ДОЛУТЕГРАВІР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДОЛУТЕГРАВІР

(DOLUTEGRAVIR)

 

 

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка   містить 50 мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію стеарилфумарат, натрію крохмальгліколят;

оболонка таблетки: Opadry ІІ Brown 85F565096 (спирт полівініловий, титану діоксид  (Е 171), ПЕГ 3350, тальк, заліза оксид червоний (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі круглі таблетки, вкриті  плівковою оболонкою, червоно-коричневого кольору. З відбитком «Т over  50» з одного боку, та гладкі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні засоби. Долутегравір.

Код ATХ J05A X12.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусна активність у культурі клітин.

Показник ІС50 для долутегравіру в різних лабораторних штамах з використанням РВМС становив 0,5  нМ, а при використанні клітин МТ-4 він коливався від 0,7 до 2 нМ. Аналогічні показники ІС50 були помічені у клітинних ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами; на панелі 24 ВІЛ-1 ізолятів кладів типу А, В, С, D, E, F i G і групи О середнє значення ІС50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення ІС50 для 3 ВІЛ-2 ізолятів становило 0,18 нМ ( діапазон 0,09-0,61). 

Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавірензом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію долутегравіру.

Зміни інгібувальної концентрації у сироватці людини.          

У 100 % сироватці людини спостерігалася в середньому 75-кратна зміна інгібувальної концентрації (IC) долутегравіру, в результаті чого IC₉₀, скоригована з урахуванням зв’язування з білками, становила 0,064 мкг/мл.

Резистентність.

Резистентність in vitro.

Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовували серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, зі замінами у положеннях S153Y та F, призводячи до максимальної  зміни чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2-4). Ці мутації не відзначалися у пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R263K відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n=2) та A/G (n=2) заміна інтегрази R263K була відзначена в одній культурі, а G118R – у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість до долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рівні 5-10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажем із сайт-направленими мутантами. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітність  вторинних мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.

Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником результату.

705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо чутливості до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % з 705 клінічних культур.

Резистентність in vivo.

У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) в фазі IIb та фазі III, не відзначалося виникнення резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази або до препаратів класу НІЗТ (n = 1118, спостереження протягом 48–96 тижнів). У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, але які приймали комбінацію долутегравір + ламівудин у дослідженнях GEMINI протягом 96 тижнів (n = 716), розвиток резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до класу НІЗТ не спостерігався.

У пацієнтів із попередньою невдалою терапією, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібітору інтегрази відзначалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) та E157E/Q (n=1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являється у пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (основний рівень або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів з PDVF між 24 та 28 тижнями, а також у двох з цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n=1), N155H (n=2).

У дослідженні VIKING-4 долутегравір (у поєднанні з оптимізованим фоновим лікуванням) застосовували суб’єктам із первинною генотиповою резистентністю до інгібіторів інтегрази, яка була виявлена під час скринінгу (n = 30). У процесі лікування виникали такі ж  самі мутації, як і в дослідженні VIKING-3.

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відзначалося.

Клінічна ефективність та безпека.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, підтверджується результатами аналізу даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подвійно сліпих досліджень із контролем за діючою речовиною (SPRING-2 [ING113086] та SINGLE [ING114467]), а також даними 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та додатковими даними з відкритої фази дослідження SINGLE тривалістю до 144 тижнів.  Ефективність долутегравіру у поєднанні з ламівудином для дорослих продемонстрована за результатами 96-тижневого спостереження у межах двох 148-тижневих рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих досліджень на підтвердження відсутності меншої ефективності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543).

У дослідженні SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослих пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг 2 рази на добу. Обидва препарати застосовували з ABC/3TC (абакавір/ламівудин) або TDF/FTC. Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 36 років, 14 % пацієнтів були жіночої статі,15 % – представниками неєвропеоїдної раси, 11 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С за класифікацією CDC (Центру профілактики і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

У дослідженні SINGLE було рандомізовано 833 пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу з фіксованою комбінацією абакавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану комбінацію ефавірензу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35 років, 16 % пацієнтів були жіночої статі, 32 % – представниками неєвропеоїдної раси, 7 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до класу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

Первинні кінцеві точки та інші результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними вихідними незалежними змінними), показано в  таблиці 1.

Таблиця 1

Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні SPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками	SPRING-2		SINGLE
	50 мг долутегравіру 1 раз на добу + 2 НІЗТ, N = 411	RAL 400 мг              2 рази на добу + 2 НІЗТ, N = 411	50 мг долутегравіру + ABC/3TC             1 раз на добу, N = 414	EFV/TDF/FTC 1 раз на добу, N = 419
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл	88 %	85 %	88 %	81 %
Різниця між групами порівняння *	2,5 % (95 % ДІ [довірчий інтервал]: –2,2 %; 7,1 %)		7,4 % (95 % ДІ: 2,5 %; 12,3 %)
Відсутність вірусологічної реакції †	5 %	8 %	5 %	6 %
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними
Початкове вірусне навантаження (копій/мл)
£ 100000 > 100000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)	253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Початковий показник CD4+ (клітин/мм3)
< 200 від 200 до < 350 ³ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Фонова терапія НІЗТ
ABC/3TC   TDF/FTC	145/169 (86 %)   216/242 (89 %)	142/164 (87 %)   209/247 (85 %)	Н/Д (немає даних) Н/Д	Н/Д   Н/Д
Стать
Чоловіча Жіноча	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Раса
Європеоїдна Інші	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Вік (років)
< 50 ³ 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Середня змінна показника CD4+ від початкового рівня	230	230	246‡	187‡

* Урівноважено для початкових факторів стратифікації.

† Включає пацієнтів, які змінили ФР на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколом, або у зв’язку з відсутністю ефективності до 48 тижня (лише для дослідження SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування до 48 тижня у зв’язку з відсутністю або втратою ефективності, і пацієнтів, які мали ³ 50 копій у 48-тижневому вікні.

‡ Урівноважена середня різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0,001).

 

Долутегравір на 48-му тижні не поступався ралтегравіру, і в дослідженні SINGLE Долутегравір + ABC/3TC перевершував ефавіренз/TDF/FTC (р=0,003), див. таблицю 1. У дослідженні SINGLE середній час до появи супресії вірусу був коротший при лікуванні пацієнтів долутегравіром (28 проти 84 днів, р < 0,0001, аналіз був попередньо визначений і з поправкою на множинність).

На 96-му тижні результати узгоджуються з отриманими на 48-му тижні. Долутегравір у дослідженні SPRING-2 не поступався ралтегравіру (супресія вірусу у 81 % проти 76 % пацієнтів) і з середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 276 проти 264 клітин/мм³ відповідно. У дослідженні SINGLE долутегравір + ABC/3TC ще перевершував EFV/TDF/FTC (супресія вірусу в 80 % проти 72 %, різниця лікування 8,0 % (2,3, проти 13,8), р=0,006) із корегованою середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 325 проти 281 клітин/мм³ відповідно.

На 144-му тижні у відкритій фазі дослідження SINGLE підтримувалося вірологічне пригнічення: у групі застосування долутегравіру з ABC/3TC воно становило 71 % та було вищим, ніж у групі EFV/TDF/FTC (63 %), різниця між групами становила 8,3 (2,0; 14,6).

У відкритому рандомізованому та активно контрольованому дослідженні FLAMINGO (ING114915) 484 ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнти, які не отримували антиретровірусної терапії, були рандомізовані для застосування одного з режимів лікування: 1 доза або долутегравіру 50 мг один раз на день (n = 242), або дарунавіру/ритонавіру (DRV/r) 800 мг / 100 мг 1 раз на добу (n = 242), в обох випадках з введенням або ABC/3TC, або TDF/FTC. На початку середній вік пацієнтів становив 34 роки, 15 % становили жінки, 28 % представники не європеоїдної раси, 10 % були інфіковані гепатитом В з сумісною або окремою інфекцією гепатиту С і 3 % належали до класу С згідно з CDC; ці характеристики були схожі у групах лікування. Вірусологічна супресія (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) в групі долутегравіру (90 %) була вища за супресію в DRV/r групі (83 %) на 48-му тижні дослідження. Скоригована різниця у пропорції та 95 % ДІ становили 7,1 % (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-му тижні вірусологічна супресія в групі долутегравіру (80 %) була вища за супресію в групі DRV/r (68 %), різниця між групами [DTG-(DRV+RTV)] становила: 12,4 %; 95 % ДІ: [4,7, 20,2].

В ідентичних 148-тижневих, рандомізованих, подвійно сліпих дослідженнях GEMINI-1 (204861) та GEMINI- 2 (205543) 1 433 дорослих ВІЛ-1-інфікованих суб՚єкти, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, були рандомізовані у дві групи лікування: за двокомпонентною схемою — долутегравір 50 мг + ламівудин 300 мг один раз на добу або за трикомпонентною схемою — долутегравір 50 мг один раз на добу разом з фіксованою дозою тенофовіру/емтрицитабіну (TDF/FTC). У дослідження залучали суб’єктів із рівнем РНК ВІЛ‑1 у плазмі крові від 1000 до ≤ 500 000 копій/мл, визначеним під час скринінгу. На момент включення у дослідження, згідно з об’єднаним аналізом, середній вік пацієнтів становив 33 роки, 15 % пацієнтів становили жінки, 31% — представники неєвропеоїдної раси, у 6 % була коінфекція гепатиту С та у 9 % — третя стадія захворювання за класифікацією CDC. Приблизно третина пацієнтів були інфіковані не-B-підтипами ВІЛ; характеристики популяцій були подібними у груп, які отримували різне лікування. На 48-му тижні супресія віремії (РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл) у групі пацієнтів, які приймали долутегравір + ламівудин, була не менш ефективною, ніж у групі пацієнтів, які приймали долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (TDF/FTC), як показано в таблиці 2. Результати об’єднаного аналізу збігалися з результатами окремих досліджень, у яких була досягнута первинна кінцева точка (різниця у пропорції <50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 48-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила –2,6 % (95 % ДІ: –6,7; 1,5) у  дослідженні GEMINI-1 та –0,7 % (95 % ДI: –4,3; 2,9) у  дослідженні GEMINI‑2 із попередньо встановленою межею не меншої ефективності у 10 %.

 

Таблиця 2

Відповідь (<50 копій/мл, одномоментний аналіз) у GEMINI-1 і GEMINI-2 — узагальнені дані.

	Долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC) (N = 716) n/N (%)	Долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC) (N = 717) n/N (%)
Усі пацієнти	655/716 (91)	669/717 (93)
	скоригована різниця –1,7 % (95 % ДI: –4,4; 1,1)a
За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні
≤ 100 000 копій/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 копій/мл	129/140 (92)	138/153 (90)
За числом CD4+-клітин
≤ 200 клітин/мм3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 клітин/мм3	605/653 (93)	618/662 (93)
За підтипом ВІЛ-1
Підтип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Не-B-підтип	231/249 (93)	217/229 (95)
Рецидив до 48-го тижняb	6 (<1)	4 (<1)
Середнє значення зміни числа CD4‑клітин на 48-му тижні порівняно з вихідним рівнем, клітин/мм3	224	217

^a Скориговано з урахуванням вихідного рівня факторів стратифікації: РНК ВІЛ-1 у плазмі (≤ 100 000 копій/мл порівняно з >100 000 копій/мл) та число CD4+-клітин (≤ 200 клітин/мм³ порівняно з >200 клітин/мм³).

^b Підтверджена кількість РНК ВІЛ-1 у плазмі крові до ≥ 200 копій/мл після попередньо підтвердженої супресії до <200 копій/мл.

 

Через 96 тижнів дослідження значення у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин (86 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [об’єднаний аналіз]) не відрізнялися від таких у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (90 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [об’єднаний аналіз]). Скоригована різниця становила –3,4 % (95 % ДІ: –6,7, 0,0). Результати об’єднаного аналізу відповідали результатам окремих досліджень, у яких досягалась вторинна кінцева точка (різниця у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 96-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила –4,9 (95 % ДІ: –9,8; 0,0) у дослідженні GEMINI-1 та –1,8 (95 % ДI: –6,4; 2,7) у дослідженні GEMINI-2 із попередньо встановленою межею не меншої ефективності –10 %. Середнє збільшення кількості CD4+ Т‑клітин на 96-му тижні становило 269 у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин та 259 у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (FTC/TDF).

Резистентність, яка виникла протягом лікування у раніше не лікованих пацієнтів

Через 96 тижнів у дослідженнях SPRING-2 та FLAMINGO і через 144 тижні терапії у дослідженні SINGLE при застосуванні долутегравіру не було відзначено жодного випадку первинної резистентності, яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтегрази або НІЗТ. Подібну відсутність резистентності було зафіксовано у пацієнтів, які отримували дарунавір/ритонавір в межах дослідження FLAMINGO. В дослідженні SPRING-2 у чотирьох пацієнтів, що отримували ралтегравір, не зафіксували жодної з великих мутацій, пов’язаних із резистентністю до НІЗТ, та зафіксували одну мутацію з резистентністю до ралтегравіру; в дослідженні SINGLE у шістьох пацієнтів, які отримували лікування EFV/TDF/FTC, не виникло мутацій, пов’язаних із резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), і в одного пацієнта виникла велика мутація, пов’язана з резистентністю до НІЗТ. Протягом 96 тижнів у дослідженнях GEMINI-1 та GEMINI-2 не було жодного випадку розвитку резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до класу НІЗТ як у групі, яка приймала комбінацію долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC), так і в групі, яка приймала комбінацію долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази

У міжнародному багатоцентровому подвійно сліпому дослідженні SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ), були рандомізовані для отримання долутегравіру в дозі 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру в дозі 400 мг 2 рази на добу з фоновим режимом, обраним дослідником, який міг включати до 2 препаратів (включаючи щонайменше один повністю активний препарат). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 43 роки, 32 % пацієнтів були жіночої статі, 50 % – представниками неєвропеоїдної раси, 16 % були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифікацією CDC. Усі пацієнти мали резистентність до щонайменше двох класів препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів на початку мали резистентність до 3 класів препаратів АРТ.

Результати дослідження SAILING, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними початковими змінними), показано в таблиці 3.

Таблиця 3

Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні SAILING через 48 тижнів

(Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками	50 мг долутегравіру 1 раз на добу + ФР N=354§	RAL 400 мг         2 рази на добу + ФР N=361§
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл	71 %	64 %
Різниця між групами лікування ‡	7,4 % (95 % ДІ: 0,7 %, 14,2 %)
Відсутність вірусологічної реакції	20 %	28 %
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з початковими перемінними
Початкове вірусне навантаження (копій/мл)
£ 50000 копій/мл > 50000 копій/мл	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
Початковий показник CD4+ (клітин/мм3)
< 50 від 50 до < 200 від 200 до < 350 ³ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Фоновий режим
Генотипічний індекс чутливості* < 2 Генотипічний індекс чутливості* = 2 Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі Без застосування DRV Застосування DRV з первинними мутаціями інтегрази Застосування DRV без первинних мутацій інтегрази	155/216 (72 %) 96/138 (70 %)     143/214 (67 %) 58/68 (85 %)   50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %)     126/209 (60 %) 50/75 (67 %)   54/77 (70 %)
Стать
Чоловіча Жіноча	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Раса
Європеоїдна Інші	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57%)
Вік (роки)
< 50 ³ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Підтип ВІЛ
Група B Група C Інші †	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Середнє збільшення CD4+ T-лімфоцитів (клітин/мм3)	162	153

‡ Урівноважено для початкові факторів стратифікації.

^§ 4 пацієнта були виключені з аналізу ефективності у зв’язку з відсутністю розбіжностей у даних в одному дослідницькому центрі.

* Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до яких вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на основі випробування генотипічної резистентності.

† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші < 10.

 

У дослідженні SAILING на 48-му тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі Долутегравіру (71 %) була статистично більшою (p=0,03)  порівняно з групою ралтегравіру (64 %).

У статистично меншої кількості пацієнтів відзначалося неефективне лікування, пов’язане з виникненням резистентності до Долутегравіру у процесі лікування (4/354, 1 %), ніж до ралтегравіру (17/361, 5 %) (p=0,003) (для отримання детальної інформації див. підрозділ «Резистентність in vivo»).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (та наявність резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази)

У багатоцентровому відкритому дослідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентність до ралтегравіру та/або елвітегравіру на даний момент або в анамнезі, отримували Долутегравір в дозі 50 мг 2 рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який на даний момент був неефективним, але фонова АРТ була оптимізована з 8-го дня. Дослідження включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентність до INI під час скринінгу і 50 мали докази резистентності в анамнезі (але її не було на момент скринінгу). Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного на даний момент режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього неефективного лікування у інших). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночої статі, 29 % – неєвропеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній початковий показник кількості CD4+ Т-лімфоцитів становив 140 клітин/мм³, середня тривалість попередньої АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження пацієнти демонстрували мультирезистентність до таких класів препаратів АРТ: 79% мали резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних з резистентністю до PI; 62 % мали не R5 вірус.

Середнє відхилення РНК ВІЛ від початкового рівня на 8 день (первинна кінцева точка) становило -1,4log₁₀ копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log₁₀, p<0,001). Реакція пов’язувалася з початковим шляхом мутацій INI, як показано в таблиці 4.

 

Таблиця 4

Вірусологічна відповідь (8-й день) через 7 днів функціональної монотерапії пацієнтів, у яких RAL/EVG був частиною неефективного на даний момент режиму лікування, дослідження VIKING 3

Початкові параметри	DTG 50 мг два рази на добу, N = 88*
	N	Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі крові               log10 копій/мл	Середнє значення
Отримана група мутації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG
Первинна мутація, інша ніж Q148 148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторинна мутаціяb	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+³ 2 вторинна мутаціяb	14	-0,75 (0,84)	-0,45

^* З 98-ми пацієнтів на RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, які можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазми ВІЛ РНК для оцінки.

^a Включаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

^b Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

 

У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження (N=60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективної на даний момент терапії), відзначалося зменшення вірусного навантаження (1,63 log₁₀ копій/мл на 8-й день).

Після фази функціональної монотерапії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати фоновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота відповіді через 24 тижні лікування становила 69 % (126/183), вона в цілому продовжувала підтримуватися через 48 тижнів – 116/183 (63 %) пацієнтів з РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При виключенні пацієнтів, які припинили терапію з причин її неефективності, і пацієнтів з основними відхиленнями від протоколу (неправильне дозування долутегравіру, застосування заборонених препаратів), так звана «популяція вірусологічної відповіді» (VО-популяція), відповідна частота відповіді становила 75 % (120/161, 24-й тиждень) і 69 % (111/160, 48-й тиждень).

Реакція була слабшою, якщо мутація Q148 була представлена на початку, а особливо – у присутності ≥ 2 вторинних мутацій (таблиця 5). Загальний фенотипічний індекс чутливості (OSS) оптимізованого фонового режиму (ОФР) лікування не був пов’язаний з реакцією ні на 24-му тижні, ні на 48-му тижні. 

Таблиця 5

Відповідь на лікування за початковою резистентністю, VIKING-3. Популяція VO (РНК ВІЛ-1   < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot)

Група мутації інтегрази	Тиждень 24 (N=161)					Тиждень 48 (N=160)
	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Загалом	Загалом
Первинна мутація інтегрази відсутня1	2/2  (100 %)	15/20 (75 %)	19/21   (90 %)	9/12                (75 %)	45/55   (82 %)	38/55                (69 %)
Первинна мутація інша ніж Q148H/K/R2	2/2   (100 %)	20/20 (100 %)	21/27   (78 %)	8/10              (80 %)	51/59  (86 %)	50/58                  (86 %)
Вторинна мутація Q148 + 13	2/2   (100 %)	8/12                      (67 %)	10/17  (59 %)	-	20/31  (65 %)	19/31                  (61 %)
Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій3	1/2                 (50 %)	2/11                 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16                   (25 %)	4/16 (25 %)

¹ Лише доказ резистентності до інгібіторів інтегрази в анамнезі або фенотипічно.

² N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

³ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбінована генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram Biosciences).

 

На основі отриманих даних для дослідження VIKING-3 середній показник зміни кількості CD4+ T-лімфоцитів від початкового рівня становив 61 клітину/мм³ на 24-му тижні та 110 клітин/мм³ на 48-му тижні.

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною резистентністю до INI під час скринінгу, було рандомізовано для отримання долутегравіру у дозі 50 мг 2 рази на добу або плацебо та режиму неефективного на цей момент лікування протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій всі пацієнти отримували долутегравір.

На початку дослідження середній вік пацієнтів становив 49 років, 20 % — жінки,  58 % — представники неєвропеоїдної раси та 23 % пацієнтів мали коінфекцію гепатиту В та/або С. Середній початковий рівень CD4+ становив 160 клітин/мм³, середня тривалість попередньої АРТ була 13 років; 63 % учасників належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження суб’єкти мали множинну резистентність до антиретровірусних препаратів різних класів: 80 % мали резистентність щонайменше до двох НІЗТ, 73 %  —  резистентність до одного чи кількох ННІЗТ, 67 % — мали щонайменше дві основні мутації, пов’язані з резистентністю до інгібіторів протеази; 83 % мали не-R5-вірус. Носіями вірусу Q148 на початку дослідження були 16 з 30 учасників. Головний критерій ефективності на 8-й день показав, що долутегравір в дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективнішим, аніж плацебо: скоригована середня різниця між групами лікування у зниженні рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі становила –1,2 log₁₀ копій/мл (95 % ДІ: –1,5; –0,8 log₁₀ копій/мл, p < 0,001). Реакції на 8-й день в цьому плацебо-контрольованому дослідженні повністю відповідали реакціям в дослідженні VIKING-3 (без плацебо-контролю), включно з категоріями початкової резистентності до інгібіторів інтегрази. На 48-му тижні 12/30 (40 %) суб’єктів мали РНК ВІЛ-1 у кількості <50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

За результатами загального аналізу досліджень VIKING-3 та VIKING-4 (n = 186, популяція VO), частка учасників з РНК ВІЛ <50 копій/мл на 48-му тижні була 123/186 (66 %). Частка учасників із рівнем РНК ВІЛ <50 копій/мл становила 96/126 (76%) серед суб’єктів без мутації Q148, 22/41 (54 %) — серед тих, хто мав мутацію Q148 у поєднанні з однією вторинною мутацією та 5/19 (26 %) — серед учасників із Q148 у поєднанні з двома або більше вторинними мутаціями.

Діти

У багатоцентровому відкритому 48-тижневому дослідженні фази I/II (P1093/ING112578) оцінювалися параметри фармакокінетики, безпеки, переносимості та ефективності препарату долутегравір  у комбінованих режимах лікування дітей, інфікованих ВІЛ-1.

Суб’єкти були розділені за віком і отримували долутегравір (70 мг: 35 мг два рази на добу, n = 1; 50 мг один раз на добу, n = 5; 35 мг один раз на добу, n = 6; 25 мг один раз на добу, n = 8; 20 мг один раз на добу, n = 3) у поєднанні з оптимізованим фоновим режимом (ОФР).

Даних щодо застосування дітям комбінації долутегравір + ламівудин як двокомпонентної схеми немає.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетика (ФК) Долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність ФК Долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців КВb % для AUC та C_max коливався від ~20 до 40 %, а Ct - від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw %) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Дані з біоеквівалентності для таблеток 50 мг у порівнянні з 5-ю таблетками по 10 мг не є рівнозначними. Тому не можна заміняти режим 50 мг один раз на добу, режимом 5 таблеток по 10 мг один раз на добу.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім T_max 2-3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, Долутегравір рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17-20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка Долутегравіру у плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі Долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація Долутегравіру у СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6-10 % відповідного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується у процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, переважним чином у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськими засобами

In vitro Долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro Долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro Долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/нелінійність

Лінійність фармакокінетики Долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої лікарської форми загалом Долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 до 100 мг; однак збільшення концентрації Долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози 50 мг два 2 на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані     ВІЛ-1, отримували Долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11-й день для дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3-4 днів після застосування останньої дози у групі, що отримувала 50 мг препарату.

Порівняння фармакокінетичних та фармакодинамічних даних  з використанням об’єднаних  даних різних клінічних досліджень у пацієнтів з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази  дозволяє зробити припущення,  що збільшення дози від 50 мг двічі на добу до 100 мг двічі на добу може збільшити ефективність додетегравіру. Передбачається, що впродовж  24 тижнів частка пацієнтів  з Q148 + ≥2 вторинних мутацій від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ВІЛ-1 РНК <50 копій/мл) зросте приблизно на  4 – 18%. Хоча ці теоретичні результати не були підтверджені в клінічних дослідженнях, підвищення дози може теоретично бути розглянутим для лікування вищезазначеної групи пацієнтів. Допоки не відомі клінічні дані про безпечність та ефективність прийому дози у дозі 100 мг двічі на добу. Супутній прийом атазанавіру помітно підвищує експозицію долутегрівіру, тому його не слід застосовувати при підвищенні дози долутегравіру, оскільки безпека не встановлена.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза препарату долутегравіру 50 мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорально отримували долутегравір в дозі 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз фармакокінетики Долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію Долутегравіру.

Фармакокінетичні дані для Долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Ниркова недостатність

Нирковий кліренс незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводилося у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатністю. Долутегравір не досліджувався у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Печінкова недостатність

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. Одну дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 рази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат

Докази того, що звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, створює суттєвий клінічний вплив на фармакокінетику Долутегравіру, відсутні. У мета-аналізі з використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях серед здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n=7), які забезпечують слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру, на 32 % нижчий, і AUC, на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі на концентрацію долутегравіру.

Раса

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси на концентрацію долутегравіру.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатиту С не має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Долутегравір не виявив мутагенних або кластогенних властивостей при випробуваннях in vitro на бактеріях та культивованих клітинах ссавців та при мікроядерному тесті у щурів in vivo. Долутегравір не виявив канцерогенних властивостей при довготривалих дослідженнях на мишах та щурах.

Долутегравір не впливає на репродуктивну функцію самців або самок щурів у дозі до 1000 мг/кг/добу, найвищій дозі випробування (в 24 рази вищій, ніж доза 50 мг 2 рази на добу, яка застосовується людині у клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Пероральне застосування Долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 6-й по 17-й день вагітності у вагітних самок щурів не спричиняло токсичного впливу на організм матері та плода і не чинило тератогенної дії (доза, в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині у клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Пероральне застосування долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 8 по 18 день вагітності у вагітних самок кролів не спричиняло токсичного впливу на плід або не чинило тератогенної дії (доза, в 0,40 раза вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC). У кролів токсичний вплив на організм матері (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність фізіологічних випорожнень/діурезу, зменшення набору маси тіла) відзначався при дозі 1000 мг/кг (в         0,40 раза вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами Долутегравіру оцінювався в дослідженнях токсичності при повторному введенні пероральних доз щурам (до 26 тижнів) та мавпам (до 38 тижнів). У щурів та мавп основний вплив Долутегравіру в дозах, які створюють системний вплив і є вищими приблизно в 21 та 0,82 раза, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка клінічно застосовується людині та визначена на основі показника AUC, пов’язувався з порушенням толерантності з боку шлунково-кишкового тракту або його подразненням. Оскільки порушення толерантності з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) пов’язується з місцевим введенням діючої речовини, системи вимірювання мг/кг або мг/м² є відповідними одиницями показників безпечності для такої токсичності. Порушення толерантності з боку ШКТ у мавп виникало при дозі, яка в 15 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг), і в 5 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/м², для терапевтичної дози 50 мг два рази на добу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Долутегравір  показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Протипоказано одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), зокрема з фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 6). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 6).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див.     таблицю 6).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок-переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10-14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1, таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін (див. таблицю 6 та розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 5, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C_max, концентрація у кінці періоду дозування – C_τ.

 

Таблиця 6

Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % Cmax ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази  знижує концентрацію                                     Долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з  резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці)
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 7 % Cτ ­ 28 % LPV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір + етавірин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % Cmax ¯ 12 % Cτ ¯ 36 % DRV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Ефавіренз	Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % Cmax ¯ 39 % Cτ ¯ 75 % Ефавіренз « (історичні контролі) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренз.
Невірапін	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавірензу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин	Долутегравір « AUC ­ 12 % Cmax ­ 13 % Cτ ­ 22 % Рилпівірин «	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Тенофовір	Долутегравір « AUC ­ 1 % Cmax ¯ 3 % Cτ  ¯ 8 % Тенофовір «	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібітори протеази (ІП)
Атазанавір	Долутегравір ­ AUC ­ 91 % Cmax ­ 50 % Cτ ­ 180 % Атазанавір « (історичні контролі) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір  не можна призначати у дозі  більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») –  дані для такого застосування відсутні.
Атазанавір/ ритонавір	Долутегравір ­ AUC ­ 62 % Cmax ­ 34 % Cτ ­ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір  не можна призначати у дозі  більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») –  дані для такого застосування відсутні.
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 59% Cmax ¯ 47% Cτ ¯ 76% (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з  типранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)	Долутегравір¯ AUC ¯ 35 % Cmax ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Нелфінавір	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % C24 ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір « AUC ¯ 4 % Cmax « 0 % C24 ¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати
Телапревір	Долутегравір ­ AUC ­ 25 % Cmax ­ 19 % Cτ ­ 37 % Телапревір « (історичні контролі) (пригнічення ферменту CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Боцепревір	Долутегравір « AUC ­ 7 % Cmax ­ 5 % Cτ ­ 8 % Боцепревір « (історичні контролі)	Немає необхідності в корекції дози.
Даклатасвір	Долутегравір « AUC ­ 33 % Cmax ­ 29 % Cτ ­ 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові. Немає потреби в корекції дози.
Інші препарати
Протиаритмічні препарати
Дофетилід	Дофетилід ­ (не досліджували, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)	Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.
Протисудомні препарати
Карбамазепін	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % Cmax ¯ 33 % Cτ ¯ 73 %	Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід по можливості призначити препарати, альтернативні до карбамазепіну.
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал	Долутегравір ¯ (не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Блокатори калієвих каналів
Фампридин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ↑	Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми у зв’язку з підвищенням концентрації  фампридину в плазмі через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказане.
Азольні протигрибкові препарати
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол  Вориконазол	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.
Рослинні препарати
Звіробій	Долутегравір ¯ (не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг два 2 на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм	Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % Cmax ¯ 37 % C24 ¯ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від Долутегравіру (щонайменше через                    2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54% Cmax ¯ 57% C24 ¯ 56% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % C24 ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 6 % Cτ ­ 17 %	Немає необхідності в корекції дози.
Протидіабетичні препарати
Метформін	Метформін ­ При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу Показники метформіну: AUC ­ 79 % Cmax ­ 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу Показники метформіну: AUC ­ 145 % Cmax  ­ 111 %	Для підтримання глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном. Для пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну у разі його сумісного застосування з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну у цих пацієнтів збільшується ризик лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»).
Протитуберкульозні препарати
Рифампіцин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 43 % Cτ ¯72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Рифабутин	Долутегравір « AUC ¯ 5 % Cmax ­ 16 % Cτ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)	Долутегравір « EE « AUC ­ 3 % Cmax ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % Cmax ¯ 11 %	Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналгетики
Метадон	Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2% Cmax « 0% Ct ¯ 1%	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

 

Діти.

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про застосування Долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність Долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+≥2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло, наскільки Долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні Долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування Долутегравіром або іншими підозрюваними у спричиненні реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в процесі відновлення імунітету. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність потрібна на початку та під час підтримувальної терапії гепатиту В (відповідно до чинних настанов з лікування), якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Лікарські взаємодії.

Якщо у пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належить одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру, таких як антациди, що містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин і деякі протиепілептичні препарати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром і метформіном  (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок у разі сумісного лікування з долутегравіром. Поєднання цих препаратів підвищує ризик лактоацидозу у пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується  особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів слід попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Маса тіла та метаболічні показники.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла й підвищення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням і зміною способу життя. Підвищення рівня ліпідів у деяких випадках може відображати ефект лікування, тоді як зв’язок між антиретровірусною терапією і збільшенням маси тіла не доведений. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід здійснювати відповідно до чинних рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну потрібно коригувати згідно з клінічними вимогами.

Ламівудин та долутегравір.

У двох великих рандомізованих сліпих дослідженнях, GEMINI-1 та GEMINI-2 (див. розділ «Фармакологічні властивості») вивчалася двокомпонентна схема прийому лікарського засобу: долутегравір 50 мг один раз на добу та ламівудин 300 мг один раз на добу. Така схема призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1, якщо немає резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри на неї.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку.

Жінок дітородного віку перед застосуванням лікарського засобу Долутегравір слід проінформувати про потенційний ризик виникнення дефектів нервової трубки у плода (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги і ризики лікування долутегравіром.

Вагітність.

У спостережному дослідженні, проведеному у Ботсвані, де оцінювали вплив антиретровірусної терапії під час вагітності, спостерігалося незначне збільшення частоти виникнення дефектів нервової трубки: 7 випадків на 3 591 пологи (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у жінок, які отримували схему лікування з долутегравіром від моменту зачаття, порівняно з 21 випадком на 19 361  пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які отримували схему лікування без долутегравіру від моменту зачаття.

У цьому ж дослідженні два новонароджені, матері яких приймали долутегравір під час вагітності, на 4 448 пологів (0, 04 %) мали дефект нервової трубки, порівняно з 5 випадками на 6 748 (0,07 %) пологів у жінок, які отримували схеми лікування без долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній популяції становить 0,5–1 випадок на 1000 народжених (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки формуються протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги й ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи термін вагітності і критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), що охоплюють понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності, не вказують на підвищений ризик вроджених вад розвитку. Проте цих даних недостатньо для остаточної оцінки ризику виникнення дефектів нервової трубки.  

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, зокрема дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Дані щодо більше 1000 випадків застосування долутегравіру у другому та третьому триместрі вагітності не свідчать про підвищений ризик фетальної/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрі вагітності лише у випадку, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Долутегравір екскретується у грудне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати грудьми немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність Долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні Долутегравіром. Необхідно пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, коли приймаєти рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Долутегравір  повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дорослі.

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.

Долутегравір можна застосовувати 2 рази на добу при одночасному застосуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренз, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною).

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) 2 рази на добу. При наявності підтвердженої резистентності до Q148 + ≥2 вторинних мутацій G140A/C/S, E138A/K/T та L74I, у пацієнтів, є необхідність розглянути можливість застосування у дозах більших ніж рекомендовані (при умові застосування менше двох антиретровірусних лікарських засобів). Це зумовлено наявністю стійкості до багатьох антиретровірусних лікарських засобів (див. підрозділ «Фармакокінетика»). При прийнятті рішення про застосування Долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

Необхідно уникати одночасного застосування препарату Долутегравір з деякими препаратами (такими як ефавіренз, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пропущена доза.

Якщо пацієнт пропускає прийом дози препарату Долутегравір, він повинен прийняти її якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних               4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму дозування.

Діти віком від 12 років.

Для дітей (віком від 12 до 18 років, із масою тіла щонайменше  40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку.

Існує обмежена кількість даних щодо застосування Долутегравіру пацієнтам віком від          65 років. Докази того, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутні (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю); таким чином, таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовувати з обережністю (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Долутегравір можна застосовувати незалежно від їжі (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, Долутегравір необхідно застосовувати одночасно з їжею, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148) (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 12 років. Безпека та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджувалася. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування долутегравір дітям, недостатньо.

 

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

 

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки.

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних клінічних досліджень фази ІІb та фази ІІІ  з участю 1222 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, 357 пацієнтів, які раніше отримували лікування, але не отримували інгібіторів інтегрази, та 264 пацієнтів з попереднім невдалим лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (у т.ч. резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази). Найтяжчою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Профіль безпеки був аналогічним у різних популяціях лікування, згаданих вище.

Перелік небажаних реакцій.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням Долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 7

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості застосування»)*
Психічні порушення	Часто	Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога
	Нечасто	Суїцидальні думки*,спроби самогубства* (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічна атака
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
	Часто	Запаморочення
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, діарея
	Часто	Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто	Гепатит
	Рідко	Гостра печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висип, свербіж
Загальні розлади та порушення у місці введення	Часто	Втомлюваність
Відхилення від норми показників лабораторних аналізів або інших обстежень	Часто	Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	Нечасто	Артралгія Міалгія

*Див. нижче у підрозділі «Деякі небажані реакції».

 

Деякі небажані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідженнях фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми більше, ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими у підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла й підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком від 12 з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.

 

Упаковка. По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у непрозорому білому флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришечкою, що загвинчується та має захист від відкриття дітьми, із поліетиленовою захисною плівкою. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Ауробіндо Фарма Лімітед, Юніт-VII/Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Спеціальна економічна зона, ТСІІК, Плот №S1, Sу. №411, 425, 434, 435 та 458, Грін Індастріал Парк, Полепаллі Віладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дістрікт, Штат Телангана, 509302, Індія/Special Economic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos.,  411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar Distric, Telangana State, 509302, India.