ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ДОЕНЗА-сановель
(DOENZA-sanovel)
Склад:
діюча речовина: donepezil;
1 таблетка містить донепезилу гідрохлориду 5 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (РН101), лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат;
оболонка: Опадрай білий Y-1-7000 (гіпромелоза 5 cP methocel E5 LV, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовуються при деменції. Інгібітори холінестерази. Код АТХ N06D A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Донепезилу гідрохлорид — це специфічний і оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, основної холінестерази головного мозку. Донепезил інгібує цей фермент у 1 000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу – фермент, що, головним чином, визначається за межами центральної нервової системи.
Інгібування донепезилом гідрохлоридом ацетилхолінестерази в еритроцитах корелює зі змінами ADAS-cog – чутливої шкали, що досліджує окремі аспекти когнітивної функції. Здатність донепезилу гідрохлориду змінювати перебіг невропатології, що лежить в основі захворювання, не вивчалася. Тому вважається, що донепезилу гідрохлорид не впливає на прогресування захворювання.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Максимальна концентрація у плазмі досягає піка приблизно через 3–4 години після прийому препарату. Концентрації в плазмі крові і площа під фармакокінетичною кривою підвищуються пропорційно дозі. Кінцевий період напіввиведення становить близько 70 годин, тому повторне застосування препарату 1 раз на добу поступово приводить до рівноважного стану, що досягається протягом 3 тижнів від початку терапії. У рівноважному стані концентрація донепезилу гідрохлориду у плазмі крові та відповідна фармакодинамічна активність незначною мірою змінюються протягом дня. Їжа не впливає на абсорбцію донепезилу гідрохлориду.
Розподіл. Донепезилу гідрохлорид приблизно на 95 % звʾязується з білками плазми крові. Зв’язування з білками плазми крові активного метаболіту 6-О-десметилдонепезилу невідоме. Розподіл донепезилу гідрохлориду в тканинах організму не вивчався. Проте при дослідженні з поправкою на масу тіла, проведеному з участю здорових чоловіків-добровольців, через 240 годин після разового прийому 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого 14С, приблизно 28 % дози міченого донепезилу залишалося в організмі. Це дозволяє припустити, що донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти можуть залишатися в організмі більше 10 днів.
Метаболізм/виведення. Донепезилу гідрохлорид виводиться із сечею у незміненому вигляді і зазнає біотрансформації системою цитохрому Р450 з утворенням численних метаболітів, не всі з яких ідентифіковані.
Після разового застосування 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого 14С, частка незміненого донепезилу гідрохлориду в плазмі крові становить 30 % введеної дози, 6-О-десметилдонепезилу – 11 % (єдиний метаболіт, що має схожу активність із донепезилу гідрохлоридом), донепезил-цис-N-оксиду – 9 %, 5-O-десметилдонепезилу – 7 % і глюкуронового кон’югату 5-О-десметилдонепезилу – 3 %. Приблизно 57 % введеної радіоактивної дози виводилось із сечею (17 % ̶ у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5 % - із калом. Це свідчить про те, що первинними шляхами виведення препарату є біотрансформація та екскреція із сечею. Немає відомостей про можливість ентеропечінкової рециркуляції донепезилу гідрохлориду та/або будь-якого його метаболіту.
Окремі групи пацієнтів. Стать, раса та паління не виявляють істотного впливу на концентрацію донепезилу гідрохлориду в плазмі крові. Фармакокінетика донепезилу в офіційних дослідженнях у здорових добровольців літнього віку або у пацієнтів із хворобою Альцгеймера або васкулярною деменцією не вивчалась. Проте середні рівні препарату в плазмі у хворих літнього віку відповідають таким у молодих здорових добровольців.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості спостерігаються підвищені концентрації донепезилу гідрохлориду в рівноважному стані.
Клінічні характеристики.
Показання.
Симптоматичне лікування деменції Альцгеймерівського типу легкого або середнього ступеня тяжкості.
Протипоказання. Відома підвищена чутливість до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-якого допоміжного компонента препарату. Період вагітності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Клінічний досвід застосування донепезилу обмежений, тому всі можливі взаємодії з іншими препаратами невідомі. Лікар повинен пам’ятати про можливість нових, ще не відомих взаємодій донепезилу.
Донепезилу гідрохлорид та/або будь-який із його метаболітів не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину в людини. Метаболізм донепезилу гідрохлориду не змінюється при одночасному застосуванні дигоксину або циметидину. Дослідження in vitro показали, що в метаболізмі донепезилу беруть участь ізоферменти Р450 3А4 і меншою мірою - 2D6 цитохрому Р450. Результати досліджень взаємодії препарату in vitro свідчать про те, що кетоконазол і хінідин, які є інгібіторами СYР3А4 і 2D6 відповідно, інгібують метаболізм донепезилу. Тому ці та інші інгібітори СYР3А4 (наприклад, ітраконазол, еритроміцин), а також інгібітори СYР2D6 (наприклад, флуоксетин) можуть пригнічувати метаболізм донепезилу. У дослідженні з участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середні концентрації донепезилу в плазмі приблизно на 30 %. Однак це навряд чи впливає на клінічні ефекти. Індуктори ферментів (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, алкоголь) можуть знижувати рівні донепезилу. Оскільки ступінь інгібуючого або індукуючого ефекту невідомий, такі комбінації препаратів слід застосовувати з обережністю. Донепезилу гідрохлорид потенційно може впливати на дію препаратів, що мають антихолінергічну активність. Також існує можливість синергізму при одночасному застосуванні таких препаратів, як сукцинілхолін, інших нейром’язових міорелаксантів, холіноміметиків або бета-блокаторів, що впливають на провідність серця. В результаті одночасного застосування донепезилу та інших холіноміметиків та четвертинних антихолінергічних препаратів (глікопіролат) можуть спостерігатися атипові зміни артеріального тиску і частоти серцевих скорочень.
Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT та піруєтної шлуночкової тахікардії (torsade de рointes) при застосуванні донепезилу. Рекомендовано бути обережними при одночасному застосуванні донепезилу з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT. Може виникнути необхідність у клінічному моніторингу (ЕКГ). Приклади лікарських засобів включають:
антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин);
антиаритмічні засоби класу III (наприклад, аміодарон, соталол);
деякі антидепресанти (наприклад, циталопрам, есциталопрам, амітриптилін);
інші антипсихотичні засоби (наприклад, похідні фенотіазину, сертіндол, пімозид, зипразидон);
деякі антибіотики (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин, левофлоксацин, моксифлоксацин).
Особливості застосування.
Ефективність препарату Доенза у пацієнтів із тяжкою деменцією при хворобі Альцгеймера, з іншими типами деменції й іншими типами порушення пам’яті (наприклад, вікове погіршання когнітивної функції) не вивчалась.
Знеболювання. Як інгібітор холінестерази, донепезил здатний посилити міорелаксацію сукцинілхолінового типу під час знеболювання.
Серцево-судинні захворювання. Завдяки фармакологічній дії інгібітори холінестерази можуть чинити ваготонічний вплив на частоту серцевих скорочень (наприклад, брадикардія). Можливість подібних порушень має особливе значення у хворих із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності, такими як синоатріальна або атріовентрикулярна блокада. Також існують випадки запаморочення та судомних нападів.
В постмаркетинговому періоді отримані повідомлення про подовження інтервалу QT та піруетної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). Пацієнтам з епізодами подовженням інтервалу QT в анамнезі та сімейному анамнезі, пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на інтервал QT або мали серцеві захворювання (наприклад, некомпенсована серцева недостатність, інфаркт міокарду, брадиаритмія) або порушення електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпомагніємія). Може виникнути необхідність у клінічному моніторингу (ЕКГ).
Шлунково-кишкові захворювання. Необхідно обстежувати хворих, у яких є ризик розвитку виразки, наприклад пацієнтів із виразковою хворобою в анамнезі або хворих, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Проте клінічні дослідження свідчать про відсутність випадків збільшення частоти утворення пептичних виразок або шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні донепезилу.
Захворювання органів сечостатевої системи. Холіноміметики можуть спричинити обструкцію току сечі із сечового міхура (хоча повідомлень не було).
Неврологічні захворювання. Вважають, що холіноміметики деякою мірою можуть спричинити генералізовані судоми. Проте судомна активність може бути також проявом хвороби Альцгеймера.
Холіноміметики можуть загострювати або індукувати екстрапірамідальні симптоми.
Захворювання легень. Враховуючи холіноміметичну активність, інгібітори холінестерази слід призначати з обережністю хворим на астму або з обструктивними захворюваннями легень в анамнезі.
Слід уникати застосування донепензилу одночасно з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.
Тяжкі порушення функції печінки: даних щодо пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки немає.
Летальність у дослідженнях із судинною деменцією
В усіх дослідженнях при хворобі Альцгеймера, а також при об’єднанні цих досліджень при хворобі Альцгеймера з іншими дослідженнями при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції, частота летальних випадків у групах застосування плацебо у кількісному відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.
Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)
У пацієнтів, які отримують нейролептики та застосовують донепезил, ЗНС відбувається дуже часто. Також спостерігаються небезпечні симптоми, такі як гіпертермія, мʾязова ригідність, розлади вегетативної нервової системи, змінена свідомість, підвищення рівня креатинінфосфокінази, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію антипсихотичними препаратами. Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Припиняють лікування при появі у пацієнта ознак та симптомів, що вказують на ЗНС або стани з незрозумілою високою температурою без додаткових клінічних проявів.
Цей препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа та глюкозо-галактозна мальабсорбція, не повинні застосовувати препарат Доенза-сановель.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Немає достатніх даних про застосування донепезилу вагітними жінками, тому не слід приймати препарат Доенза-сановель у період вагітності.
Період годування груддю.
Невідомо, чи виводиться донепезилу гідрохлорид у грудне молоко людини; дослідження у жінок, які годують груддю, не проводилися. Тому жінкам, які застосовують донепезил, слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Деменція може погіршувати здатність керувати автомобілем і механізмами. Деменція Альцгеймерівського типу може зумовлювати погіршення здатності керувати автотранспортом або працювати з механізмами. Крім того, донепезил може спричиняти стомленість, запаморочення і судоми м’язів, в основному на початку лікування або при збільшенні дози. Здатність пацієнтів, які мають хворобу Альцгеймера, керувати автомобілем або складними механізмами, повинна оцінюватися лікарем у встановленому порядку.
Спосіб застосування та дози.
Лікарський засіб Доенза-сановель слід приймати внутрішньо, ввечері, безпосередньо перед сном. У разі порушень сну, включаючи незвичайні сновидіння, кошмари або безсоння (див. розділ «Побічні реакції»), можна розглянути можливість прийому препарату вранці.
Дорослі/пацієнти літнього віку. Лікування розпочинають з 5 мг/добу (1 раз на добу). Застосування препарату Доенза-сановель у дозі 5 мг/добу слід продовжувати протягом, як мінімум, одного місяця, щоб оцінити ранні прояви клінічної ефективності та досягти рівноважних концентрацій донепезилу гідрохлориду. Після клінічної оцінки ефективності дозування 5 мг/добу протягом місяця дозу препарату можна підвищити до 10 мг/добу (1 раз на добу). Максимальна рекомендована добова доза – 10 мг. Застосування препарату у дозах, вищих за 10 мг/добу, у клінічних дослідженнях не вивчалось.
Лікування слід проводити під контролем лікаря, який має досвід діагностики хвороби Альцгеймера і лікування таких пацієнтів. Захворювання необхідно діагностувати відповідно до загальноприйнятих рекомендацій (наприклад, DSM IV або ICD 10 – Міжнародна класифікація хвороб, 10-й випуск). Лікування слід розпочинати тільки тоді, коли є людина, яка доглядає за хворим і буде постійно контролювати прийом таблеток пацієнтом.
Підтримуюче лікування повинно тривати доти, поки у пацієнта спостерігається терапевтичний ефект. Якщо терапевтичний ефект не спостерігається, слід розглянути можливість припинення застосування препарату.
Порушення функції нирок. Пацієнти із порушеннями функції нирок можуть застосовувати препарат за тією ж схемою, оскільки кліренс донепезилу гідрохлориду не змінюється при таких станах.
Порушення функції печінки. З причини можливого посилення експозиції при легкій та помірній формі порушення функції печінки необхідно підвищити дозу препарату, враховуючи індивідуальну переносимість препарату.
Відсутні дані щодо застосування препарату пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.
Діти.
Препарат Доенза-сановель не рекомендований для застосування дітям та підліткам віком до 18 років.
Передозування.
Передозування інгібіторів холінестерази може призвести до холінергічного кризу, що характеризується вираженою нудотою, блюванням, салівацією, підвищеною пітливістю, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом і судомами. Можлива наростаюча м’язова слабкість, що може призвести до летального наслідку при ураженні дихальних м’язів.
Як і при будь-якому передозуванні, показано загальне симптоматичне лікування. Як антидот при передозуванні донепезилу гідрохлориду можуть застосовуватись антихолінергічні засоби групи третинних амінів, наприклад атропін. Рекомендується внутрішньовенне введення атропіну сульфату, дозу якого титрують до досягнення ефекту: початкова доза становить 1,0-2,0 мг внутрішньовенно, потім дозу добирають залежно від клінічного ефекту. При одночасному застосуванні інших холіноміметиків у поєднанні з антихолінергічними засобами групи четвертинних амонієвих сполук (глікопіролат) відмічені атипові зміни артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Не відомо, чи видаляються донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти при проведенні діалізу (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація).
Побічні реакції.
Найчастіше виникають такі побічні реакції: діарея, м’язові спазми, стомленість, нудота, блювання та безсоння.
Побічні реакції, про які повідомлялося, вказані нижче за системою класу органу та за частотою. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто – (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000) та невідомо (неможливо визначити за існуючими даними).
Інфекції та інвазії: часто – застуда, нежить.
Порушення метаболізму та харчування: часто – анорексія.
Порушення психіки: часто – галюцинації,* ажитація, агресивна поведінка,** збудження,**порушення сну та нічні жахи; невідомо – підвищення лібідо, гіперсексуальність.
З боку нервової системи: часто – непритомність,* запаморочення, безсоння; нечасто – судоми,* напади епілепсії; рідко – екстрапірамідальні симптоми; дуже рідко – ЗНС; невідомо – плеврототонус (синдром Піза).
Порушення з боку серця: нечасто – брадикардія; рідко – синоатріальна блокада, атріовентрикулярна блокада; частота невідома: поліморфна шлуночкова тахікардія, включаючи піруетну шлуночкову тахкардію (torsade de рointes); подовження інтервалу QT.
З боку ШКТ: дуже часто – діарея, нудота; часто – блювання, абдомінальні порушення; нечасто – гастроінтестинальна кровотеча, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гіперсалівація.
З боку гепатобіліарного тракту: рідко – порушення функції печінки, включаючи гепатит.***
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, свербіж.
З боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток: часто – судоми; дуже рідко – рабдоміоліз***.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – нетримання сечі.
Порушення загального стану та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: дуже часто – головний біль; часто – стомленість, біль.
Обстеження: нечасто – незначне підвищення концентрації м’язової креатинкінази у сироватці крові.
Травми та отруєння: часто – травми, падіння.
*При обстеженні пацієнтів з приводу непритомності або судом слід розглянути можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз (див. розділ «Особливості застосування»)
**Повідомлення про галюцинації, збудження та агресивну поведінку, що минали після зменшення дози або відміни препарату.
***У випадках печінкової дисфункції, яка не пояснюється очевидними причинами, слід розглянути можливість припинення лікування донепезилом.
****Про рабдоміоліз повідомляли незалежно від ЗНС та тісного тимчасового звʾязку із початком лікування донепезилом та підвищенням дози.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка. По 14 таблеток у блістері. По 1 блістеру у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Сановель Іляч Санаi ве Тиджарет А.Ш., Туреччина.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
квартал Балабан, Циханер Сокагі, № 10, м. Стамбул, 34580, район Сіліврі, Туреччина.