ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Донемак 5
(Donemac 5)
Донемак 10
(Donemac 10)
Склад:
діюча речовина: донепезилу гідрохлорид;
таблетки по 5 мг:
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить донепезилу гідрохлориду 5 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
покриття Opadry White 02H58708 / Instacoat Universal White A05D02075: гіпромелоза, пропіленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171);
таблетки по 10 мг:
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить донепезилу гідрохлориду 10 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
покриття Opadry Yellow 02H82475 / Instacoat Universal Yellow A05D02076: гіпромелоза, пропіленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 5 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з гравіюванням «ML 89» з одного боку та гладенькою поверхнею з іншого боку;
таблетки по 10 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «ML 88» з одного боку та гладенькою поверхнею з іншого боку.
Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовують при деменції. Інгібітори холінестерази. Код АТХ N06D A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Донепезил — селективний та оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, що є основним типом холінестерази у головному мозку. Інгібуючи холінестеразу у головному мозку, донепезил блокує розпад ацетилхоліну, що здійснює передачу нервового збудження у центральну нервову систему (ЦНС). Донепезил інгібує ацетилхолінестеразу більш ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу, що міститься у структурах, розміщених здебільшого поза центральною нервовою системою.
Після одноразового прийому донепезилу у дозах 5 мг або 10 мг ступінь пригнічення активності ацетилхолінестерази оцінюється у мембранах еритроцитів і становить 63,6 % та 77,3 % відповідно.
Інгібування ацетилхолінестерази в еритроцитах під дією донепезилу корелює зі змінами шкали ADAS-cog (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера).
Фармакокінетика.
Абсорбція. Після перорального застосування максимальна концентрація у плазмі крові Cmax досягається приблизно через 3–4 години. Концентрація у плазмі крові та площа під кривою «концентрація — час» (AUC) підвищуються пропорційно до дози. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 70 годин, тому багаторазове введення з частотою 1 раз на добу приводить до поступового досягнення рівноважної концентрації. Приблизно рівноважна концентрація досягається у межах 3 тижнів після початку лікування. Після досягнення рівноважного стану концентрація донепезилу гідрохлориду та пов’язана з цим фармакодинамічна активність майже не змінюються протягом усієї доби. Їжа не впливає на абсорбцію донепезилу гідрохлориду.
Розподіл. Період напіввиведення донепезилу становить близько 70 годин, а середній видимий плазмовий кліренс (Cl/F) становить 0,13–0,19 л/год/кг. Після прийому багаторазових доз донепезил накопичується в плазмі крові, а рівноважний стан досягається протягом 15 днів. Стабільний об’єм розподілу становить 12–16 л/кг. Донепезил приблизно на 96 % зв’язується з білками плазми крові людини, переважно з альбумінами (близько 75 %) та альфа-кислотним глікопротеїном (близько 21 %) у діапазоні концентрацій 2–1000 нг/мл.
Біотрансформація/елімінація. Донепезилу гідрохлорид може як виділятися у незміненому стані разом із сечею, так і зазнавати метаболічного розпаду у печінці за допомогою ізоферментів системи цитохрому P450 з утворенням багатьох метаболітів, серед яких ідентифіковані були не всі метаболіти. Після одноразового введення 5 мг 14С-міченого донепезилу гідрохлориду радіоактивність плазми, виражена як відсоток від введеної дози, була зумовлена переважно інтактним донепезилу гідрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, єдиний метаболіт, який проявляє таку саму активність, що й донепезилу гідрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) і глюкуронідним кон’югатом 5-O-десметил-донепезилу (3 %). Приблизно 57 % від загальної введеної радіоактивності виявляли у сечі (17 % — у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5 % — у калі, що вказує на те, що основними шляхами виведення є біотрансформація та екскреція із сечею. Ознаки, які б вказували на рециркуляцію донепезилу гідрохлориду та/або будь-яких його метаболітів в ентерогепатичній системі, не відзначались.
Зменшення концентрації донепезилу у плазмі крові відбувається при періоді напіввиведення приблизно 70 годин.
Стать, раса та історія куріння не чинили клінічно значущого впливу на концентрацію донепезилу гідрохлориду у плазмі крові. Фармакокінетику донепезилу формально не вивчали у здорових добровольців літнього віку або у пацієнтів із хворобою Альцгеймера чи судинною деменцією. Проте середня концентрація у плазмі крові хворих людей добре узгоджувалась із концентрацією у плазмі крові молодих здорових добровольців.
У пацієнтів зі слабко або помірно вираженими порушеннями функції печінки збільшувалася рівноважна концентрація донепезилу, при цьому AUC збільшувалася на 48 %, а середня Cmax збільшувалась на 39 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Клінічні характеристики.
Показання.
Для симптоматичного лікування деменції альцгеймерівського типу легкого та середнього ступеня тяжкості.
Протипоказання.
Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-якої з допоміжних речовин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Донепезилу гідрохлорид та/або будь-який із його метаболітів не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людини. Метаболізм донепезилу гідрохлориду не змінюється при одночасному застосуванні дигоксину або циметидину. Дослідження in vitro показали, що в метаболізмі донепезилу беруть участь ізоферменти Р450 3А4 і меншою мірою — 2D6 цитохрому Р450. Результати досліджень взаємодії препарату in vitro свідчать про те, що кетоконазол і хінідин, які є інгібіторами СYР3А4 і 2D6 відповідно, інгібують метаболізм донепезилу. Тому ці та інші інгібітори СYР3А4 (наприклад, ітраконазол, еритроміцин), а також інгібітори СYР2D6 (наприклад, флуоксетин) можуть пригнічувати метаболізм донепезилу. У дослідженні з участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середні концентрації донепезилу в плазмі приблизно на 30 %.
Індуктори ферментів (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, алкоголь) можуть знижувати рівні донепезилу. Оскільки ступінь інгібуючого або індукуючого ефекту невідомий, такі комбінації препаратів слід застосовувати з обережністю.
Донепезилу гідрохлорид може впливати на препарати з антихолінергічною активністю. Крім того, може проявлятися синергічна активність при одночасному прийомі таких препаратів, як сукцинілхолін, інші нейром’язові блокатори, холінергічні агоністи або бета-блокатори, які впливають на провідність серця (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QTc та torsade de рointes при застосуванні донепезилу. Рекомендується бути обережним при застосуванні донепезилу одночасно з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc, може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ). Нижче вказані приклади таких лікарських засобів:
- антиаритмічні засоби ІА класу (наприклад, хінідин);
- антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад, аміодарон, соталол);
- деякі антидепресанти (наприклад, циталопрам, есциталопрам, амітриптилін);
- інші антипсихотичні засоби (наприклад, похідні фенотіазину, сертиндол, пімозид, зипразидон);
- деякі антибіотики (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин, левофлоксацин, моксифлоксацин).
Особливості застосування.
Ефективність донепезилу у пацієнтів із тяжкою деменцією при хворобі Альцгеймера, з іншими типами деменції й іншими типами порушення пам’яті (наприклад, вікове погіршання когнітивної функції) не вивчалась.
Анестезія. Як інгібітор холінестерази, донепезил здатний посилювати розслаблення м’язів сукцинілхолінового типу під час анестезії.
Серцево-судинні захворювання. Завдяки фармакологічній дії інгібітори холінестерази можуть виявляти ваготонічний вплив на частоту серцевих скорочень (наприклад, спричиняти брадикардію). Можливість подібних порушень має особливе значення у хворих із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності серця (наприклад, при синоатріальній або атріовентрикулярній блокаді).
Повідомлялося про запаморочення та судомні напади. При обстеженні таких пацієнтів слід враховувати можливість появи серцевої блокади або довгих пауз у синусовому ритмі.
Відомо, що в післяреєстраційному періоді повідомлялося про подовження інтервалу QTc та torsade de pointes (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Рекомендується з обережність застосовувати пацієнтам, у яких попередньо спостерігалося подовження інтервалу QTc чи відомо з сімейного анамнезу про подовження інтервалу QTc, пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на інтервал QTc, пацієнтам з захворюваннями серця (наприклад, некомпенсована серцева недостатність, нещодавній інфаркт міокарду, брадиаритмією) або з електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпомагніємія). Може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ).
Шлунково-кишкові порушення. Необхідно пильно спостерігати за хворими, в яких є ризик розвитку виразки, наприклад за пацієнтами з виразковою хворобою в анамнезі або хворими, які одержують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Однак у клінічних дослідженнях донепезилу порівняно з плацебо не було виявлено збільшення частоти утворювання пептичних виразок або шлунково-кишкових кровотеч.
Сечостатева система. Холіноміметики можуть спричинити порушення відтоку сечі із сечового міхура, хоча цей ефект не зустрічався в клінічних дослідженнях донепезилу.
Неврологічні порушення. Вважається, що холіноміметики мають певний потенціал викликати генералізовані судоми. Однак судомна активність також може бути проявом хвороби Альцгеймера.
Холіноміметики мають здатність посилювати або спричиняти екстрапірамідні симптоми.
Легеневі захворювання. Інгібітори холінестерази через їх холіноміметичний вплив потрібно призначати з обережністю пацієнтам із бронхіальною астмою в анамнезі або з хронічною обструктивною хворобою легенів.
Донепезил не рекомендується приймати разом з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.
Значні порушення функції печінки. Щодо пацієнтів зі значними порушеннями функції печінки даних немає.
Летальність у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із судинною деменцією. З участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN для вірогідної або можливої судинної деменції, було проведено 3 клінічних дослідження тривалістю по 6 місяців. Критерії NINDS-AIREN були розроблені для виявлення пацієнтів, у яких деменція може бути спричинена винятково судинними причинами, і для виключення пацієнтів із хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота летальних випадків становила 2/198 (1 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг, 5/206 (2,4 %) — при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 7/199 (3,5 %) — при застосуванні плацебо. У другому дослідженні частота летальних випадків становила 4/208 (1,9 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг, 3/215 (1,4 %) — при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 1/193 (0,5 %) — при застосуванні плацебо. У третьому дослідженні частота летальних випадків становила 11/648 (1,7 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг і 0/326 (0 %) — при застосуванні плацебо. В усіх трьох дослідженнях при судинній деменції частота летальних випадків в об’єднаній групі застосування донепезилу гідрохлориду (1,7 %) у числовому відношенні була вищою, ніж у групі застосування плацебо (1,1 %), проте ця різниця не була статистично достовірною. Більшість летальних випадків у пацієнтів, які приймали або донепезилу гідрохлорид, або плацебо, була спричинена різними судинними причинами, яких можна очікувати у людей літнього віку із судинним захворюванням. При аналізі всіх серйозних нелетальних і летальних судинних явищ не відзначалась різниця у частоті цих явищ між групами застосування донепезилу гідрохлориду і плацебо.
В усіх дослідженнях при хворобі Альцгеймера (n = 4146), а також при об’єднанні досліджень при хворобі Альцгеймера з іншими дослідженнями при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції (загалом n = 6888), частота летальних випадків у групах застосування плацебо у числовому відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.
Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). Є дуже мало повідомлень про ЗНС, спричинений донепезилом, зокрема у пацієнтів, які паралельно приймають нейролептичні засоби. ЗНС – це небезпечний для життя стан, який характеризується гіпертермією, ригідністю м’язів, розладами з боку вегетативної нервової системи, порушенням свідомості та підвищенням рівня креатиніну, фосфокінази в сироватці крові. Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Припиняють лікування у разі появи у пацієнта симптомів, що вказують на ЗНС, або станів з високою температурою з невідомих причин без додаткових клінічних проявів.
Особливі застереження щодо допоміжних інгредієнтів. До складу лікарського засобу Донемак входить лактоза. Тому цей препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями у вигляді непереносимості фруктози або галактози, недостатності лактази, синдрому мальабсорбції глюкози-галактози або дефіциту сахарази-ізомальтази.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Достовірні дані щодо застосування донепезилу вагітним жінкам відсутні.
В експериментах на тваринах не відзначався тератогенний ефект, але виникали ознаки токсичності у пери- та постнатальний період. Потенційний ризик для людини залишається невідомим.
Донепезил не слід застосовувати протягом періоду вагітності за винятком випадків крайньої необхідності.
Період годування груддю
Донепезил проникає у молоко щурів. Дослідження з участю жінок у період годування груддю не проводили, тому залишається невідомим, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко жінок. Отже, у період лікування донепезилом жінкам слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Донепезил має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Деменція може погіршити здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Крім того, донепезил може спричинити втому, запаморочення та м’язові спазми, головним чином на початку лікування і при збільшенні дози. Здатність пацієнтів, які приймають донепезил, керувати автотранспортом або складними механізмами повинна оцінюватися лікарем у встановленому порядку.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі
Лікування починають з дози 5 мг на добу (при застосуванні 1 раз на добу). Дозу 5 мг на добу слід застосовувати принаймні протягом 1 місяця, щоб можна було оцінити ранню клінічну реакцію на лікування та досягти рівноважних концентрацій донепезилу у плазмі крові. Після клінічної оцінки лікування у дозі 5 мг на добу протягом 1 місяця дозу препарату можна збільшити до 10 мг на добу (при застосуванні 1 раз на добу). Максимальна рекомендована добова доза становить 10 мг. Дози, що перевищують 10 мг на добу, не вивчали у клінічних дослідженнях.
Лікування повинен починати та контролювати лікар — спеціаліст у галузі діагностики та лікування деменції при хворобі Альцгеймера. Діагноз потрібно ставити відповідно до загальноприйнятих рекомендацій (наприклад, DSM IV, ICD 10). Лікування донепезилом можна розпочинати тільки у тому разі, якщо у пацієнта є помічник, який буде регулярно контролювати прийом цього препарату пацієнтом. Підтримувальне лікування можна продовжувати, поки у пацієнта спостерігається терапевтичний ефект. Тому потрібно регулярно повторно оцінювати клінічні переваги лікування донепезилом. Припиняти лікування потрібно тоді, коли терапевтичний ефект більше не спостерігається. Індивідуальну реакцію на донепезил не можна передбачити.
Після припинення лікування позитивний ефект донепезилу поступово зменшується.
Порушення функції нирок і печінки
Для пацієнтів із порушеннями функції нирок можна застосовувати таку саму схему дозування, оскільки таке порушення не впливає на кліренс донепезилу гідрохлориду.
Через можливе збільшення системної дії при слабкому або помірному порушенні функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика») збільшувати дозу потрібно залежно від індивідуальної переносимості. Щодо пацієнтів зі значними порушеннями функції печінки даних немає.
Спосіб застосування
Донепезилу гідрохлорид потрібно приймати всередину ввечері, безпосередньо перед сном. У разі порушень сну, включаючи незвичайні сновидіння, кошмари або безсоння (див. розділ «Побічні реакції»), можна розглянути можливість прийому лікарського засобу вранці.
Діти
Донемак не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки безпеку застосування препарату дітям не вивчали.
Передозування.
Передозування інгібіторів холінестерази може призводити до холінергічного кризу, який характеризується сильною нудотою, блюванням, слинотечею, підвищеним потовиділенням, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом та судомами. Може з’являтися м’язова слабкість, яка може спричинити летальний наслідок, якщо будуть уражені дихальні м’язи.
Відомо, що летальна разова пероральна доза донепезилу гідрохлориду для мишей і щурів становить у середньому 45 і 32 мг/кг відповідно, що приблизно в 225 і 160 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини (10 мг/добу). У тварин спостерігалися дозозалежні ознаки холінергічної стимуляції, які включали зниження спонтанної рухової активності, положення лежачи на животі, хиткість ходи, сльозотечу, клонічні судоми, пригнічення дихання, слинотечу, міоз, фасцикуляції та зниження температури шкірних покривів.
Як і у випадку передозування будь-якого іншого препарату, слід вжити загальні підтримувальні заходи. При передозуванні донепезилу гідрохлориду як антидот можна застосовувати третинні антихолінергічні засоби, наприклад атропін. Рекомендується внутрішньовенне введення атропіну сульфату у початковій дозі 1–2 мг з поступовим збільшенням залежно від клінічної реакції до досягнення терапевтичного ефекту. При застосуванні інших холіноміметиків, які вводили разом із четвертинними антихолінергічними препаратами, наприклад глікопіролатом, відзначалися атипові зміни артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. Невідомо, чи виводиться донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти шляхом діалізу (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація).
Побічні реакції.
Найчастішими побічними явищами є діарея, судоми м’язів, втома, нудота, блювання та безсоння.
Нижче наводяться побічні реакції, які відзначалися з боку кожної системи органів. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).
Інфекції та інвазії: часто – застуда, нежить;
З боку метаболізму і травлення: часто – анорексія.
З боку психіки: часто – галюцинації**, ажитація**, агресивна поведінка**, порушення сну, нічні жахи**; невідомо – підвищення лібідо, гіперсексуальність.
З боку нервової системи: часто – синкопе*, запаморочення, безсоння; нечасто – судоми*; рідко – екстрапірамідні розлади; дуже рідко – злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС); невідомо – плеврототонус (синдром Піза).
З боку серцево-судинної системи: нечасто – брадикардія; рідко – синоатріальна блокада, атріовентрикулярна блокада; частота невідома – поліморфна шлуночкова тахікардія, включаючи torsade de рointes, подовження інтервалу QT на ЕКГ.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота; часто – блювання, дискомфорт у животі; нечасто – шлунково-кишкова кровотеча, виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, гіперсалівація.
Гепатобіліарні порушення: рідко – дисфункція печінки, включаючи гепатит***.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висипання, свербіж.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучних тканин: часто – м’язові судоми; дуже рідко – рабдоміоліз****.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – нетримання сечі.
Системні порушення та реакції у місці введення: дуже часто – головний біль; часто – підвищена втомлюваність, біль.
Результати обстежень: нечасто – незначне збільшення концентрації м’язової креатинкінази у сироватці крові.
Травми та отруєння: часто – нещасний випадок, включаючи падіння.
* При обстеженні пацієнтів із синкопе або епілептичним нападом потрібно враховувати можливість блокади провідності або довгих пауз синусового вузла (див. розділ «Особливості застосування»).
** Повідомляли, що галюцинація, ажитація та агресивна поведінка зникали після зниження дози або відміни лікування.
*** У випадках дисфункції печінки із невідомої причини рекомендується розглянути можливість припинення застосування донепезилу.
**** Про рабдоміоліз повідомляли незалежно від ЗНС і тісного тимчасового зв’язку з початком лікування донепезилом та підвищенням дози.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 років.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері, по 3 або 5 блістерів у картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.