ДИФТЕРІЙНИЙ АНТИТОКСИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДИФТЕРІЙНИЙ АНТИТОКСИН

 

Склад:

діюча речовина: дифтерійний антитоксин, очищений кінський;

1 мл розчину містить дифтерійного антитоксину, очищеного кінського, не менше 1000 МО;

допоміжні речовини: крезол (0,25 %), гліцин (22,5 мг/мл), натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або злегка жовтуватого кольору рідина вільна від суспендованих часток.

 

Фармакотерапевтична група.

Протимікробні засоби для системного застосування. Імунні сироватки.

Код АТХ J06A A01.

 

Імунологічні і біологічні властивості.

Діюча речовина лікарського засобу Дифтерійний антитоксин виявляє специфічну нейтралізуючу дію до токсину, що виділяється збудником дифтерії Соrупеbасterium diphteriae. Дифтерійний антитоксин виготовляється з крові коней, гіперімунізованих дифтерійним токсином. Плазма з високим вмістом антитіл до дифтерійного токсину, отримана від гіперімунізованих коней, ферментативно очищається, виділяється та концентрується.

Фармакодинаміка. Не застосовується.

Фармакокінетика. Не застосовується.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Дифтерійний антитоксин застосовують для формування пасивного імунітету проти дифтерії.

 

Протипоказання.

Застосування антитоксину протипоказано пацієнтам, у яких в анамнезі відмічалися алергічні реакції на кінський білок, а також особам з астмою та дитячою екземою. Адреналін та інші допоміжні засоби повинні бути доступними у разі виникнення анафілактичної реакції.

 

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Імуноглобуліни можуть впливати на здатність живих вакцин викликати імунну реакцію. Необхідно витримати відповідний інтервал при застосуванні двох лікарських засобів.

 

Особливості застосування.

Тест на чутливість до Дифтерійного антитоксину слід проводити кожного разу, коли застосовується Дифтерійний антитоксин. Чутливість до Дифтерійного антитоксину рекомендується оцінювати такими двома методами: (1) метод шкірного тесту, тобто скарифікаційна шкірна проба або укол, та (2) метод внутрішньошкірної проби (далі по тексту – ID-тест). ID-тест слід проводити, якщо шкірний тест показав негативний результат.

Рекомендується дотримуватися цієї послідовності, оскільки вважається, що шкірний тест є безпечним, тоді як були повідомлення, що внутрішньошкірний тест був причиною розвитку анафілактичної реакції із летальним наслідком.

Для проведення тестів на чутливість разом із Дифтерійним антитоксином рекомендується використовувати розчин гістаміну (розчин гістаміну фосфату 2,75 мг/мл або розчин гістаміну дигідрохлориду 10 мг/мл, або аналогічний лікарський засіб, призначений для шкірної діагностики; використовується як реагент, який продукує гостру алергічну реакцію на шкірі) та фізіологічний розчин (реагент, який не продукує алергічні реакції при шкірних тестах).

Рекомендується проводити шкірні тести на правому та лівому передпліччі пацієнта. Ліве передпліччя зазвичай використовується для контролю (застосовується фізіологічний розчин та розчин гістаміну). Праве передпліччя використовується для тесту (застосовується Дифтерійний антитоксин).

- Фізіологічний розчин застосовують для прикладу відсутності чутливості або негативної проби контролю (проводиться зазвичай на лівій руці).

- Розчин гістаміну (розчин гістаміну дигідрохлориду 10 мг/мл або розчин гістаміну фосфату 2,75 мг/мл, або аналогічний лікарський засіб, призначений для шкірної діагностики) застосовують для прикладу позитивної проби контролю (проводиться зазвичай на лівій руці).

- Розведений Дифтерійний антитоксин 1:100* (0,1 мл Дифтерійного антитоксину розводиться у 10 мл фізіологічного розчину) застосовується на правій руці.

*Слід використовувати розведений Дифтерійний антитоксин 1:1000 пацієнтам зі встановленими випадками алергічних проявів у анамнезі та наявністю достовірних даних про реакції на сироватки тваринного походження.  

 

(1). Шкірні тести, тобто скарифікаційна шкірна проба, укол або подряпина шкіри.

Ділянку шкіри на внутрішній поверхні правого та лівого передпліччя пацієнта слід очистити спиртом або спиртовмісним антисептиком та просушити.

·                     Приклад негативної проби (фізіологічний розчин / ліва рука): за допомогою стерильної голки або іншого гострого стерильного інструмента на шкірі робиться подряпина довжиною 2–4 мм без виділення крові. Далі наноситься крапля звичайного фізіологічного розчину на місце подряпини. Результат перевіряється через 15 хвилин, жодної реакції чутливості на шкірі не повинно бути.

·                     Приклад позитивної проби (гістамін / ліва рука): за допомогою стерильної голки або іншого гострого стерильного інструмента на шкірі робиться подряпина довжиною 2–4 мм без виділення крові на відстані не менше 5 см від місця іншого тесту. Далі на місце подряпини наноситься крапля розчину гістаміну (розчин гістаміну дигідрохлориду 10 мг/мл або розчин гістаміну фосфату 2,75 мг/мл, або аналогічний лікарський засіб, призначений для шкірної діагностики). Результат перевіряється через 15 хвилин, позитивним тестом слід вважати утворення папули з еритемою навколо неї розміром від 3 мм, що перевищує результат негативної проби контролю, отриманий через 15–20 хвилин. Якщо значна папула утворилася раніше зазначеного часу, слід витерти серветкою залишки розчину гістаміну на місці подряпини.

·                     Тест на чутливість шкіри до розведеного Дифтерійного антитоксину. Розведіть 0,1 мл розчину для ін’єкцій Дифтерійного антитоксину у 10 мл звичайного фізіологічного розчину (пацієнтам зі встановленими випадками алергічних проявів у анамнезі та наявністю достовірних даних про реакції на сироватки тваринного походження слід використовувати розведений Дифтерійний антитоксин 1:1000). За допомогою стерильної голки або іншого гострого стерильного інструмента на шкірі робиться подряпина довжиною 2–4 мм без виділення крові на відстані не менше 5 см від місця іншого тесту. Далі на місце подряпини наноситься капля розведеного у відповідній пропорції Дифтерійного антитоксину. Результат контролюється через 15 хвилин, позитивним тестом слід вважати утворення папули з еритемою навколо неї розміром від 3 мм, що перевищує результат негативної проби контролю, отриманий через 15–20 хвилин.

Наявність позитивної реакції означає наявність у пацієнта підвищеної чутливості до Дифтерійного антитоксину. У таких випадках пацієнт потребує проведення десенсибілізації за визначеною методикою.

Сумнівним вважається результат тесту на чутливість до розведеного Дифтерійного антитоксину, при якому утворилася папула значного розміру, але менша 3 мм через 15–20 хвилин.

Обов’язковою умовою вірної інтерпретації результатів шкірного тесту є виражена реакція на місці проведення позитивного контролю за допомогою розчину гістаміну (зазвичай ліва рука / приклад позитивної проби).

Якщо шкірні тести показали негативний результат, слід проводити внутрішньошкірні тести на чутливість.

Якщо шкірні тести показали позитивний або сумнівний результат (місце нанесення розведеного Дифтерійного антитоксину подібне до місця нанесення розчину гістаміну), пацієнт потребує десенсибілізації за схемою, що описана нижче.

Якщо у пацієнта спостерігаються системні реакції (гіпотензія, розлади дихання, кропив’янка), слід застосовувати адреналін.

 

(2) Внутрішньошкірний тест (ID-тест).

Внутрішньошкірний тест на чутливість рекомендується проводити тільки після негативного результату шкірних тестів, оскільки повідомлялося, що внутрішньошкірний тест був причиною розвитку анафілактичної реакції із летальним наслідком.

Для проведення ID-тесту необхідно очистити спиртом або спиртовмісним антисептиком та просушити ділянку шкіри на внутрішній поверхні правого та лівого передпліччя пацієнта.

·                     Приклад негативної проби (фізіологічний розчин / ліва рука): внутрішньошкірно, використовуючи шприц із голкою для внутрішньошкірного введення, вводиться 0,02 мл звичайного фізіологічного розчину (0,9 % NaCl). В результаті ін’єкції має утворитися невелика внутрішньошкірна папула. Результат перевіряється через 15 хвилин, жодної реакції чутливості на шкірі не має бути.

·                     Приклад позитивної проби (гістамін / ліва рука): внутрішньошкірно, використовуючи шприц із голкою для внутрішньошкірного введення, вводиться 0,02 мл розчину гістаміну (розчин гістаміну дигідрохлориду 10 мг/мл або розчин гістаміну фосфату 2,75 мг/мл або аналогічного лікарського засобу, призначеного для шкірної діагностики). В результаті ін’єкції має утворитися невелика внутрішньошкірна папула. Результат перевіряється через 15 хвилин, позитивним тестом слід вважати утворення папули з еритемою навколо неї розміром від 3 мм, що перевищує результат негативної проби контролю, отриманий через 15–20 хвилин. Якщо значна папула утворилася раніше зазначеного часу, слід витерти серветкою залишки розчину гістаміну на місці подряпини.

·                     Тест на чутливість до розведеного Дифтерійного антитоксину. Розведіть 0,1 мл розчину для ін’єкцій Дифтерійного антитоксину у 10 мл звичайного фізіологічного розчину (0,9 % NaCL). Пацієнтам із встановленими випадками алергії на тварин у анамнезі та наявністю достовірних даних про реакції на сироватки тваринного походження слід використовувати розведений Дифтерійний антитоксин 1:1000. Визначте місце для внутрішньошкірної ін’єкції не менше ніж на 5 см далі від місця іншого тесту. У визначене місце введіть 0,02 мл розведеного 1:100 Дифтерійного антитоксину внутрішньошкірно, використовуючи шприц із голкою для внутрішньошкірного введення. В результаті ін’єкції має утворитися невелика внутрішньошкірна папула. Пацієнтам із встановленими випадками алергії на тварин у анамнезі та наявністю достовірних даних про реакції на сироватки тваринного походження слід вводити 0,02 мл розведеного Дифтерійного антитоксину у фізіологічному розчині 1:1000. Якщо введення розведеного 1:1000 Дифтерійного антитоксину показало негативний результат на чутливість, слід повторити внутрішньошкірне введення 0,02 мл розведеного 1:100 Дифтерійного антитоксину та проконтролювати результат.

·                     Результат контролюється через 15 хвилин. Має бути відсутня виражена реакція.  Позитивним ID-тестом слід вважати утворення папули з еритемою навколо неї розміром від 3 мм, що перевищує результат негативної проби контролю, отриманий через 15–20 хвилин. Наявність позитивної реакції означає наявність у пацієнта підвищеної чутливості до Дифтерійного антитоксину. У таких випадках пацієнт потребує проведення десенсибілізації за визначеною методикою.

Сумнівним вважається результат тесту на чутливість до розведеного Дифтерійного антитоксину, при якому утворилася папула значного розміру, але менша 3 мм через 15–20 хвилин.

Якщо внутрішньошкірний тест показав негативний результат (місце введення розведеного Дифтерійного антитоксину подібне до місця введення фізіологічного розчину), то Дифтерійний антитоксин може застосовуватися за показаннями та у дозах, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Якщо внутрішньошкірний тест показав позитивний або сумнівний результат (місце введення розведеного Дифтерійного антитоксину подібне до місця введення розчину гістаміну) пацієнт потребує десенсибілізації за схемою, що описана нижче.

Якщо у пацієнта спостерігаються системні реакції (гіпотензія, розлади дихання, кропив’янка), слід застосовувати адреналін.

Медичному персоналу слід взяти до уваги, що негативний результат шкірних тестів не виключає можливості виникнення  побічної реакції. Тому Дифтерійний антитоксин слід застосовувати з обережністю навіть за наявності негативного результату ID-тесту. Крім того, антигістамінні препарати (і, можливо, інші ліки, такі як трициклічні антидепресанти), що застосовувалися пацієнтом раніше, можуть впливати на результати шкірних тестів протягом періоду в один день або довше, залежно від антигістамінних препаратів.

 

Десенсибілізація.

Щодо пацієнтів з позитивними результатами тестів на чутливість або пацієнтів із підтвердженою інформацією в анамнезі, яка свідчить про підвищений ризик застосування Дифтерійного антитоксину, розчину для ін’єкцій, мають бути вжиті наведені нижче заходи десенсибілізації.

Медичний персонал, залучений до проведення десенсибілізації пацієнта, повинен мати досвід лікування анафілаксії та протишокової терапії та бути забезпеченим необхідним обладнанням та медикаментами.

Таблиці 1 та 2 описують методику проведення десенсибілізації. Таблиця 1 визначає внутрішньовенний спосіб застосування десенсибілізації, таблиця 2 визначає внутрішньом’язовий, підшкірний та внутрішньошкірний способи проведення.

 

Таблиця 1. Десенсибілізація до Дифтерійного антитоксину – внутрішньовенний шлях введення.

Номер ін’єкції *	Пропорція розчинення Дифтерійного антитоксину (ДАТ) у фізіологічному розчині 0,9 %	Об’єм ін’єкції, мл
1	1:1000 **	0,1
2	1:1000	0,3
3	1:1000	0,6
4	1:100 **	0,1
5	1:100	0,3
6	1:100	0,6
7	1:10 **	0,1
8	1:10	0,3
9	1:10	0,6
10	нерозбавлений	0,1
11	нерозбавлений	0,2
12	нерозбавлений	0,6
13	нерозбавлений	1,0

*Вводиться з інтервалом 15 хвилин.

**1 мл ДАТ + 9 мл фізіологічного розчину = 1:10 розведення;

    1 мл (розведення 1:10) + 9 мл фізіологічного розчину = 1:100 розведення;

    0,1 мл (розведення 1:10) + 9,9 мл фізіологічного розчину = 1:1000 розведення

або 1 мл (розведення 1:100) + 9 мл фізіологічного розчину = 1:1000 розведення.

 

Таблиця 2. Десенсибілізація до Дифтерійного антитоксину – внутрішньом’язовий (ВМ), підшкірний (ПШ) та внутрішньошкірний (ВШ) шляхи введення.

Номер ін’єкції *	Шлях введення (ВШ/ ПШ / ВМ)	Пропорція розчинення Дифтерійного антитоксину (ДАТ) у фізіологічному розчині 0,9 %	Об’єм ін’єкції, мл
1	ВШ	1:1000 **	0,1
2	ВШ	1:1000	0,3
3	ПШ	1:1000	0,6
4	ПШ	1:100 **	0,1
5	ПШ	1:100	0,3
6	ПШ	1:100	0,6
7	ПШ	1:10 **	0,1
8	ПШ	1:10	0,3
9	ПШ	1:10	0,6
10	ПШ	нерозбавлений	0,1
11	ПШ	нерозбавлений	0,2
12	ВМ	нерозбавлений	0,6
13	ВМ	нерозбавлений	1,0

 *Вводиться з інтервалом 15 хвилин.

**1 мл ДАТ + 9 мл фізіологічного розчину = 1:10 розведення;

    1 мл (розведення 1:10) + 9 мл фізіологічного розчину = 1:100 розведення;

    0,2 мл (розведення 1:10) + 9,9 мл фізіологічного розчину = 1:1000 розведення

або 1 мл (розведення 1:100) + 9 мл фізіологічного розчину = 1:1000 розведення.

 

У разі розвитку анафілактичного шоку внаслідок введення Дифтерійного антитоксину потрібно негайно ввести 1 мл адреналіну внутрішньом’язово.

Перед застосуванням Дифтерійного антитоксину необхідно дізнатися у пацієнта про застосування будь-якої сироватки раніше, про наявність особистої або спадкової алергії, тобто астми, екземи або алергії на лікарські засоби.

У разі алергічної реакції на введення Дифтерійного антитоксину впродовж 15–30 хв необхідно ввести  антигістамінні засоби, такі як  феніраміну малеат або гідрокортизон внутрішньом’язово. 1 мл адреналіну (1:1000) можна вводити внутрішньом’язово одночасно з дифтерійним антитоксином. В разі необхідності можна повторити введення гідрокортизону або адреналіну.

Адреналін та інші засоби протишокової терапії повинні бути доступними у разі анафілактичної реакції.

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність не є протипоказанням до застосування дифтерійного антитоксину, див. розділ. «Протипоказання».

Грудне вигодовування не є протипоказанням для застосування дифтерійного антитоксину, якщо це чітко не вказано. Невідомо, чи антитіла виводяться з грудним молоком.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Відомості про вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами відсутні.

 

Спосіб застосування та дози.

У разі легкого або середньої тяжкості протікання захворювання на дифтерію застосовують внутрішньом’язово Дифтерійний антитоксин дорослим та дітям  від 20 000 до 60 000 МО і максимально 100 000 МО у тяжких випадках.

Внутрішньовенне застосування слід обирати як найбільш ефективний шлях введення у тяжких випадках. При внутрішньовенному застосуванні лікарський засіб Дифтерійний антитоксин змішують з  0,9 % розчином натрію хлориду у кількості від 250 до 500 мл і вводять за допомогою повільної інфузії протягом 2–4 годин. Протягом введення інфузії необхідний ретельний моніторинг анафілактичних проявів у пацієнта.

Перед застосуванням антитоксин слід нагріти до температури 32–34 °C. Нагрівати лікарський засіб слід обережно, уникаючи нагрівання вище рекомендованої температури, оскільки білки у складі Дифтерійного антитоксину будуть денатурувати.

У разі необхідності можна вводити антибіотики та кортикостероїди. Після одужання для тривалого захисту від повторного зараження рекомендується активно імунізуватися адсорбованою дифтерійною або адсорбованою дифтерійно-правцевою вакциною шляхом застосування двох доз з інтервалом від 1 до 2 місяців.

 

Перед застосуванням Дифтерійного антитоксину за показаннями необхідно провести  тести на чутливість та у разі необхідності десенсибілізацію (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід застосовувати усю терапевтичну дозу Дифтерійного антитоксину протягом одного введення (внутрішньом’язово або внутрішньовенно). Виключенням може бути тільки серія ін’єкцій, необхідна для десенсибілізації.

 

 

 

Таблиця 3. Рекомендовані дозування Дифтерійного антитоксину для дітей та дорослих

 

Дітям слід застосовувати такі ж самі дози, що і дорослим.

Не рекомендується застосовувати повторні дози Дифтерійного антитоксину, після введеної відповідно до рекомендацій початкової дози, оскільки це може збільшити ризик виникнення побічних реакцій.

Відповідні антимікробні засоби у повних терапевтичних дозах слід застосовувати негайно при підозрі на респіраторну дифтерію (ідеально – після збору зразків).

При шкірній дифтерії Дифтерійний антитоксин застосовується рідко. Особливу увагу при такій формі захворювання слід зосередити на гігієні ран та застосуванні антимікробних лікарських засобів. Антибіотиками першого вибору для лікування шкірної дифтерії є еритроміцин або пеніцилін.

Будь-яка людина з клінічними симптомами дифтерії повинна отримати  Дифтерійний антитоксин, як тільки це стане можливим, ще до бактеріологічного підтвердження діагнозу. Підтримуюче лікування слід продовжувати, поки не будуть під контролем всі місцеві та загальні симптоми.

 

Діти.

Дифтерійний антитоксин застосовують у педіатричній практиці, див. інформацію в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»

 

Передозування.

Доза зазвичай залежить від тяжкості інфекції, у разі передозування необхідне симптоматичне лікування та рекомендується підтримувальна терапія.

 

Побічні реакції.

Анафілактична реакція.

Хоча початок та ступінь тяжкості сильно варіюються, анафілаксія зазвичай починається у сприйнятливих пацієнтів протягом декількох хвилин після впливу Дифтерійного антитоксину; загалом, чим швидший початок – тим сильніша реакція. Основними проявами є:

1) шкірні прояви, включаючи свербіж, гіперемію, кропив’янку та набряк Квінке;

2) дихальні прояви, включаючи хриплий голос і стридор, хрипи, задишку та ціаноз;

3) серцево-судинні прояви, включаючи прискорений та слабкий пульс, гіпотонію та аритмії.

Анафілаксія вимагає невідкладної медичної допомоги.

У разі анафілактичної реакції лікування буде залежати від характеру та тяжкості реакції. Парентерально введений адреналін є основним препаратом для всіх типів реакцій. Також слід вводити антигістамінні препарати. Додатково, залежно від тяжкості реакції, можуть застосовуватися кортикостероїди, альфа-адренергічні блокатори, амінофілін та агоністи бета-2.

Гарячкова реакція.

Гарячка зазвичай розвивається через 20 хвилин – 1 годину після впливу Дифтерійного антитоксину. Характеризується відчуттям холоду, невеликою задишкою і швидким підвищенням температури. Більшість гарячкових реакцій легкі і їх можна лікувати лише жарознижувальними засобами; тяжкі реакції можуть вимагати інших заходів (прохолодні водяні ванни тощо) для зниження температури.

Сироваткова хвороба.

Симптомами сироваткової хвороби є лихоманка, макулопапульозні висипання на шкірі або кропив’янка в більш легких формах (90 % випадків) з артритом, артралгією та лімфаденопатією; також можливі більш тяжкі форми. Рідко можуть виникати ангіоневротичний набряк, гломерулонефрит, синдром Гійєна – Барре, периферичний неврит або міокардит. Симптоми зазвичай проявляються через 7–10 днів (діапазон 5–24 днів) після первинного впливу Дифтерійного антитоксину. Початок може становити від кількох годин до 3 днів після введення  Дифтерійного антитоксину у осіб, які раніше отримували дозу сироватки тварин; у цих осіб також частіше виникає сироваткова хвороба. Легкі випадки сироваткової хвороби часто проходять спонтанно протягом періоду від декількох днів до 2 тижнів. Ліки, які можуть бути корисними, включають антигістамінні засоби, нестероїдні протизапальні препарати та кортикостероїди.

Гарячкові реакції та сироваткова хвороба не опосередковуються IgE, а тому не передбачаються шкірним тестуванням. Частота анафілаксії та сироваткової хвороби частково залежить від частоти попереднього введення сироватки тварин серед населення; зараз ця частота низька.

Зважаючи на потенційний ризик серйозних побічних реакцій, пов’язаних із введенням Дифтерійного антитоксину, Дифтерійний антитоксин слід вводити під ретельним контролем та за наявності можливості відповідного медичного втручання, якщо це необхідно.

Клінічне визначення лікування Дифтерійним антитоксином повинно базуватися на оцінці ризику та користі та клінічному статусі пацієнта. З огляду на небезпеку для життя респіраторної дифтерії та специфічну нейтралізуючу дію Дифтерійного антитоксину щодо токсину, який виділяється збудником дифтерії Соrупеbасterium diphteriae, застосування Дифтерійного антитоксину може потенційно зменшити тяжкість протікання захворювання  та покращити виживання хворих на дифтерію.

 

Термін придатності. 2 роки.

Після першого розкриття флакона препарат слід використати негайно.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 ° C. Не заморожувати. 

 

Упаковка. По 10 мл у флаконах. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Вінс Біопродактс Лімітед/VINS BIOPRODUCTS LIMITED.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 117, Тімапур, Котр Мандал, район Ранга Редді, штат Телангана, Індія.