симптоми синдрому відміни виникають часто, особливо при раптовому припиненні лікування. Ризик виникнення симптомів відміни при застосуванні СІЗЗС та ІЗЗСН залежить від декількох факторів, включаючи тривалість і дозу терапії та швидкість зменшення дози. Найчастіше описані реакції наведено в розділі «Побічні реакції». Зазвичай ці симптоми легкі або помірні, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими. Вони зазвичай трапляються протягом перших кількох днів після припинення лікування. Дуже рідко такі симптоми спостерігалися у пацієнтів, які випадково пропустили дозу. Ці симптоми самостійно зменшуються і зазвичай зникають протягом 2 тижнів, хоча в деяких осіб вони можуть бути тривалими (2-3 місяці або більше). Тому рекомендується поступово зменшувати дозу дулоксетину при припиненні лікування протягом не менше 2 тижнів відповідно до потреб пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку. Дані про застосування дулоксетину 120 мг пацієнтам літнього віку з основним депресивним розладом та генералізованим тривожним розладом обмежені. Тому слід бути обережними при застосуванні препарату пацієнтам літнього віку з максимальним дозуванням (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Акатизія/психомоторне занепокоєння. Прояви акатизії (характеризується субʼєктивно неприємним або тривожним занепокоєнням і потребою рухатися, часто супроводжуючись неможливістю сидіти або стояти на місці) виникають протягом перших кількох тижнів лікування. Для пацієнтів, у яких розвиваються ці симптоми, збільшення дози може бути шкідливим.

Лікарські засоби, що містять дулоксетин

Дулоксетин застосовують під різними торговельними марками за кількома показаннями (діабетичний нейропатичний біль, головний депресивний розлад, генералізований тривожний розлад та стресове нетримання сечі). Слід уникати застосування кількох із цих лікарських засобів одночасно.

Гепатит/підвищення рівня печінкових ферментів. З дулоксетином були зареєстровані випадки пошкодження печінки, включаючи серйозне підвищення рівня ферментів печінки (>10-кратна верхня межа норми), гепатит та жовтяниця (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість із них відбулися протягом перших місяців лікування. Ураження печінки найчастіше має гепатоцелюлярний характер. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричинити ураження печінки.

Статева дисфункція. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)/ інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (ІЗЗСН) можуть спричиняти симптоми статевої дисфункції (див. розділ «Побічні реакції»). Були повідомлення про тривалу статеву дисфункцію, при якій симптоми зберігалися, незважаючи на припинення дії СІЗЗС/ІЗЗСН.

Наявність сахарози. Не можна призначати препарат пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози, синдромом мальабсорбції, недостатністю сахарази-ізомальтази.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність при AUC дулоксетину нижче, ніж максимальний рівень клінічної експозиції.

Згідно з даними двох великих обсерваційних досліджень, підвищення загального ризику виникнення великих вроджених вад розвитку не передбачається (одне з досліджень проводилося у США та включало 2500 осіб, які застосовували дулоксетин у І триместрі, а інше було проведене в ЄС та включало 1500 осіб, які застосовували дулоксетин у І триместрі). Аналіз специфічних вад розвитку, таких як вади розвитку серця, не показав переконливих результатів.

У дослідженні, проведеному в ЄС, вплив дулоксетину на організм матері на пізніх термінах вагітності (у будь-який час від 20 тижня гестаційного віку і до пологів) був пов’язаний із підвищеним ризиком передчасних пологів (майже у 2 рази, що відповідає приблизно 6 додатковим передчасним пологам на кожні 100 жінок, які застосовували дулоксетин на пізніх термінах вагітності). Більшість пологів відбулися у період з 35 до 36 тижня вагітності. В дослідженні, проведеному у США, цей зв’язок не відстежувався.

Дані спостережень США підтвердили підвищений ризик (майже у 2 рази) післяпологової кровотечі після прийому дулоксетину протягом місяця до пологів.

Епідеміологічні дані свідчать, що застосування СІЗЗС у період вагітності, особливо в кінці вагітності, може збільшити ризик стійкої легеневої гіпертензії у новонароджених (СЛГН). Хоча зв’язок СЛГН із лікуванням ІЗЗСН не досліджували, цей потенційний ризик не може бути виключений із застосуванням дулоксетину з урахуванням відповідного механізму дії (гальмування повторного прийому серотоніну).

Як і при прийомі інших серотонінергічних лікарських засобів, у немовлят можуть спостерігатися симптоми синдрому відміни, якщо мати застосовувала дулоксетин перед пологами. Симптоми синдрому відміни включають ортостатичну гіпотензію, тремор, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, утруднення ковтання і смоктання, дихальні розлади, епілептичні напади. У більшості випадків ці симптоми спостерігалися одразу після народження або протягом кількох перших днів життя.

Застосування препарату у період вагітності рекомендується лише за умови, якщо очікувана користь перевищує ризик. Необхідно рекомендувати жінкам під час прийому дулоксетину повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти.

Годування груддю.

За даними дослідження, проведеного у 6 жінок під час лактації, дулоксетин дуже слабо екскретується у грудне молоко в організмі людини. Встановлена доза для дитини з розрахунку 1 мг на 1 кг маси тіла становить приблизно 0,14 % материнської дози. Безпека застосування дулоксетину дітям невідома, тому годування груддю під час прийому препарату Депулокса не рекомендується.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах дулоксетин не вплинув на чоловічу фертильність, а ефекти у жінок проявилися лише у дозах, що спричинили материнську токсичність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу дулоксетину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Дулоксетин може спричиняти седативний ефект і запаморочення. Тому у разі виникнення седативного ефекту або запаморочення пацієнти повинні уникати потенційно небезпечних робіт, таких як водіння або експлуатація машин.

 

Спосіб застосування та дози.

Великий депресивний розлад. Початкова та рекомендована підтримуюча доза – 60 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі.

Дозування понад 60 мг 1 раз на добу, до максимальної дози 120 мг на добу, були оцінені з точки зору безпеки. Проте немає клінічних даних про те, що пацієнти, які не реагують на початкову рекомендовану дозу, можуть отримати користь від збільшення дози.

Терапевтична реакція зазвичай спостерігається через 2-4 тижні лікування.

Після закріплення антидепресивної реакції рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидиву. У пацієнтів, котрі реагують на дулоксетин, і при анамнезі повторних епізодів великої депресії слід розглянути подальше тривале лікування в дозі 60-120 мг на добу.

Генералізований тривожний розлад. Рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на добу. Застосовувати незалежно від вживання їжі. Пацієнтам із недостатнім ефектом лікування дозу потрібно збільшити до 60 мг на добу, що є звичайною підтримуючою дозою для більшості пацієнтів.

Для пацієнтів із коморбідним великим депресивним розладом початкова та підтримуюча доза становить 60 мг один раз на добу (див. також рекомендації щодо дозування вище).

Показано, що дози до 120 мг на добу є ефективними та оцінені з точки зору перспективи безпеки в клінічних випробуваннях. За умов недостатнього ефекту лікування дозою 60 мг можна розглядати підвищення дози до 90 або 120 мг на добу. Збільшення дози має ґрунтуватися на клінічній відповіді та переносимості.

Після закріплення відповіді рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидиву.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль. Початкова та рекомендована підтримуюча доза становить 60 мг 1 раз на добу. Застосовувати незалежно від вживання їжі. Дози понад 60 мг один раз на добу до максимальної дози 120 мг на добу, розподілені рівномірно, були оцінені з точки зору безпеки під час клінічних випробувань. Концентрація дулоксетину у плазмі крові має значні міжіндивідуальні варіабельності. Таким чином деякі пацієнти, які недостатньо реагують на 60 мг, можуть отримати користь від більш високої дози.

Терапевтичний ефект лікування спостерігається протягом 2 місяців. У пацієнтів з неадекватною початковою реакцією додаткова реакція після цього періоду навряд чи можлива.

Необхідно регулярно оцінювати терапевтичну користь (принаймні кожні 3 місяці).

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку не рекомендується регулювати дози лише на основі віку. Як і при застосуванні будь-яких лікарських засобів, слід бути обережними при лікуванні людей літнього віку, особливо при застосуванні препарату Депулокса у дозі 120 мг на добу при великому депресивному розладі або генералізованому тривожному розладі, для яких дані обмежені.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Препарат Депулокса не можна призначати пацієнтам із захворюваннями печінки.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів зі слабкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв). Для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) препарат Депулокса не слід застосовувати.

Припинення лікування. Слід уникати раптового припинення лікування. При припиненні лікування препаратом Депулокса дозу слід поступово зменшувати протягом принаймні
1-2 тижнів, щоб зменшити ризик реакції на припинення. Якщо нестерпні симптоми виникають після зменшення дози або при припиненні лікування, то рекомендовано застосовувати препарат у попередньо встановленій дозі. Згодом лікар може продовжувати зменшувати дозу, але більш поступово.

 

Діти.

Дулоксетин не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років.

 

Передозування.

Симптоми. Повідомляли про випадки передозування при застосуванні дулоксетину у дозі 5400 мг як монотерапії або у комбінації з іншими лікарськими засобами. Зафіксовано летальні випадки, насамперед при змішаному передозуванні, а також при застосуванні дулоксетину у дозі приблизно 1000 мг. Ознаки та симптоми передозування (дулоксетин окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами): сонливість, кома, синдром серотоніну, судоми, блювання і тахікардія.

Лікування при передозуванні. Специфічні антидоти невідомі. При появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин і/або контроль температури). Необхідно перевірити прохідність дихальних шляхів. Рекомендується моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримувальними заходами. Промивання шлунка може бути доречним, якщо воно проводиться одразу після прийому препарату або із симптоматичною метою. Активоване вугілля зменшує абсорбцію препарату. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

 

Побічні реакції.

Найчастіше зареєстровані побічні реакції у пацієнтів, які отримували дулоксетин: нудота, головний біль, сухість у роті, сонливість та запаморочення. Проте більшість поширених побічних реакцій були легкими або середніми, вони зазвичай починалися на ранній стадії терапії і вщухали навіть при продовженні терапії. У таблиці наведено побічні реакції, які спостерігалися при прийомі дулоксетину, відповідно до даних, отриманих зі спонтанних звітів та під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Оцінка частоти: дуже часто ( ≥1/10), часто ( ≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У межах кожної групи частот небажані ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

 

 

 

 

Дуже часто	Часто		Нечасто				Рідко	Дуже рідко		Невідомо
Інфекції та інвазії
			ларингіт
З боку імунної системи
							анафілактична реакція, підвищена чутливість
З боку ендокринної системи
							гіпотиреоз
Метаболічні розлади
	знижений апетит			гіперглікемія (особливо у хворих на цукровий діабет)			дегідратація,  гіпонатріємія, недостатність АДГ6
З боку психіки
	безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальний оргазм, аномальні видіння			суїцидальне мислення5,7, розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія			суїцидальна поведінка5,7, манія, галюцинації, прояви агресії та злості4
З боку нервової системи
головний біль, сонливість	запаморочення, летаргія, тремор, парестезія			міоклонія, акатизія7, нервозність, розлади уваги, дисгевзія, дискінезія, синдром неспокійних ніг, поганий сон			серотоніновий синдром6, судоми1, психомоторне занепокоєння6, екстрапірамідні розлади6
З боку органів зору
	розпливчасте зображення			мідріаз, розлади зору			глаукома
З боку органів слуху і лабіринту
	дзвін у вухах1			запаморочення, біль у вухах
З боку серця
	відчуття серцебиття			тахікардія, суправентрикулярна аритмія, головним чином фібриляція передсердь					стресова кардіоміопатія (кардіоміопатія Такоцубо)
З боку судин
	збільшення артеріального тиску 3, припливи			втрата свідомості2, артеріальна гіпертензія3,7, ортостатична гіпотензія2, відчуття холоду в кінцівках			гіпертонічний криз3,6
З боку дихальної системи
		позіхання			відчуття стискання у горлі, носова кровотеча		інтерстиціальне захворювання легень10, еозинофільна пневмонія6
З боку травного тракту
нудота, сухість у роті		запор, діарея, біль у животі, блювання, диспепсія, метеоризм			шлунково-кишкові кровотечі7, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія		стоматит, наявність крові у випорожненнях, неприємний запах із рота, мікроскопічний коліт9
З боку гепатобіліарної системи
					гепатит3, підвищений рівень печінкових ферментів, (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза), гостре ураження печінки	печінкова недостатність6, жовтяниця 6
З боку шкіри та підшкірної клітковини
		підвищене потовиділення, висипання			нічне потіння, кропивʼянка, контактний дерматит, холодний піт, фоточутливість, збільшена схильність до утворення синців	синдром Стівенса‒Джонсона6, ангіоневротичний набряк6		шкірний васкуліт
З боку кістково-м’язової та сполучної тканини
		кістково-м’язовий біль, м’язовий спазм			посмикування м’язів, відчуття скутості м’язів	тризм
З боку нирок та сечового міхура
		дизурія, полакіурія			затримка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі	аномальний запах сечі
З боку репродуктивної системи
		еректильна дисфункція, порушення еякуляції, затримка еякуляції			гінекологічні кровотечі, порушення менструального циклу, статеві розлади, тестикулярний біль	симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія, післяпологова кровотеча6
Загальні розлади
		падіння 8, стомлюваність			біль у грудях 7, погане самопочуття, відчуття холоду, спрага, озноб, слабкість, відчуття жару, порушення ходи
Проведені дослідження
		зниження маси тіла			збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфо-кінази у крові, збільшення рівня калію у крові	підвищення рівня холестеролу в крові

¹ Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися після переривання лікування.

² Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікування.

³ Див. розділ «Особливості застосування».

⁴ Про випадки агресії та злості повідомляли на початку лікування та після переривання лікування.

⁵ Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомляли на початку лікування та одразу після переривання лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

⁶ Встановлена частота побічних реакцій із постмаркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.

⁷ Статистично значуще не відрізняються від плацебо.

⁸ Випадки падінь були частішими у пацієнтів літнього віку (віком ≥65 років).

⁹ Очікувана частота на основі усіх даних клінічного випробування.

¹⁰ Прогнозована частота на основі плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

 

Припинення терапії дулоксетином (особливо раптове припинення) часто супроводжується синдромом відміни. Найчастішими побічними реакціями у такому випадку є: сенсорні розлади (включаючи парестезії або відчуття ураження електричним струмом, особливо в голові), порушення сну (включаючи безсоння та інтенсивні мрії), втома, сонливість, ажитація або тривожність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, міалгія, дратівливість, діарея, гіпергідроз та запаморочення.

Зазвичай для СІЗЗС та ІЗЗСН ці події є легкими або середніми та самоконтрольними, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути серйозними та/або тривалими. Тому рекомендується поступове припинення терапії за рахунок скорочення дози, якщо лікування дулоксетином більше не потребується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

У 12-тижневій гострій фазі досліджень дулоксетину у пацієнтів з діабетичним нейропатичним болем спостерігали невеликі, але статистично значущі підвищення рівня глюкози в крові натще у пацієнтів із застосуванням дулоксетину. HbA1c був стабільним як у пацієнтів, які приймали дулоксетин, так і плацебо. У фазі продовження цих досліджень, яка тривала до 52 тижнів, спостерігалося збільшення рівня HbA1c як у групі дулоксетину, так і в групі звичайного догляду, однак середнє збільшення у групі лікування дулоксетином становило 0,3 %. Також спостерігалося незначне збільшення рівня глюкози в крові натще та загального холестерину у пацієнтів із застосуванням дулоксетину, тоді як у цих лабораторних дослідженнях спостерігалося незначне зменшення кількості груп ризику.

Інтервал QT з корекцією серцевого ритму у пацієнтів, які приймали дулоксетин, не відрізнявся від пацієнтів, які приймали плацебо. Ніяких клінічно значущих відмінностей у вимірюваннях QT, PR, QRS або QTcB між пацієнтами, які приймали дулоксетин та плацебо, не спостерігалося.

Профіль побічних реакцій дулоксетину у дітей та підлітків подібний до того, що спостерігається у дорослих. У дітей при прийомі дулоксетину спостерігалося середнє зниження маси тіла на 0,1 кг протягом 10 тижнів досліджень порівняно із середнім збільшенням на 0,9 кг у пацієнтів із плацебо. Згодом протягом 4-6 місяців пацієнти в середньому переорієнтувалися на відновлення до очікуваного базового рівня маси тіла, виходячи з даних про популяцію з однолітками за віком та статтю.

У дослідженнях до 9 місяців спостерігалося загальне середнє зниження на 1 % у рості (зниження на 2 % у дітей віком 7-11 років та підвищення у 0,3 % у підлітків (12-17 років)) при лікуванні дулоксетином педіатричних пацієнтів.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. 30 мг: по 7 капсул у блістері, по 4 блістери в коробці;

 60 мг: по 10 капсул у блістері, по 3 блістери в коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.