ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Диметилфумарат-Тева
(Dimethylfumarate-Teva)
Склад:
діюча речовина: диметилфумарат;
1 капсула гастрорезистентна тверда містить диметилфумарату 120 мг або 240 мг;
допоміжні речовини: вміст капсули: силіцифікована целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, метакрилатний сополімер (тип А), триетилцитрат, метакрилатного сополімеру дисперсія, тальк;
оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), барвник діамантовий синій FCF (Е 133), барвник еритрозин (Е 127), барвник спеціальний червоний AG (Е 129).
Лікарська форма. Капсули гастрорезистентні тверді.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули гастрорезистентні тверді по 120 мг: тверді желатинові капсули з білим непрозорим корпусом та світло-блакитною непрозорою кришечкою із написом "A188" на кришці та корпусі, наповнені таблетками білого або майже білого кольору;
капсули гастрорезистентні тверді по 240 мг: тверді желатинові капсули з світло-блакитним непрозорим корпусом та світло-блакитною непрозорою кришечкою із написом "A240" на кришці та корпусі, наповнені таблетками білого або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Код АТХ L04AX07.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Механізм терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі до кінця не вивчено. У доклінічних дослідженнях було показано, що фармакодинамічні реакції диметилфумарату, як видається, переважно опосередковуються активацією шляху транскрипції ядерного фактора 2, подібного еритроїдному деривату 2 (Nrf2). Встановлено, що диметилфумарат активує регуляцію Nrf2-залежних антиоксидантних генів у пацієнтів (наприклад, NAD(P)H-дегідрогенази, хінону 1; [NQO1]).
Вплив на імунну систему. У доклінічних та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальні та імуномодулюючі властивості. Диметилфумарат та монометилфумарат, основний метаболіт диметилфумарату, суттєво знижують активацію імунних клітин і подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні стимули у доклінічних моделях. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із псоріазом диметилфумарат впливав на фенотип лімфоцитів за рахунок супресивної регуляції профілів прозапальних цитокінів (TH1, TH17) і зміщення у напрямку протизапальної продукції (TH2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність на множинних моделях запалення та нейрозапальних пошкоджень. У дослідженнях 3 фази у пацієнтів із розсіяним склерозом після лікування диметилфумаратом середня кількість лімфоцитів зменшилася у середньому приблизно на 30% від їх початкового значення протягом першого року з подальшим плато. У цих дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом з кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (НМН, 910 клітин/мм3), проводився моніторинг відновлення кількості лімфоцитів до НМН.
Клінічна ефективність і безпека. Були проведені два 2-річні рандомізовані подвійно сліпі плацебоконтрольовані дослідження [дослідження 1 (DEFINE) за участю 1234 осіб і дослідження 2 (CONFIRM) за участю 1417 осіб] у пацієнтів з рецидивно-ремітивним розсіяним склерозом (РРРС). Пацієнти з прогресуючими формами розсіяного склерозу (РС) не були включені в ці дослідження. Ефективність та безпеку було продемонстровано у осіб з оцінкою за Розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідизації (EDSS) від 0 до 5 включно, які мали принаймні 1 рецидив протягом року до рандомізації або у яких протягом 6 тижнів до рандомізації було проведено магнітно-резонансну томографію головного мозку (МРТ) і виявлено принаймні одне ураження, що накопичує гадоліній (Gd+). У дослідженні 2 також проводили порівняння з глатирамеру ацетатом.
Ефективність у пацієнтів з високою активністю захворювання. У підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання спостерігався стабільний вплив лікування на рецидиви, тоді як вплив на час до настання тримісячного стійкого прогресування інвалідизації чітко не встановлено.
Фармакокінетика.
При пероральному застосуванні диметилфумарат піддається швидкому пресистемному гідролізу естеразами і перетворюється на свій основний метаболіт монометилфумарат, який також є активним. Диметилфумарат не піддається кількісному визначенню у плазмі після перорального застосування лікарського засобу, тому всі фармакокінетичні параметри визначалися для монометилфумарату. Фармакокінетичні дані були отримані у пацієнтів з розсіяним склерозом і здорових добровольців.
Абсорбція. Час досягнення максимальної концентрації (Tmax) монометилфумарату становить 2-2,5 години. Оскільки гастрорезистентні тверді капсули містять мікротаблетки, які захищені кишковорозчинною оболонкою, абсорбція не розпочинається, поки вони не залишають шлунок (зазвичай менше 1 години). У пацієнтів з розсіяним склерозом після застосування 240 мг двічі на добу під час вживання їжі медіана максимальної концентрації (Cmax) становила 1,72 мг/л, а загальна експозиція (AUC) становила 8,02 год*мг/л. Загалом, Cmax та AUC збільшувалися приблизно пропорційно дозі у досліджуваному діапазоні доз (від 120 до 360 мг). Пацієнтам з розсіяним склерозом дві дози по 240 мг вводили з інтервалом у 4 години як частину режиму дозування тричі на добу. Спостерігалася мінімальна кумуляція, що призвело до збільшення медіани Cmax на 12% порівняно з дозуванням двічі на добу (1,72 мг/л при прийомі двічі на добу порівняно з 1,93 мг/л при прийомі тричі на добу) без впливу на безпеку.
Їжа не має клінічно значущого впливу на експозицію диметилфумарату. Однак диметилфумарат слід приймати з їжею, щоб покращити переносимість щодо припливів або побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.
Розподіл. Уявний об’єм розподілу після перорального застосування 240 мг диметилфумарату варіює від 60 л до 90 л. Зв’язування монометилфумарату з білками плазми крові людини зазвичай становить від 27% до 40%.
Біотрансформація. У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується, менше 0,1% дози виділяється у вигляді незміненого диметилфумарату з сечею. Спочатку він метаболізується естеразами у шлунково-кишковому тракті, крові і тканинах, перш ніж потрапить до системного кровообігу. Подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450 (CYP). У дослідженні із застосуванням 240 мг 14C‑диметилфумарату було визначено, що глюкоза є його основним метаболітом у плазмі крові людини. Іншими циркулюючими метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається через цикл трикарбонових кислот, а виділення СО2 з диханням є основним шляхом виведення.
Виведення. Видихання СО2 є основним шляхом виведення диметилфумарату, що становить 60% дози. Виведення нирками та з фекаліями є вторинним шляхом виведення і становить 15,5% та 0,9% дози відповідно. Кінцевий період напіввиведення монометилфумарату короткий (приблизно 1 годину), і через 24 години у більшості осіб циркулюючий монометилфумарат не виявляється. При багаторазовому застосуванні диметилфумарату у терапевтичному режимі не відбувається кумуляції вихідного препарату або монометилфумарату.
Лінійність. Експозиція диметилфумарату збільшується приблизно пропорційно дозі при одноразовому і багаторазовому застосуванні у дослідженому діапазоні доз від 120 мг до 360 мг.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.
Виходячи з результатів дисперсійного аналізу (ANOVA), маса тіла є основною коваріатою експозиції (Cmax та AUC) у пацієнтів із РРРС, але не впливає на показники безпеки та ефективності, які оцінювалися у клінічних дослідженнях.
Стать і вік не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику диметилфумарату. Фармакокінетика у пацієнтів віком від 65 років не досліджувалась.
Порушення функції нирок. Оскільки виведення нирками є вторинним шляхом виведення диметилфумарату, на який припадає менше 16% введеної дози, оцінка фармакокінетики у осіб з порушенням функції нирок не проводилась.
Порушення функції печінки. Оскільки диметилфумарат і монометилфумарат метаболізуються естеразами, без участі системи CYP450, оцінка фармакокінетики у осіб з порушенням функції печінки не проводилась.
Клінічні характеристики.
Показання.
Для лікування дорослих пацієнтів з рецидивно-ремітивним розсіяним склерозом (важлива інформація про популяції пацієнтів, для яких встановлена ефективність препарату, наведена в розділі «Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Підозрювана або підтверджена прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).
Особливі заходи безпеки.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не проводилося досліджень застосування диметилфумарату у поєднанні з протипухлинними або імуносупресивними препаратами, тому при їх супутньому застосуванні слід проявляти обережність. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу супутнє лікування рецидивів короткими курсами внутрішньовенних кортикостероїдів не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти інфекції.
В період лікування диметилфумаратом можна розглянути супутнє введення неживих вакцин відповідно до календаря щеплень. У клінічному дослідженні, в якому брав участь 71 пацієнт з РРРС, пацієнти, які отримували 240 мг диметилфумарату двічі на добу протягом щонайменше 6 місяців (n=38) або непегільований інтерферон протягом щонайменше 3 місяців (n=33) продемонстрували порівнянну імунну відповідь (визначається як щонайменше 2-кратне збільшення титру порівняно з рівнем до вакцинації) на правцевий анатоксин (сенсибілізувальний антиген) та кон’юговану менінгококову полісахаридну вакцину серогрупи С (неоантиген), тоді як імунна відповідь на різні серотипи некон’югованої 23-валентної пневмококової полісахаридної вакцини (незалежний від Т-клітин антиген) варіювала в обох групах лікування. Позитивна імунна відповідь, визначена як щонайменше 4‑кратне збільшення титру антитіл до трьох вакцин, була досягнута у меншої кількості осіб в обох групах лікування. Невеликі кількісні відмінності у відповіді на правцевий анатоксин і полісахарид пневмокока серотипу 3 свідчили на користь непегільованого інтерферону.
Немає клінічних даних щодо ефективності і безпеки живих атенуйованих вакцин у пацієнтів, які приймають диметилфумарат. Живі вакцини можуть нести підвищений ризик клінічної інфекції, і їх не слід вводити пацієнтам, які приймають диметилфумарат, за винятком випадків, коли цей потенційний ризик не вважається більшим за ризик відсутності щеплення для людини.
Під час лікування диметилфумаратом слід уникати одночасного застосування інших похідних фумарової кислоти (для місцевого або системного застосування).
У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується естеразами до того, як він досягає системного кровообігу, подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450 (CYP). Не було виявлено потенційних ризиків взаємодії з лікарськими засобами у дослідженнях in vitro інгібування і індукції CYP, дослідженні p‑глікопротеїну, дослідженнях зв’язування диметилфумарату і монометилфумарату (первинного метаболіту диметилфумарату) з білками.
Лікарські засоби, що зазвичай застосовуються пацієнтам із розсіяним склерозом, внутрішньом’язовий інтерферон бета-1а і глатирамеру ацетат, були клінічно випробувані щодо потенційної взаємодії з диметилфумаратом і не змінювали фармакокінетичний профіль диметилфумарату.
Дані досліджень у здорових добровольців свідчать про те, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковані простагландинами. У двох дослідженнях у здорових добровольців застосування 325 мг (або еквіваленту) ацетилсаліцилової кислоти, не вкритої кишковорозчинною оболонкою, за 30 хвилин до прийому диметилфумарату, протягом 4 днів і 4 тижнів, не змінило фармакокінетичний профіль диметилфумарату. Потенційні ризики, пов’язані з терапією ацетилсаліциловою кислотою, слід враховувати до одночасного застосування з диметилфумаратом у пацієнтів з РРРС. Тривале (більше 4 тижнів) безперервне застосування ацетилсаліцилової кислоти не вивчалося (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Супутня терапія нефротоксичними лікарськими засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні засоби, літій) збільшує ймовірність побічних реакцій з боку нирок (наприклад, протеїнурії – див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які приймають диметилфумарат (див. розділ «Особливості застосування. Аналізи крові/лабораторні аналізи»).
Вживання помірної кількості алкоголю не змінювало експозицію диметилфумарату і не було пов’язане зі збільшенням побічних реакцій. Слід уникати вживання великої кількості міцних алкогольних напоїв (понад 30 об.% алкоголю) протягом години після прийому диметилфумарату, оскільки алкоголь може призвести до збільшення частоти побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.
Дослідження in vitro індукції CYP не продемонстрували взаємодії між диметилфумаратом і пероральними контрацептивами. У дослідженні in vivo одночасне застосування диметилфумарату з комбінованим пероральним контрацептивом (норгестимат і етинілестрадіол) не спричинило жодних істотних змін у експозиції перорального контрацептиву. Не проводилось досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени; однак не очікується впливу диметилфумарату на їх експозицію.
Діти. Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
Особливості застосування.
Аналізи крові / лабораторні аналізи
У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували терапію диметилфумаратом, спостерігалися зміни в лабораторних аналізах нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічне значення цих змін невідоме. Рекомендується проводити оцінку функції нирок (наприклад, рівень креатиніну, азоту сечовини крові й загальний аналіз сечі) до початку лікування, через 3 і 6 місяців лікування, кожні 6-12 місяців після цього та за клінічними показаннями.
Лікування диметилфумаратом може призвести до медикаментозного ураження печінки, включно з підвищенням рівня ферментів печінки (≥3 × ВМН [верхня межа норми]) і підвищенням рівня загального білірубіну (≥2 × ВМН). Це ураження може виникнути безпосередньо під час лікування, через кілька тижнів або пізніше. Після припинення лікування спостерігалося зникнення цих побічних реакцій. Рекомендується проводити оцінку сироваткових амінотрансфераз (наприклад, аланінамінотрансферази [АЛТ], аспартатамінотрансферази [АСТ]) і рівня загального білірубіну до початку лікування та під час лікування, згідно з клінічними показаннями.
У пацієнтів, які отримують диметилфумарат, може розвинутися лімфопенія (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування диметилфумаратом необхідно зробити поточний загальний аналіз крові, включно з рівнем лімфоцитів. Якщо встановлено, що кількість лімфоцитів нижче норми, перед початком лікування диметилфумаратом слід провести ретельну оцінку можливих причин. Вплив диметилфумарату не вивчали у пацієнтів з уже наявною низькою кількістю лімфоцитів, тому при лікуванні таких пацієнтів слід дотримуватися обережності. Не слід розпочинати лікування диметилфумаратом у пацієнтів з тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів <0,5×109/л). Після початку терапії кожні 3 місяці необхідно проводити загальний аналіз крові, включно з рівнем лімфоцитів.
Підвищена пильність рекомендується щодо пацієнтів з лімфопенією через збільшений ризик розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії:
• пацієнтам з тривалою тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів <0,5×109/л), що зберігається більше 6 місяців, слід припинити застосування диметилфумарату;
• у пацієнтів зі стійким помірним зниженням абсолютної кількості лімфоцитів ≥0,5×109/л і <0,8×109/л протягом більше 6 місяців слід повторно оцінити співвідношення користь/ризик лікування диметилфумаратом;
• у пацієнтів з кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (НМН), визначеної відповідно до місцевих лабораторних стандартів, рекомендується проводити регулярний моніторинг абсолютної кількості лімфоцитів.
Слід враховувати додаткові фактори, які збільшують індивідуальний ризик ПМЛ (див. підрозділ про ПМЛ нижче). Кількість лімфоцитів слід контролювати до відновлення (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Після відновлення і за відсутності альтернативних варіантів лікування рішення про те, чи слід повторно розпочинати застосування диметилфумарату після припинення лікування, повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці.
Магнітно-резонансна томографія (МРТ)
Перед початком лікування диметилфумаратом необхідно мати вихідну МРТ (зазвичай протягом 3 місяців) як еталон. Необхідність подальшого МРТ-сканування слід розглядати відповідно до чинних рекомендацій. МРТ можна розглядати як частину посиленого нагляду у пацієнтів з підвищеним ризиком ПМЛ. У разі клінічної підозри на ПМЛ слід негайно провести МРТ з діагностичною метою.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
Повідомлялося про ПМЛ у пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом (див. розділ «Побічні реакції»). ПМЛ – це опортуністична інфекція, спричинена вірусом Джона Каннінгема (JCV), яка може призводити до летального наслідку або до тяжкої інвалідності. Випадки ПМЛ мали місце при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів, що містять фумарати, на тлі лімфопенії (кількість лімфоцитів нижче НМН). Схоже, що тривала середня і тяжка лімфопенія збільшує ризик ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, проте ризик не можна виключати у пацієнтів з легкою лімфопенією.
Додаткові фактори, які підвищують ризик ПМЛ на тлі лімфопенії:
– тривалість терапії диметилфумаратом (випадки ПМЛ виникали приблизно через 1-5 років лікування, хоча точних даних про зв’язок з тривалістю лікування немає);
– значне зниження кількості CD4+ і особливо CD8+ Т-клітин, які важливі для імунологічного захисту (див. розділ «Побічні реакції»);
– попередня імуносупресивна або імуномодулююча терапія (див. нижче).
Лікарі повинні обстежити своїх пацієнтів, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію і, якщо так, чи є ці симптоми типовими для РС або, можливо, свідчать про ПМЛ. При перших ознаках або симптомах, що вказують на ПМЛ, слід припинити застосування диметилфумарату і провести відповідні діагностичні дослідження, включаючи визначення ДНК JCV у спинномозковій рідині методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Симптоми ПМЛ можуть бути схожі на рецидив розсіяного склерозу. Типові симптоми, пов’язані з ПМЛ, різноманітні, прогресують протягом кількох днів або тижнів і включають прогресуючу слабкість в одній стороні тіла або незграбність кінцівок, порушення зору, зміни мислення, пам’яті і орієнтації, що призводить до сплутаності і змін особистості. Лікарям слід бути особливо уважними до симптомів, що свідчать про ПМЛ, які пацієнт може не помітити. Пацієнтам також слід порадити інформувати свого партнера або осіб, які за ними доглядають, про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає. ПМЛ може виникати тільки при наявності інфекції JCV. Слід враховувати, що вплив лімфопенії на точність визначення сироваткових антитіл до JCV не вивчався у пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Слід також зазначити, що негативний тест на антитіла до JCV (при нормальній кількості лімфоцитів) не виключає можливості подальшої інфекції JCV. Якщо у пацієнта розвивається ПМЛ, прийом диметилфумарату необхідно припинити і надалі не поновлювати.
Попереднє лікування імуносупресивними або імуномодулюючими лікарськими засобами
Не проводилося досліджень для оцінки ефективності і безпеки при переході пацієнтів з інших препаратів, що модифікують захворювання, на диметилфумарат. Попередня імуносупресивна терапія може сприяти розвитку ПМЛ у пацієнтів, які отримують диметилфумарат. Випадки ПМЛ спостерігалися у пацієнтів, які раніше отримували наталізумаб, при застосуванні якого ПМЛ є встановленим ризиком. Лікарі повинні знати, що випадки ПМЛ, що виникають після нещодавнього припинення застосування наталізумабу, можуть бути без лімфопенії. Крім того, більшість підтверджених випадків ПМЛ при застосуванні диметилфумарату траплялися у пацієнтів, які попередньо отримували імуномодулююче лікування. При переході пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на диметилфумарат слід враховувати період напіввиведення і механізм дії іншого препарату, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас знизити ризик реактивації РС. Перед початком лікування диметилфумаратом і регулярно в період лікування рекомендується проводити загальний аналіз крові (див. вище підрозділ «Аналізи крові / лабораторні аналізи»).
Тяжке порушення функції нирок і печінки
Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки, тому слід бути обережними з такими пацієнтами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Тяжке шлунково-кишкове захворювання в активній стадії
Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з тяжким шлунково-кишковим захворюванням в активній стадії, тому слід бути обережними з такими пацієнтами.
Припливи
Під час клінічних досліджень у 34% пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалися припливи. У більшості пацієнтів, у яких спостерігалися припливи, вони були легкої або середньої тяжкості. Дані досліджень у здорових добровольців свідчать про те, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковані простагландинами. Корисним для пацієнтів, які страждають від нестерпних припливів, може бути короткий курс лікування 75 мг ацетилсаліцилової кислоти, не вкритої кишковорозчинною оболонкою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У двох дослідженнях у здорових добровольців частота і вираженість припливів зменшувалися протягом періоду лікування.
Під час клінічних досліджень у 3 із 2560 пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалися серйозні симптоми припливів, які, ймовірно, були результатом гіперчутливості або анафілактоїдних реакцій. Ці реакції не були небезпечними для життя, але вимагали госпіталізації. Лікарі, які призначають препарат, і пацієнти повинні зважати на таку можливу причину у разі сильних реакцій у вигляді припливів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Анафілактичні реакції
У постреєстраційний період повідомлялося про випадки анафілаксії / анафілактоїдної реакції після застосування диметилфумарату. Симптоми можуть включати задишку, гіпоксію, гіпотензію, ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янку. Механізм індукованої диметилфумаратом анафілаксії невідомий. Зазвичай реакції виникають після першої дози, але можуть також виникати в будь-який час у період лікування, вони можуть бути тяжкими і небезпечними для життя. Пацієнтам слід припинити застосування диметилфумарату і звернутися за негайною медичною допомогою, якщо вони відчувають ознаки або симптоми анафілаксії. Лікування не слід відновлювати.
Інфекції
У плацебоконтрольованих дослідженнях ІІІ фази частота інфекцій (60% порівняно із 58%) і серйозних інфекцій (2% порівняно із 2%) була подібною у пацієнтів, які отримували диметилфумарат або плацебо відповідно. Однак, з огляду на імуномодулюючі властивості диметилфумарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»), при розвитку у пацієнта серйозної інфекції, слід розглянути питання про призупинення лікування диметилфумаратом і переоцінити користь і ризик перед повторним призначенням терапії. Пацієнти, які отримують диметилфумарат, повинні повідомляти лікаря про симптоми інфекцій. Пацієнти із серйозними інфекціями не повинні починати лікування диметилфумаратом, поки інфекції не будуть вилікувані. У пацієнтів із кількістю лімфоцитів <0,8×109/л або <0,5×109/л не спостерігалося збільшення частоти серйозних інфекцій. Якщо терапію продовжувати при наявності помірної або тяжкої тривалої лімфопенії, не можна виключати ризик розвитку опортуністичної інфекції, включно з ПМЛ (див. підрозділ «Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія» вище).
Оперізувальний герпес
При застосуванні диметилфумарату зафіксовано випадки оперізувального герпесу. Більшість випадків були нетяжкими, однак повідомлялося про тяжкі випадки, включаючи дисемінований оперізувальний герпес, оперізувальний герпес з ураженням очей, оперізувальний герпес з ураженням вух, оперізувальний герпес з ураженням нервової системи, оперізувальний герпес з менінгоенцефалітом, оперізувальний герпес з менінгомієлітом. Ці ускладнення можуть виникати в будь-який час у період лікування. Необхідно спостерігати за пацієнтами, які приймають диметилфумарат, щодо ознак і симптомів оперізувального герпесу, особливо при наявності лімфоцитопенії. Якщо виникає оперізувальний герпес, слід призначити відповідне лікування. Необхідно розглянути питання припинення лікування диметилфумаратом пацієнтів із серйозними інфекціями, поки інфекції не будуть вилікувані (див. розділ «Побічні реакції»).
Початок лікування
Лікування диметилфумаратом слід починати поступово, щоб зменшити ризик виникнення припливів і побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Синдром Фанконі
Повідомлялося про випадки синдрому Фанконі при застосуванні диметилфумарату в поєднанні з іншими ефірами фумарової кислоти. Рання діагностика синдрому Фанконі і припинення лікування диметилфумаратом є важливими для запобігання виникненню порушень функції нирок і остеомаляції, оскільки синдром зазвичай є оборотним. Найважливіші ознаки: протеїнурія, глюкозурія (при нормальному рівні цукру в крові), гіпераміноацидурія і фосфатурія (можлива супутня гіпофосфатемія). Прогресування може включати такі симптоми, як поліурія, полідипсія і слабкість проксимальних м’язів. У рідкісних випадках може спостерігатися гіпофосфатемічна остеомаляція з нелокалізованим болем у кістках, підвищеною лужною фосфатазою у сироватці крові та стресовими переломами. Важливо, що синдром Фанконі може протікати без підвищення рівня креатиніну чи зниження швидкості клубочкової фільтрації. У разі незрозумілих симптомів слід зважати на можливість розвитку синдрому Фанконі і провести відповідне обстеження.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Даних про застосування диметилфумарату вагітним немає або вони обмежені. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Диметилфумарат не рекомендується застосовувати в період вагітності та жінкам, здатним до дітонародження, які не застосовують відповідну контрацепцію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Диметилфумарат можна застосовувати в період вагітності тільки у разі крайньої необхідності, коли потенційна користь перевищує можливий ризик для плода.
Годування груддю. Невідомо, чи диметилфумарат або його метаболіти потрапляють у материнське молоко, тому не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Потрібно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії диметилфумаратом. Слід враховувати користь годування груддю для дитини і користь терапії для жінки.
Фертильність. Немає даних про вплив диметилфумарату на фертильність людини. Дані доклінічних досліджень не дають підстав припустити, що диметилфумарат може знижувати фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Диметилфумарат не впливає чи має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами. Не проводили досліджень щодо здатності керувати автотранспортом або працювати з механізмами; в клінічних дослідженнях не було виявлено потенційного впливу диметилфумарату на цю здатність.
Спосіб застосування та дози.
Застосування лікарського засобу слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.
Дозування
Початкова доза становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу збільшують до рекомендованої підтримувальної дози 240 мг 2 рази на добу.
Якщо пацієнт пропускає прийом дози, подвійну дозу приймати не слід. Пацієнт може прийняти пропущену дозу лише в тому випадку, якщо інтервал між прийомами становить 4 години. В іншому випадку пацієнт повинен дочекатися наступного запланованого прийому дози.
Тимчасове зменшення дози до 120 мг 2 рази на добу може зменшити виникнення припливів і побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Протягом 1 місяця слід відновити рекомендовану підтримувальну дозу 240 мг 2 рази на добу.
Лікарський засіб Диметилфумарат-Тева слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). У тих пацієнтів, які можуть відчувати припливи або побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, прийом диметилфумарату з їжею може поліпшити переносимість (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування», «Побічні реакції»).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. У клінічних дослідженнях диметилфумарату брало участь обмежене число пацієнтів віком від 55 років. Також у дослідження не було включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років для того, щоб зробити висновки про відмінності у застосуванні препарату літнім і молодим пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»). З огляду на механізм дії діючої речовини, теоретично немає підстав для зміни дози препарату при застосуванні його літнім пацієнтам.
Порушення функції нирок і печінки. Диметилфумарат не досліджувався у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. З огляду на дані клінічних фармакологічних досліджень, коригування дози для цієї категорії пацієнтів не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або печінки потрібно проводити з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Капсулу слід ковтати цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнювати, розділяти, розчиняти, смоктати або жувати, оскільки кишковорозчинна оболонка мікротаблеток запобігає подразненню кишечнику.
Діти.
Не застосовувати лікарський засіб дітям (віком до 18 років).
Передозування.
Повідомлялося про випадки передозування диметилфумарату. Описані симптоми відповідали відомому профілю побічних реакцій диметилфумарату. Немає відомих терапевтичних заходів для посилення виведення диметилфумарату, антидоту не існує. У разі передозування рекомендується розпочати симптоматичне підтримувальне лікування за клінічними показаннями.
Побічні реакції.
У пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, найчастіше (у ≥10% пацієнтів) виникали такі побічні реакції, як припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, біль у животі, біль у верхній частині живота). Припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, як правило, виникають на початку лікування (в основному, протягом першого місяця). У пацієнтів, у яких виникають припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, ці побічні реакції можуть періодично спостерігатись і протягом всього періоду лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до відміни лікування (частота >1%) у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, були припливи (3%) та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (4%).
У плацебоконтрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях загалом 2468 пацієнтів отримували диметилфумарат та проходили спостереження протягом періоду до 4 років із загальним впливом лікарського засобу, еквівалентним 3588 пацієнто-рокам. Приблизно 1056 пацієнтів отримували лікування диметилфумаратом більше 2 років. Досвід неконтрольованих клінічних досліджень узгоджується з досвідом плацебоконтрольованих клінічних досліджень.
Побічні реакції, інформація про які була зібрана у клінічних дослідженнях, післяреєстраційних дослідженнях з безпеки та спонтанних повідомленнях, представлені нижче. Побічні реакції наведено за системами органів та частотою виникнення. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити з наявних даних).
Інфекції та інвазії: часто – гастроентерит; частота невідома – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, оперізувальний герпес.
З боку крові та лімфатичної системи: часто – лімфопенія, лейкопенія; нечасто – тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість; частота невідома – анафілаксія, задишка, гіпоксія, гіпотензія, ангіоневротичний набряк.
З боку нервової системи: часто – відчуття печіння.
З боку судин: дуже часто – припливи; часто – приплив жару.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – ринорея.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, біль у верхній частині живота, біль у животі; часто – блювання, диспепсія, гастрит, шлунково-кишковий розлад.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ; частота невідома – медикаментозне ураження печінки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – свербіж, висипання, еритема, алопеція.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто – протеїнурія.
Загальні порушення та реакції у місці введення: часто – відчуття жару.
Лабораторні та інструментальні дослідження: дуже часто – кетонурія; часто – альбумінурія, зниження кількості лейкоцитів.
Опис окремих побічних реакцій
Припливи
У плацебоконтрольованих дослідженнях спостерігалося збільшення частоти виникнення припливів (34% порівняно з 4%) і відчуття жару (7% порівняно з 2%) відповідно у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Припливи зазвичай описуються як приплив крові або приплив жару, однак можуть включати в себе інші явища (наприклад, відчуття тепла, почервоніння, свербіж і відчуття печіння). Припливи зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця), ці побічні реакції можуть періодично спостерігатись протягом усього періоду лікування. Здебільшого припливи були легкі або помірні за інтенсивністю. В цілому, 3% пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через припливи. Випадки тяжких припливів, які характеризувалися генералізованою еритемою, висипами і/або свербежем, спостерігалися менш ніж у 1% пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.
З боку шлунково-кишкового тракту
Частота побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, діарея [14% порівняно з 10%], нудота [12% порівняно з 9%], біль у верхній частині живота [10% порівняно з 6%], біль у животі [9% порівняно з 4%], блювання [8% порівняно з 5%], диспепсія [5% порівняно з 3%]) була вищою у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай виникають на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця), ці побічні реакції можуть періодично спостерігатись протягом усього періоду лікування. Здебільшого побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту були легкі або помірні за інтенсивністю. 4% пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Випадки тяжких побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи гастроентерит і гастрит, спостерігалися у 1% пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.
Функція печінки
У плацебоконтрольованих дослідженнях у більшості пацієнтів з підвищенням рівня печінкових трансаміназ це підвищення становило <3 × ВМН. Збільшення частоти випадків підвищення рівня печінкових трансаміназ у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо, спостерігалося в основному впродовж перших 6 місяців лікування. Підвищення рівня AЛT і ACT ≥3 × ВМН зафіксовано відповідно у 5% і 2% пацієнтів, які отримували плацебо, і у 6% і 2% пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Припинення лікування через підвищення рівня печінкових трансаміназ становило <1% і було подібним у пацієнтів, які отримували терапію диметилфумаратом і терапію плацебо. Випадків підвищення рівня трансаміназ ≥3 × ВМН із супутнім підвищенням рівня загального білірубіну ≥2 × ВМН у плацебоконтрольованих дослідженнях не спостерігалося.
Про підвищення рівня печінкових ферментів і випадки медикаментозного ураження печінки (підвищення рівня трансаміназ ≥3 × ВМН із супутнім підвищенням рівня загального білірубіну ≥2 × ВМН) повідомлялося при постреєстраційному застосуванні диметилфумарату. Ці явища зникали після припинення лікування.
Лімфопенія
У плацебоконтрольованих дослідженнях більшість пацієнтів (98%) мали нормальні значення лімфоцитів до початку лікування. Після лікування диметилфумаратом спостерігалося зменшення середньої кількості лімфоцитів протягом першого року з подальшим досягненням плато. У середньому кількість лімфоцитів зменшувалася приблизно на 30% від початкового значення. Середня та медіанна кількість лімфоцитів залишалася в межах норми. Кількість лімфоцитів <0,5×109/л спостерігалася менше ніж у 1% пацієнтів, які отримували плацебо, та у 6% пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Кількість лімфоцитів <0,2×109/л спостерігалася у 1 пацієнта, який отримував диметилфумарат, але не спостерігалася у пацієнтів, які приймали плацебо.
У клінічних дослідженнях (як контрольованих, так і неконтрольованих) 41% пацієнтів, які отримували диметилфумарат, мали лімфопенію (визначену в цих дослідженнях як кількість лімфоцитів <0,91×109/л). Легка лімфопенія (кількість лімфоцитів ≥0,8×109/л та <0,91×109/л) спостерігалася у 28% пацієнтів; помірна лімфопенія (кількість лімфоцитів ≥0,5×109/л та <0,8×109/л), що зберігалася протягом щонайменше півроку, спостерігалася у 10% пацієнтів; тяжка лімфопенія (кількість лімфоцитів <0,5×109/л), що зберігалася протягом щонайменше півроку, спостерігалася у 2% пацієнтів. У групі з тяжкою лімфопенією у більшості випадків кількість лімфоцитів залишалася на рівні <0,5×109/л при продовженні терапії. Крім того, у неконтрольованому проспективному постреєстраційному дослідженні на 48 тижні лікування диметилфумаратом (n=185) рівень CD4+ Т-клітин був помірно (кількість від ≥0,2×109/л до <0,4×109/л) або серйозно (<0,2×109/л) зниженим у 37% або 6% пацієнтів, відповідно, тоді як CD8+ Т-клітини знизилися у 59% пацієнтів до кількості <0,2×109/л і у 25% пацієнтів до кількості <0,1×109/л. У контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом з кількістю лімфоцитів нижче НМН, проводився моніторинг відновлення кількості лімфоцитів до НМН (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Інфекції, включаючи ПМЛ та опортуністичні інфекції
При застосуванні диметилфумарату повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних вірусом Джона Каннінгема (JCV), що спричиняв прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (див. розділ «Особливості застосування»). ПМЛ може призводити до летального наслідку або тяжкої інвалідності. В одному з клінічних досліджень у одного пацієнта, який приймав диметилфумарат, розвинулася ПМЛ на тлі тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно <0,5×109/л протягом 3,5 року) з летальним наслідком. У постреєстраційний період ПМЛ також виникала при помірній і легкій лімфопенії (>0,5×109/л до <НМН, як визначено в місцевих лабораторних стандартах).
У кількох випадках ПМЛ при визначенні субпопуляцій Т-клітин під час діагностики ПМЛ було виявлено, що кількість CD8+ Т-клітин знизилася до <0,1×109/л, тоді як зниження кількості CD4+ Т-клітин було різним (в діапазоні від <0,05 до 0,5×109/л) і більше корелювало із загальною тяжкістю лімфопенії (від <0,5×109/л до <НМН). Отже, у цих пацієнтів було збільшене співвідношення CD4+/CD8+.
Схоже, що тривала помірна та тяжка лімфопенія підвищує ризик виникнення ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, проте ПМЛ також спостерігалася у пацієнтів з легкою лімфопенією. Крім того, більшість випадків ПМЛ у постреєстраційний період спостерігалася у пацієнтів віком >50 років.
Повідомлялося про випадки оперізувального герпесу при застосуванні диметилфумарату. У триваючому довгостроковому розширеному дослідженні, у якому 1736 пацієнтів з РС отримують диметилфумарат, приблизно у 5% спостерігалися один або кілька випадків оперізувального герпесу, здебільшого легкого або помірного ступеня тяжкості. У більшості пацієнтів, у тому числі й тих, хто переніс тяжку інфекцію оперізувального герпесу, кількість лімфоцитів перевищувала нижню межу норми. У більшості пацієнтів із кількістю лімфоцитів нижче НМН лімфопенія була оцінена як помірна або тяжка. У постреєстраційний період більшість випадків оперізувального герпесу були нетяжкими і проходили при лікуванні. Наявні деякі постреєстраційні дані про випадки оперізувального герпесу, згідно з якими у більшості пацієнтів спостерігалася помірна (від <0,8×109/л до 0,5×109/л) або тяжка лімфопенія (від <0,5×109/л до 0,2×109/л) (див. розділ «Особливості застосування»).
Відхилення лабораторних показників від норми
У плацебоконтрольованих дослідженнях рівень кетонів у сечі (1+ або більше) був вище у пацієнтів, які приймали диметилфумарат (45%), порівняно з плацебо (10%). У клінічних дослідженнях не спостерігалося несприятливих клінічних наслідків.
Рівень 1,25-дигідроксивітаміну D знизився у пацієнтів, які приймали диметилфумарат, порівняно з плацебо (середнє відсоткове зниження порівняно з початковим рівнем через 2 роки становило 25% проти 15% відповідно), а рівень паратиреоїдного гормону збільшився у пацієнтів, які приймали диметилфумарат, порівняно з плацебо (середнє відсоткове збільшення порівняно з початковим рівнем через 2 роки становило 29% проти 15% відповідно). Середні значення для обох параметрів залишалися у межах норми.
Впродовж перших 2 місяців терапії спостерігалося тимчасове збільшення середньої кількості еозинофілів.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.
Термін придатності. 2 роки.
Термін придатності після першого відкриття флакона – 90 днів.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
Капсули гастрорезистентні тверді, по 120 мг: по 14 капсул у флаконі; по 1 флакону у коробці.
Капсули гастрорезистентні тверді, по 240 мг: по 60 капсул у флаконі; по 1 флакону у коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль.