ДИФЕРЕЛІН®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДИФЕРЕЛІН^®

(DIPHERELINE^®)

 

Склад:

діюча речовина: triptorelin;

1 флакон містить триптореліну ембонату 31 мг, еквівалентно триптореліну 22,5 мг;

допоміжні речовини: полі(dl-лактид когліколід) 75/25, полі (dl-лактид когліколід) 85/15, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

розчинник: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій з пролонгованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості.

порошок – ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору у флаконі з коричневого скла та пластиковою кришкою типу Flip-off^TM темно-зеленого кольору;

розчинник (вода для ін’єкцій) – прозорий, безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, які застосовують для гормональної терапії. Гормони та споріднені речовини. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.

Код АТХ L02A E04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Трипторелін, агоніст ГнРГ, діє як сильний інгібітор секреції гонадотропіну за умови тривалого введення в терапевтичних дозах. Дослідження за участю людей та на тваринах показують, що після введення триптореліну спостерігається початкове та тимчасове збільшення рівнів циркулюючого лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та тестостерону у чоловіків/самців та естрадіолу у жінок/самок.

Однак тривале та безперервне введення триптореліну призводить до зниження секреції ЛГ та ФСГ і пригнічення тестикулярного та оваріального стероїдогенезу.

У чоловіків з раком передміхурової залози

Зниження рівнів тестостерону сироватки крові до діапазонів, які звичайно є характерними для чоловіків, яким зроблено хірургічну кастрацію, спостерігається приблизно через 2–4 тижні після початку терапії лікарським засобом Диферелін^® (22,5 мг), що призначений для вивільнення 22,5 мг триптореліну протягом 6-місячного періоду. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону підтримуються в сироватці крові, допоки пацієнт одержує ін’єкції кожні двадцять чотири тижні.

Це призводить до додаткової атрофії статевого органа. При припиненні терапії лікарським засобом ці ефекти є загалом оборотними. Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА). Під час проведення програми клінічних досліджень на 6-й місяць терапії Дифереліном^® (22,5 мг) спостерігалося 97 % відносне зниження медіанних значень рівня ПСА.

В експериментальних моделях у тварин застосування триптореліну викликало пригнічення росту деяких гормоночутливих пухлин передміхурової залози

Клінічна ефективність і безпека у пацієнтів з раком передміхурової залози

Введення Дифереліну^® (22,5 мг) пацієнтам з поширеним раком передміхурової залози у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій у загальній кількості 2 дози (12 місяців) призвело як до досягнення посткастраційних рівнів тестостерону у 97,5% пацієнтів через чотири тижні, так і до підтримання посткастраційних рівнів тестостерону у 93,0 % пацієнтів з 2-го по 12-й місяць терапії.

У кількох рандомізованих довготривалих клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози доведено перевагу андроген-деприваційної терапії (АДТ) у поєднанні з радіотерапією (РТ) порівняно лише з РТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази (EORTC 22961) за участю 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози (переважно T2c-T4 та декілька пацієнтів з раком Т1С – Т2В з патологічним регіонарним нодальним ураженням), 483 з яких було призначено короткострокове пригнічення андрогенів (6 місяців) у поєднанні з радіотерапією, а 487 – довгострокову терапію (3 роки), за допомогою аналізу відсутності переваг порівнювалася короткострокова та довгострокова супутня та допоміжна гормональна терапія агоністами ЛГРГ, переважно триптореліном (62,2 %) або гозереліном (30,1 %).

Загальна смертність протягом 5 років становила 19,0% та 15,2% відповідно в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,42 (з боку ДІ 95, 71% = 1,79; або 95,71% ДІ = [1,09; 1,85], p = 0,65 – для оцінки неменшої ефективності та p = 0,0082 – для оцінки різниці між групами за показниками дослідження post hoc). Смертність, що пов’язана з раком передміхурової залози, протягом 5 років становила 4,78% та 3,2% відповідно в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (ДІ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Загальна якість життя, яку оцінювали за допомогою опитувальника QLQ-C30, суттєво не відрізнялася між цими двома групами (Р=0,37).

Доказова база для застосування цього лікарського засобу при лікуванні високоризикованого локалізованого раку передміхурової залози спирається на опубліковані дослідження радіотерапії у поєднанні із застосуванням аналогів ГнРГ. Були проаналізовані клінічні дані п’яти опублікованих досліджень (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 та D’Amico et al., JAMA, 2008). Усі вони продемонстрували перевагу комбінування терапії аналогом ГнРГ та радіотерапії. Опубліковані дослідження не дають змоги провести чітку диференціацію відповідних досліджуваних популяцій за показаннями місцевопоширений рак передміхурової залози та високоризикований локалізований рак передміхурової залози. У пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози клінічні дослідження продемонстрували користь від додавання абіратерону ацетату як інгібітору біосинтезу андрогенів або ензалутаміду як інгібітору функції рецепторів андрогенів до аналогів ГнРГ, наприклад триптореліну.

Клінічна ефективність і безпека у дітей з передчасним статевим дозріванням

У непорівняльному клінічному дослідженні 44 дитини з передчасним статевим дозріванням центрального ґенезу (39 дівчаток та 5 хлопчиків) отримали загалом дві внутрішньом’язові ін’єкції Дифереліну^® (22,5 мг) упродовж 12 місяців (48 тижнів). Пригнічення стимульованих концентрацій ЛГ до препубертатних рівнів досягнуто у 95,5% пацієнтів до місяця 3 та у 93,2% і 97,7% пацієнтів до місяців 6 та 12 відповідно.

Наслідком терапії стала регресія чи стабілізація другорядних статевих характеристик та уповільнення прискореного дозрівання кісток і зростання.

У дівчаток протягом першого місяця лікування початкова стимуляція яєчників з подальшим виведенням естрогену на фоні лікування можуть призвести до вагінальної кровотечі відміни низької чи середньої інтенсивності.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Дифереліну^® у пацієнтів з раком передміхурової залози t_max (час до досягнення максимальної концентрації) становив 3 (2–12) години, а C_max (максимальна концентрація) (0-169 днів) становила                         40 (22,2–76,8) нг/мл. Протягом 12-місячної терапії трипторелін не накопичувався.

Розподіл

Результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю здорових добровольців, свідчать, що після внутрішньовенного болюсного введення розподіл та виведення триптореліну проходять відповідно до трикомпартментної моделі. Періоди напівжиття становлять приблизно 6 хвилин, 45 хвилин та 3 години відповідно.

Об’єм розподілу триптореліну у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну ацетату становить приблизно 30 л у здорових чоловіків-добровольців. Оскільки немає доказів зв’язування триптореліну з протеїнами плазми при клінічно релевантних концентраціях, взаємодії лікарського препарату, включаючи заміщення в ділянках зв’язування, є малоймовірними.

Біотрансформація

Метаболіти триптореліну у людей не виявлені. Однак фармакокінетичні дослідження показують, що C-термінальні фрагменти, які продукуються внаслідок розпаду тканин, повністю розпадаються в межах тканин та далі швидко розпадаються в плазмі крові або елімінуються нирками.

Виведення

Трипторелін елімінується як через печінку, так і нирками. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну у здорових чоловіків-добровольців 42% дози екскретується з сечею у вигляді інтактного триптореліну, відсоток підвищується до 62% у пацієнтів з порушенням функції печінки. У здорових добровольців кліренс креатиніну (Clcreat) становив 150 мл/хв та лише 90 мл/хв у пацієнтів з порушенням функції печінки. Це свідчить про те, що головним центром елімінації триптореліну є печінка. У здорових добровольців фактичний кінцевий період напіввиведення становив 2,8 години, а загальний кліренс триптореліну – 212 мл/хв. Останній показник залежить від комбінації печінкової та ниркової елімінації.

Особливі популяції хворих

При внутрішньовенному введенні 0,5 мг триптореліну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Clcreat 40 мл/хв) період напіввиведення триптореліну становив 6,7 години і 7,81 години – у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Clcreat 8,9 мл/хв) та 7,65 години – у пацієнтів з порушенням функції печінки (Clcreat 89,9 мл/хв).

Систематичне дослідження впливу віку та раси на фармакокінетику не проводилося. Однак фармакокінетичні дані, отримані у молодих здорових чоловіків-добровольців віком від 20 до 22 років з підвищеним кліренсом креатиніну (приблизно 150 мл/хв), показали, що елімінація триптореліну відбувається в 2 рази швидше у молодої популяції. Це пов’язано з тим, що кліренс триптореліну корелює з загальним рівнем кліренсу креатиніну, який, як відомо, знижується з віком.

Оскільки трипторелін має широкий діапазон безпеки та Диферелін^® є лікарським засобом з уповільненим вивільненням, під час терапії коригування дози пацієнтам з розладами функції печінки та нирок не рекомендується.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного взаємозв’язку триптореліну не є простою у зв’язку з тим, що взаємозв’язок є нелінійним та залежить від часу. Таким чином, після негайного застосування у раніше не лікованих пацієнтів трипторелін індукує дозозалежне зростання відповіді ЛГ та ФСГ.

При введенні лікарського засобу з уповільненим вивільненням протягом перших днів після введення дози трипторелін стимулює секрецію ЛГ та ФСГ та, як наслідок, секрецію тестостерону. Як видно з результатів різнопланових досліджень біоеквівалентності, максимальне збільшення рівнів тестостерону досягається в межах 4 днів з еквівалентним показником C_max, який не залежить від швидкості вивільнення триптореліну. Ця початкова відповідь не підтримується, незважаючи на безперервну експозицію триптореліну, за ним слідує прогресивне й еквівалентне зниження рівнів тестостерону. У цьому випадку ступінь експозиції триптореліну може також помітно варіювати, не змінюючи загальний вплив на рівні тестостерону в сироватці крові.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування місцевопоширеного або метастатичного гормонозалежного раку передміхурової залози.

Лікування високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного раку передміхурової залози, у поєднанні з радіотерапією (див. розділ «Фармакодинамика»).

Лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу у дітей віком від 2-х років (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до ГнРГ (гонадотропін-рилізинг гормону), його аналогів або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу, вказаних у розділі «Склад» (див. розділ «Побічні реакції»).

Період вагітності та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні триптореліну разом із лікарськими засобами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю за гормональним рівнем пацієнта.

Оскільки андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, одночасне застосування триптореліну, з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT або здатні викликати шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу ІА (хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), а також метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби, потребує ретельного оцінювання (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження взаємодії були проведені тільки за участю дорослих.

 

Особливості застосування.

Застосування агоністів ГнРГ може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонату разом з агоністом ГнРГ може знизити втрату мінеральної щільності кісткової тканини. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам з додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (такими як зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними лікарськими засобами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

У рідкісних випадках терапія агоністами ГнРГ може виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що може бути тяжкою) у пацієнтів, що проходять лікування агоністами ГнРГ, зокрема триптореліном. З урахуванням цього пацієнтів потрібно проінформувати та забезпечити належним лікуванням в разі появи симптомів.

Пацієнти, що перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

Слід з обережністю призначати внутрішньом’язові ін’єкції пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін’єкції. Ефективність та безпека Дифереліну^® (22,5 мг) була продемонстрована тільки при внутрішньом’язовому введенні.

Підшкірне введення цього лікарського засобу не рекомендується.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто загалом засіб вільний від натрію.

Рак передміхурової залози

На початку терапія триптореліном, подібно до інших агоністів ГнРГ, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинутися поодинокі випадки тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільшення рівня тестостерону в сироватці крові та попередження погіршення клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов’язаного з раком (болю при метастатичному враженні), що лікується симптоматично.

Як і у разі застосування інших агоністів ГнРГ, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У разі розвитку компресії спинного мозку чи порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а в надзвичайних випадках розглядають можливість проведення негайної орхіектомії (хірургічної кастрації). Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів з вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компресії спинного мозку та/або пацієнтів з обструкцією сечових шляхів. Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не індукує будь-якого подальшого зменшення рівнів тестостерону в сироватці крові. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін’єкції кожні 6 місяців (двадцять чотири тижні).

Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА).

Тривала втрата андрогенів внаслідок проведення двосторонньої орхіектомії або введення аналогів ГнРГ пов’язана зі збільшенням ризику втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу та збільшення ризику виникнення переломів кісток.

Андроген-деприваційна терапія може спричинити подовження інтервалу QT.

У пацієнтів з подовженням інтервалу QT в анамнезі або з наявними факторами ризику подовження інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій), слід оцінити співвідношення користі та ризику, включаючи потенційну можливість виникнення шлуночкової тахікардії типу «пірует», перш ніж розпочинати терапію Дифереліном^® (22,5 мг).

Окрім того, зважаючи на епідеміологічні дані, відзначалося, що у пацієнтів можливі метаболічні зміни (наприклад непереносимість глюкози, ожиріння печінки) або збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань під час проведення антиандрогенної терапії. Однак проспективні дані не підтверджують зв’язку між терапією аналогами ГнРГ та збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань. Перед початком терапії необхідно ретельно дослідити стан пацієнтів з високим ризиком виникнення метаболічних або серцево-судинних захворювань та вести відповідний моніторинг під час антиандрогенної терапії.

Введення триптореліну в терапевтичних дозах призводить до супресії гіпофізарно-гонадної системи. Після припинення лікування зазвичай спостерігається відновлення нормальної функції цієї системи. Таким чином, результати діагностичних тестів гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час лікування та після припинення терапії аналогами ГнРГ, можуть бути хибними.

Передчасне статеве дозрівання

Перед початком лікування дітей з прогресуючими пухлинами головного мозку слід ретельно оцінити ризики та користь у кожному індивідуальному випадку.

Потрібно заздалегідь виключити псевдопередчасне статеве дозрівання (пухлини статевих або надниркових залоз або гіперплазія) і незалежне від гонадотропіну передчасне статеве дозрівання (інтоксикація яєчок, спадкова гіперплазія клітин Лейдіга).

У дівчаток протягом першого місяця лікування початкова стимуляція яєчників з подальшим виведенням естрогену на фоні лікування можуть призвести до вагінальної кровотечі низької чи середньої інтенсивності.

Терапія є тривалою, корегується індивідуально. Диферелін^® (22,5 мг) слід застосовувати з точним дотриманням інтервалу між ін’єкціями – 6 місяців. За виняткових обставин затримка ін’єкції на декілька днів (169 ± 3 дні) не впливає на результати лікування.

Після завершення терапії розвиваються ознаки статевого дозрівання.

Дані щодо фертильності у майбутньому досі обмежені, але лікування ГнРГ, найімовірніше, не впливає на майбутню репродуктивну функцію та фертильність. У більшості дівчаток регулярні місячні починаються в середньому через рік після завершення лікування.

Під час лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу агоністами ГнРГ може знижуватись мінеральна щільність кісткової тканини з огляду на очікувані ефекти супресії естрогену. Однак після припинення лікування відбувається подальше накопичення кісткової маси, а на максимальну кісткову масу у пізньому пубертатному періоді лікування не впливає.

Після припинення лікування агоністами ГнРГ може розвиватися епіфізеоліз голівки стегна. Існує теорія про те, що низька концентрація естрогену під час лікування агоністами ГнРГ ослаблює епіфізарну пластинку. Прискорення росту після завершення лікування призводить до зменшення зусилля зсуву, необхідного для зміщення епіфізу.

Повідомлялося про ідіопатичну внутрішньочерепну гіпертензію (pseudotumor cerebri) у пацієнтів педіатричної популяції, які отримували трипторелін. Пацієнтів слід попереджати про ознаки та симптоми ідіопатичної внутрішньочерепної гіпертензії, включаючи тяжкий або рецидивуючий головний біль, порушення зору та шум у вухах. Якщо виникає ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія, слід розглянути питання про припинення прийому триптореліну.

 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Диферелін^® (22,5 мг) показаний до застосування дорослим чоловікам і дітям. Дані про застосування триптореліну вагітним жінкам надто обмежені. Диферелін^® (22,5 мг) не показаний до застосування жінкам.

До початку лікування Дифереліном^® (22,5 мг) у жінки слід виключити імовірність вагітності.

Трипторелін протипоказано застосовувати під час вагітності, оскільки супутнє застосування агоністів ГнРГ пов’язане з теоретичним ризиком аборту чи вад розвитку у дитини. Перед початком лікування потенційно фертильним жінкам слід пройти ретельне обстеження, щоб виключити імовірність вагітності. Під час лікування і до відновлення менструацій слід застосовувати негормональні методи контрацепції.

Дослідження на тваринах продемонстрували вплив на параметри репродуктивної функції.

Лактація

Диферелін^® (22,5 мг) протипоказано застосовувати у період годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Проте здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

 

Спосіб застосування та дози.

Дози

Рекомендована доза Дифереліну^® (22,5 мг) становить 22,5 мг триптореліну (1 флакон), яку вводять кожні шість місяців (кожні двадцять чотири тижні) у вигляді одноразової внутрішньом’язової ін’єкції.

При лікуванні високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного гормонозалежного раку передміхурової залози, коли лікарський засіб застосовують як супутню терапію та після радіотерапії, клінічні дані продемонстрували, що радіотерапія з подальшою 3-річною антиандрогенною терапією є більш прийнятною, ніж радіотерапія з подальшою 6-місячною антиандрогенною терапією (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тривалість антиандрогенної терапії, рекомендована медичними посібниками для пацієнтів з високоризикованим локалізованим або місцевопоширеним раком передміхурової залози, які проходять радіотерапію, становить 2-3 роки.

Пацієнтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які не проходили хірургічну кастрацію та отримують агоніст ГнРГ (гонадотропін-рилізинг гормону), наприклад трипторелін, і для яких лікування абіратерону ацетатом як інгібітором біосинтезу андрогенів або ензалутамідом як інгібітором функції рецепторів андрогенів є прийнятним, терапію агоністом ГнРГ слід продовжувати.

Пацієнти з порушенням функції нирок або печінки

Для пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки коригування дози не є необхідним.

Діти

Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років)

Лікування дітей Дифереліном^® (22,5 мг) потрібно проводити під ретельним наглядом дитячого ендокринолога, педіатра або ендокринолога з досвідом лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу.

Лікування слід припинити за умови фізіологічної статевої зрілості у хлопчиків та дівчаток і не рекомендовано подовжувати для дівчаток віком понад 12 – 13 років з дозріванням кісток. Щодо хлопчиків такі дані обмежені. Щодо оптимального часу припинення лікування відповідно до кісткового віку повідомлялося, що лікування слід припинити у хлопчиків з кістковим дозріванням у віці 13 – 14 років.

Спосіб застосування

Як і у разі застосування інших лікарських засобів, які вводять за допомогою ін’єкції, місце введення ін’єкції слід періодично змінювати.

Після відновлення суспензію Дифереліну^® (22,5 мг) вводять шляхом внутрішньом’язової ін’єкції відносно швидко та безперервно з метою уникнення будь-якого потенційного закупорювання голки.

 

Застереження щодо поводження з лікарським засобом і його введення

Диферелін^® (22,5 мг) призначений виключно для внутрішньом’язового застосування.

У зв’язку з тим, що Диферелін® (22,5 мг) являє собою суспензію мікрогранул, ненавмисних внутрішньосудинних ін’єкцій слід суворо уникати.

Диферелін^® (22,5 мг) слід вводити під пильним наглядом лікаря.

Інструкції з відновлення цього лікарського засобу перед його застосуванням наведено нижче.

Суспензію для ін’єкцій обов’язково відновлюють в асептичних умовах, використовуючи для цього лише ампулу з розчинником для ін’єкцій.

Необхідно використовувати винятково розчинник, що додається до порошку. Необхідно чітко дотримуватися інструкції, наведеної нижче.

 

Нижченаведена інформація призначена лише для медичних працівників

Інструкції щодо застосування

 

1. ПІДГОТОВКА ПАЦІЄНТА ПЕРЕД РОЗВЕДЕННЯМ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
Підготувати пацієнта, продезінфікувавши сідничний м’яз у місці ін’єкції. Цю процедуру слід виконати завчасно, оскільки після відновлення лікарський засіб слід увести негайно.
2. ПІДГОТОВКА ДО ІН’ЄКЦІЇ
У коробці знаходиться дві голки: • Голка 1: довга голка (38 мм) без системи захисту, призначена для використання при відновленні порошку. • Голка 2: довга голка (38 мм) із системою захисту, призначена для проведення ін’єкції.
Голка 1 – 38 мм – 20 G (20-й калібр)	Голка 2 – 38 мм – 20 G (20-й калібр)
Наявність бульбашок у верхній частині ліофілізату є нормальним для цього лікарського засобу.
2 a •   Вийняти ампулу, що містить розчинник. У разі наявності розчину в шийці ампули постукати по ній, щоб увесь розчин перемістився в основну частину ампули. •   Нагвинтити голку 1 (без системи захисту) на шприц, не знімаючи захисного ковпачка голки. •   Відламати шийку ампули, тримаючи ампулу місцем зламу вверх. •   Зняти захисний ковпачок з голки 1. Вставити голку в ампулу та набрати у шприц увесь розчинник. Відкласти в сторону шприц із розчинником.
2 б •   Вийняти флакон із порошком. У разі наявності порошку у шийці флакона постукати по ній, щоб увесь порошок перемістився в нижню частину флакона. •   Видалити пластиковий ковпачок у верхній частині флакона. •   Знову взяти шприц із розчинником і вставити голку крізь гумову пробку вертикально у флакон. Повільно ввести розчинник таким чином, щоб, якщо це можливо, обмити ним усю верхню частину флакона.
2 в •   Підняти голку 1 над рівнем рідини. Не виймати голку з флакона. Відновити суспензію шляхом легкого гойдання флакона зі сторони в сторону. Не перевертати флакон. •   Перемішувати до отримання однорідної суспензії молочного кольору. • Важливо: переконатися у відсутності агломератів порошку у флаконі (у разі наявності грудочок порошку продовжувати перемішувати до їх зникнення).
2 г • Коли суспензія стане однорідною, опустити голку, не перевертаючи флакон, і набрати у шприц усю суспензію. Незначну кількість суспензії, яка залишиться у флаконі, слід утилізувати. З урахуванням цієї втрати заявлене дозування дещо перевищене. • Взятися за кольоровий роз’єм для приєднання голки. Зняти зі шприца голку 1, що використовувалася для відновлення. Нагвинтити на шприц голку 2 із системою захисту. • Відвести захисний кожух від голки в напрямі циліндра шприца. Захисний кожух залишиться у встановленій Вами позиції. • Зняти захисний ковпачок з голки. • Видалити повітря з шприца та негайно здійснити ін’єкцію.
3. ВНУТРІШНЬОМ’ЯЗОВА ІН’ЄКЦІЯ
• Для запобігання утворенню осаду слід негайно здійснити ін’єкцію в попередньо продезінфікований сідничний м’яз.
4. ПІСЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ
• Активація системи захисту голки однією рукою Примітка: завжди тримати палець за кожухом. Є два варіанти активації системи захисту: - Метод A : натиснути на кожух пальцем або - Метод Б: притиснути кожух до плоскої поверхні. В обох випадках слід натискати сильним швидким рухом до виразно чутного клацання. Візуально перевірити, що голка повністю заблокована. • Використані голки, будь-які рештки невикористаної суспензії або інші відходи потрібно утилізувати відповідно до стандартів медичної практики.		Кожух Метод A Метод Б Сильно натиснути       Заблоковано

 

Діти.

Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

 

Передозування.

З огляду на фармацевтичні властивості Дифереліну^®, а також спосіб його введення, можливість передозування є малоймовірною. Даних відносно передозування у людей немає. У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

Загальна переносимість у чоловіків

У зв’язку з тим, що пацієнти з місцевопоширеним чи метастатичним гормонозалежним раком передміхурової залози зазвичай є особами літнього віку та мають інші захворювання, що часто зустрічаються у пацієнтів цієї вікової групи, у більш ніж 90% хворих, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися небажані явища та часто було складно дати оцінку причинно-наслідковому зв’язку. Згідно з даними лікування іншими агоністами ГнРГ або після хірургічної кастрації побічні реакції, що спостерігаються найчастіше та пов’язані з терапією триптореліном, виникли внаслідок очікуваної фармакологічної дії. Ці ефекти включали припливи та зниження статевого потягу.

За винятком імуноалергічних реакцій (рідко) та реакцій в місці ін’єкції (< 5%), усі побічні явища відомі як такі, що пов’язані зі змінами рівнів тестостерону.

Повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції, що розцінювались як щонайменше вірогідно пов’язані з терапією триптореліном. Виникнення більшості з цих явищ пов’язують з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000), частота невідома (неможливо визначити на підставі наявних даних).

 

Клас системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в після-реєстрацій-ний період (частота невідома)
Інфекційні та паразитарні захворювання				Ринофарингіт
Порушення з боку крові та лімфатичної системи			Тромбо-цитоз
Порушення з боку імунної системи		Гіперчут-ливість		Анафілактична реакція	Анафілак-тичний шок
Порушення з боку обміну речовин і розладів харчування			Анорексія, цукровий діабет, подагра, гіперліпі-демія, підвище-ний апетит
Порушення з боку психіки	Зниження статевого потягу	Втрата статевого потягу, депресія*, зміни настрою*	Безсоння, дратівли-вість	Сплутаність свідомості, зниження активності, стан ейфорії	Тривожність
Порушення з боку нервової системи	Паресте-зія нижніх кінцівок	Запамо-рочення, головний біль	Парестезія	Порушення пам’яті
Порушення з боку органів зору			Погіршен-ня зору	Порушення чутливості очей, порушення зору
Порушення з боку органів слуху та рівноваги			Шум у вухах, вертиго
Порушення з боку ендокринної системи					Апоплексія гіпофіза**
Порушення з боку серця			Відчуття серцебиття		Подовження інтервалу QT* (див. розділи «Особливос-ті застосуван-ня» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» )
Порушення з боку судин	Гарячі припливи	Артері-альна гіпертен-зія		Артеріальна гіпотензія
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння			Диспное, носова кровотеча	Ортопное
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту		Сухість у роті, нудота	Біль у животі, запор, діарея, блювання	Здуття живота, дисгевзія, метеоризм
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	Гіпергід-роз		Акне, алопеція, еритема, свербіж, висипи, кропив’ян-ка	Пухирі, пурпура	Ангіоневро-тичний набряк
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Біль у спині	Скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках	Артралгія, болі в кістках, м’язові судоми, м’язова слабкість, міалгія	Скутість у суглобах, набряк суглобів, кістково-м’язова скутість, остеоартрит
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів			Ніктурія, затримка сечовипус-кання)		Нетримання сечі
З боку репродуктив-них органів і молочних залоз	Еректиль-на дисфунк-ція (включа-ючи розлад еякуляції, порушен-ня еякуляції)	Тазовий біль	Гінекомас-тія, біль у грудях, атрофія яєчок, біль у яєчках
Загальні розлади і порушення у місці введення	Астенія	Реакції в місці ін’єкції (включа-ючи еритему, запалення та біль), набряк	Млявість, перифери-чний набряк, біль, озноб, сонливість	Біль у грудях, дистазія, грипоподібне захворювання, лихоманка	Відчуття нездужання
Лабораторні та інструмента-льні дані		Збільше-ння маси тіла	Підвищен-ня АЛТ, підвищен-ня АСТ, підвищен-ня рівня креатиніну в крові, підвищен-ня кров’яного тиску, підвищен-ня рівня сечовини в крові, підвищен-ня рівня гамма-глутамілт-рансферазизниження маси тіла	Підвищення активності лужної фосфатази в крові

*Ця частота ґрунтується на частоті ефектів, характерній для всіх агоністів ГнРГ.

** Повідомлялося про апоплексію гіпофіза після початкового введення лікарського засобу пацієнтам з аденомою гіпофіза.

Трипторелін спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, протягом першого тижня після введення першої ін’єкції лікарського засобу у пролонгованій формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у деяких пацієнтів (≤ 5%) можливе погіршення симптомів наявного раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило, виражається в симптомах з боку сечових шляхів (< 2%) та болях при метастатичному ураженні (5%), які лікуються симптоматично. Симптоми мають тимчасовий характер і зазвичай зникають через один-два тижні.

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри або спінальної компресії внаслідок метастазу. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів мають перебувати під пильним наглядом протягом перших декількох тижнів терапії (див. розділ «Особливості застосування).

Застосування агоністів ГнРГ при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу, а також підвищує ризик перелому кісток. Це також може призвести до некоректного діагнозу кісткових метастазів.

Загальна переносимість у дітей (див. розділ «Особливості застосування»)

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

 

Клас системи органів	Небажані реакції, які виникали на тлі лікування дуже часто	Небажані реакції, які виникали на тлі лікування часто	Небажані реакції, які виникали на тлі лікування нечасто	Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в після-реєстраційний період (частота невідома)
Порушення з боку імунної системи		Гіперчутливість		Анафілактичний шок
Порушення з боку обміну речовин і розладів харчування			Ожиріння
Порушення з боку психіки			Мінливий настрій	Афективна лабільність, депресія, знервованість
Порушення з боку нервової системи		Головний біль		Ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія (pseudotumor cerebri) (див. розділ «Особливості застосування»)
Порушення з боку органів зору			Порушення зору	Нечіткість зору
Порушення з боку судин		Припливи		Гіпертензія
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння			Носова кровотеча
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту		Біль у животі	Блювання, запор, нудота
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин		Акне	Свербіж, висип, кропив’янка	Ангіоневротичний набряк
Порушення з боку скелетно-м’язової і сполучної тканини			Біль у шиї	Міалгія
Порушення з боку репродуктивних органів і молочних залоз	Вагінальна кровотеча (у т.ч. вагінальний крововилив, кровотеча відміни, крововилив у матці, вагінальні виділення, вагінальна кровотеча, зокрема у формі плям)		Біль у грудях
Загальні розлади і порушення у місці введення		Реакції у місці ін’єкції (у т.ч. біль у місці ін’єкції, подразнення місця ін’єкції та запалення в місці ін’єкції)	Нездужання
Лабораторні та інструментальні дані		Підвищена маса тіла		Підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень пролактину в крові

Загальна інформація

У пацієнтів, які проходять терапію аналогами ГнРГ, спостерігається збільшення кількості лімфоцитів. Цей вторинний лімфоцитоз, вірогідно, пов’язаний з кастрацією, що індукується ГнРГ, і свідчить про те, що, найімовірніше, гонадні гормони задіяні в інволюції тимуса.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 

Термін придатності.

4 роки.

Готову суспензію слід використати відразу після відновлення.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °С.

 

Несумісність.

Оскільки не проводили досліджень сумісності, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Упаковка.

1 флакон з порошком у комплекті з розчинником (вода для ін’єкцій) по 2 мл в ампулі №1, 1 блістером, що містить 1 шприц для ін’єкцій та 2 ін’єкційні голки у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК/IPSEN PHARMA BIOTECH.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Парк д’aктівіте дю Плато де Сінь департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція/ Parc d’activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

 

Заявник.

ІПСЕН ФАРМА/IPSEN PHARMA.

 

Місцезнаходження заявника.

65, набережна Жорж Горс-92100 Булонь Бійанкур, Франція/

65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.