ДОЛУТЕГРАВІР 50 МГ, ЛАМІВУДИН 300 МГ ТА ТЕНОФОВІРУ ДИЗОПРОКСИЛУ ФУМАРАТ 300 МГ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг

(Dolutegravir 50 mg, Lamivudine 300 mg and Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg)

 

Склад:

діючі речовини: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравір натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, маніт (Е 421), заліза оксид жовтий (Е 172), натрію крохмальгліколят, повідон, натрію стеарилфумарат, покриття Instacoat universal white A05E00041;

склад покриття Instacoat universal white A05E00041: гіпромелоза, триацетин, титану діоксид    (E 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, з тисненням «F67» з одного боку і гладкі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R27.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Долутегравір

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин + тенофовір

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Ламівудин, негативний енантіомер 2’-дезокси-    3’-тіацитидину, є аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог  аденозинмонофосфату.

Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламівудину трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro. Вона також може виникати in vivo після неефективної схеми лікування, що включала тенофовір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіром.

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікування містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro свідчать про те, що продовження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. Для зидовудину і ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає антиретровірусну дію проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M184V демонструє зниження чутливості до диданозину до 4-х разів; клінічне значення цього явища невідоме.

Клінічні результати. У разі застосування тенофовіру та ламівудину разом з ефавіренцом раніше не лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 частка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становила 76,3 % і 67,8 % на 48 та 144 тижні відповідно.

Фармакокінетика.

Долутегравір  

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І у здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (C_max) коливався від ~20 до 40 %, а Ct – від 30 до 65 % у всіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім T_max                     2–3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким,  середнім  і  високим  вмістом жирів відповідно збільшували AUC_(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на момент аналізу знаходилися на стабільному режимі застосування долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та перевищує IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксиилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям середнє значення C_max (± SD) тенофовіру становило 312 (± 68) нг/мл, AUC – 2754 нг·год/мл (± 586). Cереднє значення (± SD) Т_max тенофовіру становило 2,06 (± 0,61) години.

При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а C_max – приблизно на 14 %. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні приблизно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві клітини за допомогою транспортерів органічних іонних транспортерів людини (hOAT) 1 та 3 та виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Дослідження in vitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450.

Вік та стать пацієнта

Обмежені дані досліджень тенофовіру у жінок вказують на те, що стать пацієнта не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження за участю  дітей та підлітків (до 18 років), а також пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводили.

Ниркові порушення

Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушеннями різного ступеня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок, якщо КК > 80 мл/хв; невеликі порушення – при КК 50–79 мл/хв; помірні – при КК 30–49 мл/хв та тяжкі – при КК 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 (12 %) нг·год/мл в осіб з КК > 80 мл/хв до відповідно 3064 (30 %) нг·год/мл, 6009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введеннями препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів C_min у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (КК < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення C_max 1 032 нг/мл та середнього значення AUC_0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну стадію порушення функції нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у пацієнтів з термінальною стадією порушення функції нирок, які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувалася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда – П’ю – Туркота. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2 050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0 %) нг/мл та 2 310 (43,5 %) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл у осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Ламівудин

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %.

Після одноразового застосування комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у здорових добровольців середнє значення (± SD) C_max ламівудину становило 2,24 мкг/мл (± 0,69), а відповідне значення AUC становило 10,54 мкг/год/мл (± 2,94). Середнє значення (± SD) T_max ламівудину становило 2,15 години (± 0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до затримки t_max та зниження C_max на 47 %. Проте кількість ламівудину, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (< 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %) та рівень зв’язування з білками плазми крові низький.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву секрецію через органічну катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів

Ниркові порушення

Дослідження показали, що ниркові порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження дози рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування з дофетилідом.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи фампридин (також відомий як далфампридин).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Долутегравір

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру.

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. З огляду на іn vivo та іn vitro дані не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічено в таблиці 1 нижче, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C_max, концентрація в кінці періоду дозування – C_τ.

 

 

 

 

 

Таблиця 1

Взаємодії лікарських засобів

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % Cmax ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази.  Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази.
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 7 % Cτ ­ 28 % LPV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % Cmax ¯ 12 % Cτ ¯ 36% DRV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Ефавіренц	Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % Cmax ¯ 39 % Cτ ¯ 75 % Ефавіренц « (історичні контролі) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.
Невірапін	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин	Долутегравір « AUC ­ 12 % Cmax ­ 13 % Cτ ­ 22 % Рилпівірин «	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Тенофовір	Долутегравір « AUC ­ 1 % Cmax ¯ 3 % Cτ  ¯ 8 % Тенофовір «	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібітори протеази
Атазанавір	Долутегравір ­ AUC ­ 91 % Cmax ­ 50 % Cτ ­ 180 % Атазанавір « (історичні контролі) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Препарат не слід застосовувати у дозі, що перевищує 50 мг 2 рази добу, при одночасному застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.
Атазанавір/ ритонавір	Долутегравір ­ AUC ­ 62 % Cmax ­ 34 % Cτ ­ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Препарат не слід застосовувати у дозі, що перевищує 50 мг 2 рази добу, при одночасному застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 59 % Cmax ¯ 47 % Cτ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з  типранавіром/ритонавіром. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)	Долутегравір¯ AUC ¯ 35 % Cmax ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % C24 ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір « AUC ¯ 4 % Cmax « 0 % C24 ¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати
Даклатасвір	Долутегравір « AUC ­ 33 % Cmax ­ 29 % Ct ­ 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові Немає необхідності в корекції дози.
Інші препарати
Блокатор калієвих каналів
Фампридин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ­	Одночасне застосування з долутегравіром може спричинити судоми через підвищення концентрації фампридину в плазмі крові внаслідок пригнічення транспортера OCT2; одночасне застосування не досліджувалося. Одночасне застосування фампридину з долутегравіром протипоказане.
Протисудомні препарати
Карбамазепін	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % Cmax ¯ 33 % Ct ¯ 73 %	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Азольні протигрибкові препарати
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол  Вориконазол	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекції дози. З огляду на дані про інші інгібітори CYP3A4 суттєвого підвищення не очікується.
Рослинні препарати
Звіробій	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм	Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % Cmax ¯ 37 % C24 ¯ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 57 % C24 ¯ 56 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % C24 ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 6 % Cτ ­ 17 %	Немає необхідності в корекції дози.
Протидіабетичні препарати
Метформін	Метформін ­ При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу Показники метформіну: AUC ­ 79 % Cmax ­ 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу Показники метформіну: AUC ­ 145 % Cmax  ­ 111 %	Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні одночасного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його одночасному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну підвищується ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності.
Протитуберкульозні препарати
Рифампіцин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 43 % Cτ ¯72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Рифабутин	Долутегравір « AUC ¯ 5 % Cmax ­ 16 % Cτ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)	Долутегравір « EE « AUC ­ 3 % Cmax ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % Cmax ¯ 11 %	Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналгетики
Метадон	Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2 % Cmax « 0 % Ct ¯ 1 %	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

 

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

 

Ламівудин та тенофовір

Дослідження лікарської взаємодії при застосуванні таблеток ламівудину та тенофовіру дизопроксилу не проводилися. Дослідження лікарської взаємодії проводилися з ламівудином або тенофовіру дизопроксилом, діючими речовинами цієї комбінації з фіксованою дозою.

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Ламівудин

Імовірність метаболічних взаємодій низька через обмежений метаболізм і зв’язування з білками плазми та майже повний нирковий кліренс.

Одночасне застосування комбінації триметоприм/сульфаметоксазол збільшує на 40 % концентрацію ламівудину за рахунок триметоприму; компонент сульфаметоксазол не взаємодіє. Коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Коли одночасне застосування є виправданим, пацієнти повинні перебувати під клінічним наглядом. Одночасне застосування ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii (PCP), та токсоплазмозу, не рекомендується.

Слід враховувати можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, особливо коли основним способом їх елімінації є активна ниркова секреція через органічну катіонну транспортну систему, як, наприклад, у триметоприму. Інші лікарські засоби (зокрема ранітидин, циметидин) виводяться лише частково за допомогою цього механізму; також доведено, що вони не взаємодіють з ламівудином. Аналоги нуклеозидів (наприклад диданозин, зидовудин) не виводяться за цим механізмом і їхня взаємодія з ламівудином є малоймовірною.

Спостерігалося незначне підвищення C_max (28 %) зидовудину при одночасному застосуванні з ламівудином, проте AUC суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Через подібність ламівудин не слід застосовувати одночасно з іншими цитидиновими аналогами, такими як емтрицитабін. Також комбінацію не слід приймати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин.

Ламівудин in vitro пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що призводить до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі їх поєднання в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також підтримують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном. Тому одночасне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендується.

Метаболізм ламівудину не передбачає CYP3A, що робить взаємодію з лікарськими засобами, які метаболізуються цією системою (наприклад з інгібіторами протеази), малоймовірною.

Одночасне введення розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з одноразовою дозою 300 мг ламівудину, розчину орального, призвело до дозозалежного зменшення відповідно на 14 %, 32 % та 36 % AUC∞ ламівудину і на 28 %, 52 % та 55 % C_max ламівудину у дорослих. Якщо це можливо, слід уникати тривалого одночасного застосування препарату з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії, або моносахаридні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лактитол, мальтит). Необхідний більш частий моніторинг вірусного навантаження на ВІЛ-1, коли тривалого одночасного застосування уникнути неможливо.

Тенофовіру дизопроксил

За результатами експериментів in vitro та з огляду на відомий шлях елімінації тенофовіру потенціал опосередкованої CYP450 взаємодії тенофовіру з іншими лікарськими засобами є низьким.

Одночасне застосування не рекомендується

Ламівудин та таблетки тенофовіру дизопроксилу не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил або тенофовіру алафенамід.

Ламівудин та таблетки тенофовіру дизопроксилу не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Тенофовіропосередковані взаємодії

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується.

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що пригнічують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію через транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрацію тенофовіру та/або препаратів, що одночасно застосовуються, в сироватці крові.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2).

Зважаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується проводити ретельний контроль стану пацієнта при його призначенні разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії тенофовіру дизопроксилу з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (в якій підвищення позначається символом «↑», зниження – «↓», відсутність змін – «↔».

Таблиця 2

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні засоби
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір/ тенофовіру дизопроксил (300 мг /100 мг /300 мг 1 раз на добу)	Атазанавір: AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 28 % Cmin ↓ 26 %   Тенофовір: AUC ↑ 37 % Cmax ↑ 34 % Cmin ↑ 29 %	Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати.
Лопінавір/ритонавір/ тенофовіру дизопроксил (400 мг /100 мг / 300 мг 2 рази на добу)	Значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритонавіру не спостерігалося. Тенофовір: AUC ↑ 32 % Cmax ↔ Cmin ↑ 51 %	Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати
Дарунавір/ритонавір/ тенофовіру дизопроксил (300 мг/100 мг 2 рази на добу / 300 мг 1 раз на добу)	Значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру не спостерігалось. Тенофовір: AUC 22 % Cmin ↑ 37 %	Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Диданозин/ тенофовіру дизопроксил	Диданозин AUC ↑ 40–60 %	При одночасному застосуванні може зростати ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням диданозину (таких як панкреатит, лактоацидоз), при цьому кількість клітин CD4 може суттєво зменшуватися. Також застосування диданозину у дозі 250 мг одночасно з тенофовіром в кількох різних комбінаціях була пов’язана з високим рівнем вірусологічної недостатності в межах декількох протестованих комбінацій для лікування ВІЛ-1 інфекції.
Адефовіру дипівоксил/ тенофовіру дизопроксил	AUC ↔ Cmax ↔	Тенофовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин 300 мг/300 мг не слід одночасно призначати з адефовіру дипівоксилом.
Ентекавір/тенофовіру дизопроксил	AUC ↔ Cmax ↔	При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину 300 мг/300 мг з ентекавіром клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалось.
Противірусні засоби проти гепатиту C
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) + атазанавір/ритонавір  (300 мг 1 раз на добу / 100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (200 мг/ 300 мг 1 раз на добу)1	Ледіпасвір: AUC ↑ 96 % Cmax ↑ 68 % Cmin ↑ 118 % Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072 AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 42 % Атазанавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 63 % Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 45 % Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 47 % Cmin ↑ 47 %	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, ледіпасвіру/ софосбувіру та атазанавіру/ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з ледіпасвіром/ софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю під постійним контролем функції нирок, якщо альтернативи недоступні.
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) + дарунавір/ритонавір (800 мг 1 раз на добу / 100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз на добу)1	Ледіпасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Софосбувір: AUC ↓ 27 % Cmax ↓ 37 % GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Дарунавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 48 % Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 50 % Cmax ↑ 64 % Cmin ↑ 59 %	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, ледіпасвіру/ софосбувіру та дарунавіру/ ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з ледіпасвіром/ софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю під постійним контролем функції нирок, якщо альтернативи недоступні.
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) + ефавіренц/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксил (600 мг/ 200 мг/300 мг 1 раз на добу)	Ледіпасвір: AUC ↓ 34 % Cmax ↓ 34 % Cmin ↓ 34 % Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Ефавіренц: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 98 % Cmax ↑ 79 % Cmin ↑ 163 %	Корекція дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ рилпівірин/тенофовіру дизопроксил (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз на добу)	Ледіпасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Рилпівірин: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax ↔ Cmin ↑ 91 %	Корекція дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг 1 раз на добу) + долутегравір (50 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072 AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Ледіпасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Долутегравір AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 65 % Cmax ↑ 61 % Cmin ↑ 115 %	Корекція дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг 1 раз на добу) + атазанавір/ритонавір (300 мг 1 раз на добу / 100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 42 % Велпатасвір: AUC ↑ 142 % Cmax ↑ 55 % Cmin ↑ 301 % Атазанавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 39 % Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 29 % Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 55 % Cmin ↑ 39 % Cmax ↑ 55 % Cmin ↑ 52 %	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, софосбувіру/велпатасвіру та атазанавіру/ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю під постійним контролем функції нирок.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг 1 раз на добу) + лопінавір/ритонавір (800 мг/200 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↓ 29 % Cmax ↓ 41 % GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Велпатасвір: AUC  ↔ Cmax  ↓ 30 % Cmin ↑ 63 % Лопінавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 42 % Cmin ↔	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, софосбувіру/велпатасвіру та лопінавіру/ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю під постійним контролем функції нирок.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг 1 раз на добу) + ралтегравір (400 мг 2 рази на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Ралтегравір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↓ 21 % Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax ↑ 46 % Cmin ↑ 70 %	Корекція дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг 1 раз на добу) + ефавіренц/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксил (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↑ 38 % GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Велпатасвір: AUC ↓ 53 % Cmax ↓ 47 % Cmin ↓ 57 % Ефавіренц: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 81 % Cmax ↑ 77 % Cmin ↑ 121 %	Очікується, що одночасне застосування софосбувіру/ велпатасвіру та ефавіренцу знизить концентрацію велпатасвіру в плазмі крові.  Одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру зі схемами, що містять ефавіренц, не рекомендується.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ рилпівірин/тенофовіру дизопроксил (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Рилпівірин: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax ↑ 44 % Cmin ↑ 84 %	Корекція дози не потрібна. Підвищений вплив тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру дизопроксилу, включаючи порушення функції нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати.
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг 1 раз на добу)3 + дарунавір (800 мг 1 раз на добу) + ритонавір (100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил (200 мг/245 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↓ 30 % Cmin N/A GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin N/A Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Воксилапревір: AUC ↑ 143 % Cmax ↑ 72 % Cmin ↑ 300 % Дарунавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↓ 34 % Ритонавір: AUC ↑ 45 % Cmax ↑ 60 % Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↑ 39 % Cmax ↑ 48 % Cmin ↑ 47 %	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру та дарунавіру /ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю під постійним контролем функції нирок.
Софосбувір (400 мг 1 раз на добу) + ефавіренц/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксил (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз на добу)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↓ 19% GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↓ 23 % Ефавіренц: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 25 % Cmin ↔	Корекція дози не потрібна.

 

¹ Дані, отримані при одночасному прийомі з ледіпасвіром/софосбувіром. Поетапний

прийом (з інтервалом 12 годин) дав подібні результати.

² Переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру.

³ Дослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення

концентрації воксилапревіру, очікуваної для пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.

 

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалось клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при застосуванні ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг з емтрицитабіном, ламівудином, індинавіром, ефавіренцом, нелфінавіром, саквінавіром (бустованим ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімусом або гормональним контрацептивом норгестимом/етинілестрадіолом.

Вплив їжі. Препарат слід приймати під час їди, оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіру.

 

Особливості застосування.

Долутегравір

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. У разі виникнення реакцій підвищеної чутливості затримка відміни лікування долутегравіром або іншими діючими речовинами, які потенційно можуть спричинити реакції підвищеної чутливості, може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.

 

Опортуністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку лікування долутегравіром та метформіном. Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному застосуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується  особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та рівня ліпідів і глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані зі ступенем контролю захворювання та способом життя. Щодо підвищення рівня ліпідів у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає жодних вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити рекомендації щодо моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові під час лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідності потрібно коригувати ліпідні розлади.

 

Ламівудин та долутегравір

Схема лікування двома препаратами – долутегравіром у дозі 50 мг один раз на добу та ламівудином у дозі 300 мг один раз на добу – застосовується лише для лікування ВІЛ-1 за відсутності відомої або прогнозованої резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до ламівудину.

 

Ламівудин та тенофовір

Передача ВІЛ

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період; ці повідомлення переважно стосувалися лікування схемами, що містять зидовудин. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто були транзиторними. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно і у якої спостерігаються тяжкі клінічні прояви невідомої етіології, зокрема, неврологічні порушення, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. У разі появи відповідних симптомів потрібно провести повне обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій. Також слід дотримуватися рекомендацій щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та рівня ліпідів і глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані зі ступенем контролю захворювання та способом життя. Щодо підвищення рівня ліпідів у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає жодних вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити рекомендації щодо моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові під час лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідності потрібно коригувати ліпідні розлади.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на нирки

Тенофовір головним чином виводиться нирками за рахунок поєднання гломерулярної фільтрації та клубочкової секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці.

Порушення функції нирок

Безпека застосування тенофовіру щодо нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв).

Таким чином, кліренс у пацієнтів з порушенням функції нирок зменшується. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг, тільки якщо користь перевищує потенційний ризик від застосування препарату.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням ниркового кліренсу період напіввиведення ламівудину збільшується. Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв рекомендується зниження дози ламівудину.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг не рекомендується, оскільки неможливо зменшити дозу діючої речовини комбінованого лікарського засобу.

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та спостереження за функцією нирок протягом лікування у разі клінічної необхідності. Регулярний моніторинг розрахункового кліренсу креатиніну та фосфату сироватки крові слід проводити у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнтам зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування препарату одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад аміноглікозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та інтерлейкіном-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Дорослі пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів на гемодіалізі

Дані щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам з порушеннями функції нирок обмежені. Тому тенофовіру дизопроксил слід застосовувати лише тоді, коли потенційна користь від лікування переважає потенційний ризик. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування ламівудину/тенофовіру не рекомендується.

Вплив на кістки

У контрольованому клінічному дослідженні у обох групах лікування спостерігалось зменшення мінеральної щільності кісток хребта, проте зміни біологічних показників кісткової тканини в порівнянні з початковими показниками були значно більшими у групі, що отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат, ніж у групі, що отримувала ставудин (кожен у комбінації з ламівудином та ефавіренцом), на 144-му тижні. Зниження мінеральної щільності кістки стегна було значущим у цій групі до 96 тижня лікування. Проте підвищеного ризику перелому або підтвердження клінічно значимих аномалій кісткової тканини протягом 144 тижнів не спостерігалося.

Кісткові аномалії (що рідко сприяють виникненню перелому) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозра на аномалії кісток, слід отримати відповідну консультацію лікаря.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність погіршення функції нирок, отже, слід бути обережним при лікуванні ламівудином/тенофовіру дизопроксилу фумаратом цих пацієнтів.

Опортуністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що ламівудин/тенофовір або будь-який інший антиретровірусний препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Панкреатит

Слід негайно припинити прийом препарату, якщо з’являються клінічні симптоми або лабораторні порушення, що свідчать про розвиток панкреатиту.

Функція печінки

Безпека та ефективність застосування препарату не встановлені для пацієнтів зі значними основними порушеннями печінки. Пацієнти з раніше існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час КАРТ, і їхній стан слід контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо є дані про погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам з трансплантованою печінкою дуже обмежені.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам, інфікованим вірусом гепатиту B, з декомпенсованим захворюванням печінки та з показником за шкалою Чайлда – П’ю – Туркотта (CPT) > 9, обмежені. Ці пацієнти можуть мати підвищений ризик виникнення серйозних печінкових або ниркових побічних реакцій. Тому в цій групі  пацієнтів слід ретельно контролювати гепатобіліарні та ниркові показники. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик виникнення тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С необхідно звернутися також до відповідної інформації для медичного застосування цих лікарських засобів.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та С

У пацієнтів з хронічним гепатитом B або С, які отримують антиретровірусну терапію, спостерігається підвищений ризик виникнення серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід керуватися діючими рекомендаціями з лікування ВІЛ-інфекції для належного контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, які інфіковані вірусом гепатиту В. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування цих препаратів.

Ламівудин і тенофовір активні проти вірусу гепатиту B при застосуванні у cкладі антиретровірусної комбінованої терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Комбінація тенофовіру дизопроксилу фумарату у дозі 300 мг та ламівудину у дозі 300 мг не вивчалася для лікування вірусу гепатиту B.

Комбінація ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг не призначена для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту B.

Після припинення лікування комбінацією ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та ВІЛ, може виникнути тяжке загострення гепатиту. Протягом щонайменше 6 місяців після припинення лікування ламівудином та тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг/300 мг слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Загострення гепатиту

Спалахи захворювання під час лікування 

Спонтанні загострення при хронічному гепатиті В відносно поширені і характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові. Після початку противірусної терапії рівень сироваткової АЛТ може збільшитися у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки підвищення АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з цирозом можуть мати більш високий ризик декомпенсації печінки після загострення гепатиту, а тому під час терапії слід уважно стежити за станом таких пацієнтів.

Спалахи захворювання після припинення лікування 

Повідомлялося про загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію гепатиту В. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з підвищенням ДНК вірусу гепатиту В, і в більшості випадків, вірогідно, минають самостійно. Однак повідомлялося про тяжкі загострення, зокрема летальні. Функцію печінки слід регулярно контролювати як клінічно, так і лабораторно протягом принаймні 6 місяців після припинення терапії гепатиту В. Якщо необхідно, можливе відновлення терапії гепатиту В. У пацієнтів із запущеною хворобою печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після припинення лікування може призвести до декомпенсації печінки.

Спалахи захворювання печінки особливо серйозні, а іноді й летальні у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки.

Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту С або D

Немає даних щодо ефективності застосування тенофовіру пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С або D.

Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В

Через ризик розвитку резистентності ВІЛ тенофовіру дизопроксил слід застосовувати лише у складі відповідної комбінованої антиретровірусної терапії пацієнтам з коінфекцією ВІЛ та вірусом гепатиту В. У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, спостерігається підвищена частота порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і такі пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря відповідно до стандартної практики. За наявності ознак погіршення перебігу захворювання печінки у таких пацієнтів слід розглянути питання про переривання або припинення лікування. Однак слід зазначити, що підвищення АЛТ може бути частиною кліренсу вірусу гепатиту В під час терапії тенофовіром.

Супутнє введення інших лікарських засобів

Слід уникати одночасного або з коротким інтервалом застосування ламівудину/тенофовіру дизопроксилу з нефротоксичними лікарськими засобами. Якщо одночасного застосування ламівудину/тенофовіру дизопроксилу та нефротоксичних препаратів уникнути неможливо, слід щотижня контролювати функцію нирок.

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності після початку застосування високих доз або декількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у ВІЛ-1- інфікованих пацієнтів, які отримували терапію з тенофовіру дизопроксилом та мали фактори ризику порушення функції нирок. Якщо ламівудин/тенофовіру дизопроксил застосовують одночасно з НПЗП, слід проводити постійний контроль функції нирок.

Препарат не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід, адефовіру дипівоксил, ламівудин або емтрицитабін.

Повідомлялося про вищий ризик порушення функції нирок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксил у комбінації з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. У таких пацієнтів необхідний постійний контроль функції нирок. Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з інгібітором протеази з підсиленою активністю слід ретельно оцінювати.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується.

Одночасне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендується.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднували з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу.

Застосування з певними противірусними засобами проти вірусу гепатиту С

Показано, що одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/ софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром збільшує плазмову концентрацію тенофовіру, особливо при застосуванні разом із терапією ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксил та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу під час терапії ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром з фармакокінетичним підсилювачем не встановлена. Потенційні ризики та переваги, пов’язані з одночасним застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру з тенофовіру дизопроксилом у поєднанні з підсиленим інгібітором ВІЛ-протеази (наприклад атазанавіром або дарунавіром), слід враховувати, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок. Тому стан пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилом у поєднанні з підсиленим інгібітором ВІЛ-протеази, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Долутегравір

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки у плода при застосуванні долутегравіру та розглянути ефективні заходи контрацепції. Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.

Вагітність

У дослідженні результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %)  у жінок, які застосовували схему лікування, що містила  долутегравір, з моменту запліднення, у порівнянні з 21 випадком на 19 361  пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру, з моменту запліднення.

У цьому ж дослідженні два новонароджених, матері яких приймали долутегравір під час вагітності, на 4448 пологів (0,04 %) мали дефект нервової трубки у порівнянні з п’ятьма випадками на 6748 (0,07 %) пологів у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення становить 0,5–1 випадок на 1000 народжених (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо планується вагітність або якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги і ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової трубки. В дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин долутегравір показав здатність проникати крізь плаценту.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрах вагітності свідчать про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрах вагітності лише у разі, якщо очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Долутегравір екскретується у  грудне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Ламівудин та тенофовір

Вагітність

Ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат, 300 мг/300 мг, слід застосовувати у період вагітності тільки у разі, якщо потенційна користь для жінки виправдовує ризик для плода/дитини.

Опубліковані дані показують, що застосування тенофовіру дизопроксилу в третьому триместрі

вагітності знижує ризик передачі вірусу гепатиту В від матері до дитини, якщо тенофовіру дизопроксил дають матерям у комбінації з імуноглобуліном проти гепатиту В та вакциною проти гепатиту В для немовлят.

У трьох контрольованих клінічних дослідженнях 327 вагітних жінок з хронічним гепатитом В застосовували тенофовіру дизопроксил (245 мг) один раз на добу з 28 до 32 тижнів вагітності та протягом 1–2 місяців після пологів; жінки та їхні немовлята перебували під наглядом протягом 12 місяців після пологів. Ці дані не виявили жодних небезпечних проявів.

Ламівудин

При прийнятті рішення про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, відповідно, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому слід брати до уваги дані досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах показали, що ламівудин збільшує ранню ембріональну летальність у кролів, але не у щурів. Було показано, що ламівудин проникає через плаценту. Понад 1000 результатів досліджень у першому триместрі та понад 1000 результатів досліджень у другому та третьому триместрах вагітності доводять відсутність шкідливого впливу на розвиток плода та новонародженого. Ламівудин можна застосовувати під час вагітності, якщо це клінічно необхідно. Ризик виникнення вад розвитку у людини є малоймовірним, що підтверджується зазначеним великим обсягом даних.

Для коінфікованих гепатитом пацієнток, які застосовують лікарські засоби, що містять у своєму складі ламівудин, і згодом вагітніють, слід розглянути можливість рецидиву гепатиту при припиненні прийому ламівудину.

Мітохондріальна дисфункція. In vitro та in vivo застосування нуклеозидних і нуклеотидних аналогів продемонструвало, що вони спричинюють різний ступінь пошкодження мітохондрій. Існують повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або в післяпологовий період.

Тенофовіру дизопроксил

Велика кількість даних про застосування препарату вагітними (більше 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень на тваринах не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Годування груддю

Як правило, ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати дітей груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Ламівудин

Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до концентрацій в сироватці крові. 

На основі даних, взятих у більш ніж 200 пар мати/дитина, концентрація ламівудину в сироватці крові у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні у матерів, які отримували лікування від ВІЛ, була дуже низькою (< 4 % від концентрації в сироватці крові матерів) і поступово знижувалася до невизначуваних рівнів, коли немовлята на грудному вигодовуванні досягали 24-тижневого віку. Відсутні дані щодо безпеки застосування ламівудину дітям віком до 3 місяців.  

Після прийому одноразової дози 200 мг зидовудину у ВІЛ-інфікованих жінок середня концентрація зидовудину була однаковою у грудному молоці та сироватці крові.

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується по можливості не годувати груддю немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції.

Тенофовіру дизопроксил

Було виявлено, що тенофовір проникає у грудне молоко жінки. Існує недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому лікарський засіб не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Ламівудин

Дослідження на тваринах показали, що ламівудин не впливає на фертильність.

Тенофовіру дизопроксил

Клінічні дані щодо впливу тенофовіру дизопроксилу на фертильність обмежені.

Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив тенофовіру дизопроксилу на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом. При виникненні запаморочення пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Для лікування ВІЛ-інфекції, резистентної до інших лікарських засобів, подібних до долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, зазвичай призначають по 1 таблетці на добу.

Таблетку запивають достатньою кількістю рідини, препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Діти.                                                                                  

Цей лікарський засіб не призначається дітям.

 

Передозування.

Долутегравір

На сьогодні досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Ламівудин та тенофовір

Ламівудин

У разі передозування за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення ознак токсичності, крім тих, які вказані як побічні реакції. У разі потреби слід застосувати стандартне підтримуюче лікування. Ламівудин виводиться за допомогою гемодіалізу, перитонеального діалізу у дуже малих кількостях (4-годинний діаліз), тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча відповідних досліджень не проводили.

Тенофовіру дизопроксил

Симптоми

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом для виявлення ознак токсичності та за необхідності застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

Лікування

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

 

Побічні реакції.

Долутегравір

Короткий опис профілю безпеки

Найтяжчою побічною реакцією, що спостерігалася в одного пацієнта, була реакція гіперчутливості, яка включала висип і тяжкі ураження печінки. Найпоширенішими побічними реакціями, що виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Небажані реакції, які вважалися  можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 3

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації*
З боку психіки	Часто	Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога
	Нечасто	Суїцидальні думки* або спроби самогубства* (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічні атаки
	Рідко	Завершені суїциди*, особливо у пацієнтів з наявною депресією в анамнезі або психічним захворюванням
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
	Часто	Запаморочення
З боку травного тракту	Дуже часто	Нудота, діарея
	Часто	Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто	Гепатит
	Рідко	Гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну**
	Частота невідома	Стеатоз печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висип, свербіж
З боку кістково-м’язової тканини	Нечасто	Артралгія, біль у м’язах
Загальні розлади	Часто	Втомлюваність
Відхилення показників лабораторних аналізів від норми	Часто	Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), збільшення маси тіла

* Див. нижче в розділі «Опис окремих побічних реакцій».

** У поєднанні з підвищенням рівня трансаміназ.   

 

Опис окремих побічних реакцій

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відмічалося середнє відхилення від вихідного показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

В дослідження фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що вихідні біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми більше ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ (аспартатамінотрансфераза) та АЛТ (аланінамінотрансфераза) були вищими в підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С у всіх групах лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

Метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії маса тіла пацієнта та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть підвищуватися.

 

Ламівудин + тенофовір

Ламівудин

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням ламівудину, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення.

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частота не може бути оцінена з доступних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – нейтропенія, анемія (інколи тяжка), тромбоцитопенія; дуже рідко – істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму: дуже рідко – лактоацидоз.

З боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння; дуже рідко – периферична нейропатія (парестезія).

З боку дихальної системи: часто – кашель, симптоми застуди.

З боку травного тракту: часто – діарея, нудота, блювання, біль у животі/спазми, рідко – панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів; рідко – гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк.

Порушення опорно-рухового апарату і сполучної тканини: часто – артралгія, м’язові розлади; рідко – рабдоміоліз.

Загальні розлади та реакції в місці введення: часто – втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Опис окремих побічних реакцій

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або довготривалою комбінованою антиретровірусною терапією (КАРТ). Частота невідома.

Тенофовіру дизопроксил

Резюме профілю безпеки

ВІЛ-1 та гепатит В 

Рідко повідомлялося про випадки порушень функції нирок, ниркової недостатності та нечасті випадки проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко – до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають препарат, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1 

Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися приблизно в однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища з боку шлунково-кишкового тракту від легкого до помірного ступеня тяжкості. Приблизно 1 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування через явища з боку шлунково-кишкового тракту.

Гепатит В

Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися приблизно у 25 % пацієнтів. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, найчастішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 %).

Повідомлялося про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терапію, а також у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В.

 

Таблиця 2. Зведена таблиця побічних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового аналізу

Класи систем органів та частота	Побічні реакції
Порушення харчування та обміну речовин
Дуже часто	Гіпофосфатемія1
Нечасто	Гіпокаліємія1
Рідко	Лактоацидоз
З боку нервової системи
Дуже часто	Запаморочення
Часто	Головний біль
З боку травної системи
Дуже часто	Діарея, блювання, нудота
Часто	Біль у животі, здуття живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит
З боку гепатобіліарної системи
Часто	Підвищений рівень трансаміназ
Рідко	Жирова дегенерація печінки, гепатит
З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини
Дуже часто	Висипання
Рідко	Ангіоневротичний набряк
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Нечасто	Рабдоміоліз1, м’язова слабкість1
Рідко	Остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів)1, 2, міопатія1
З боку сечовидільної системи
Нечасто	Підвищений креатинін, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі)
Рідко	Гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)2, нефрогенний нецукровий діабет
Системні порушення та порушення, пов’язані зі способом застосування
Дуже часто	Астенія
Часто	Втома

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

² Побічна реакція була встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих досліджень або програми розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

 

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В

Ниркова недостатність

Оскільки препарат може призвести до порушення функції нирок, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Резюме профілю безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнтів процес зниження кліренсу креатиніну повністю не припинився, незважаючи на відміну застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу при застосуванні тенофовіру дизопроксилу окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Пацієнти зі сприятливими факторами, такі як пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки або пацієнти, які отримують супутні препарати, що можуть спричинити лактоацидоз, мають підвищений ризик виникнення тяжкого лактоацидозу під час лікування тенофовіру дизопроксилом, у тому числі з летальним наслідком.

ВІЛ-1

Метаболічні відхилення. Маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть зростати при антиретровірусній терапії.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом КАРТ. Частота виникнення зазначеного явища невідома.

Гепатит В

Загострення гепатиту протягом лікування. В межах досліджень за участю пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня у 2 рази спостерігалося у 2,6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися з ≥ 2 log₁₀ копій/мл зменшенням вірусного навантаження, що передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Протягом лікування рекомендується контроль за функцією печінки.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів віком від 65 років не проводилося. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену функцію нирок, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї популяції слід дотримуватися обережності.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати функцію нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 або по 90 таблеток у пластиковому контейнері, що містить  два саше з силікагелем.

По 180 таблеток у пластиковому контейнері, що містить три саше з силікагелем.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.