ДУАКЛІР® ДЖЕНУЕЙР®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Дуаклір® Дженyейр®

 (Duaklir®  Genuair®)

 

 

Склад:

діючі речовини: аклідинію бромід/aclidinium bromide, формотеролу фумарат дигідрат/formoterol fumarate dehydrate;

1 доза, що вивільняється (доза, що виходить із мундштука), містить 396 мкг аклідинію броміду, що еквівалентно 340 мкг аклідинію, та 11,8 мкг формотеролу фумарату дигідрату. Це відповідає відміряній дозі 400 мкг аклідинію броміду, що відповідає 343 мкг аклідинію, та відміряній дозі

12 мкг формотеролу фумарату дигідрату;

допоміжна речовина: кожна відміряна доза містить 11,6 мг лактози моногідрату.

 

Лікарська форма. Порошок для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий дрібнозернистий вільносипучий порошок без видимих агломератів або сторонніх включень.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на респіраторну систему. Засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Адренергічні засоби, інгалятори. Адренергічні засоби в комбінації з антихолінергічними засобами, включаючи потрійні комбінації з кортикостероїдами. Формотерол і аклідинію бромід.  Код АТХ R03A L05.

 

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

У лікарському засобі Дуаклір® Дженуейр® міститься два бронходилататори: аклідиній, що є антагоністом мускаринових рецепторів пролонгованої дії (також відомо, що він чинить антихолінергічну дію), та формотерол, що є β₂-адреноміметиком пролонгованої дії. Комбінація цих двох речовин із різними механізмами дії чинить адитивний ефект на відміну від застосування кожного з компонентів окремо. Внаслідок різної щільності мускаринових рецепторів та β₂-адренорецепторів у центральних та периферичних дихальних шляхах мускаринові антагоністи повинні бути більш ефективними у розширенні центральних  дихальних шляхів, тоді як β₂-адреноміметики повинні більш ефективно розширювати периферичні дихальні шляхи. Очікується, що розширення як центральних, так і периферичних дихальних шляхів у комбінованій терапії позитивно впливає на функцію легень.

Аклідиній є конкурентним селективним антагоністом мускаринових рецепторів з більш тривалим часом утримання на М₃-рецепторах, ніж на М₂-рецепторах. М₃-рецептори служать посередниками під час скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів. Вдихуваний аклідинію бромід діє місцево в легенях як антагоніст М₃-рецепторів гладкої мускулатури дихальних шляхів і викликає розширення бронхів. Також було доведено, що аклідиній позитивно впливає на пацієнтів із ХОЗЛ стосовно послаблення симптомів, покращення стану здоров’я, що є специфічним для цього захворювання, зниження частоти загострень і підвищення переносимості фізичних навантажень. Аклідинію бромід швидко руйнується в плазмі крові, тому кількість системних антихолінергічних побічних реакцій є низькою.

Формотерол є потужним селективним β₂-адреноміметиком. Бронходилатація відбувається внаслідок безпосереднього розширення гладкої мускулатури дихальних шляхів у результаті збільшення вмісту циклічного АМФ, обумовленого активацією аденілатциклази. Крім покращення функції легень, було також доведено, що формотерол послаблює симптоми захворювання та підвищує якість життя пацієнтів із ХОЗЛ.

Фармакодинаміка

Дослідження клінічної ефективності показали, що лікарський засіб Дуаклір®  Дженyейр®  забезпечує клінічно значиме поліпшення функції легенів (при вимірюванні об’єму форсованого  видиху  за першу секунду маневру форсованого видиху [ОФВ₁]) більш ніж через 12 годин після застосування.

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® продемонстрував швидкий початок дії протягом 5 хвилин після першого вдиху порівняно із плацебо (p < 0,0001). Початок дії лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® був схожим з ефектом формотеролу у дозі 12 мкг, швидкодіючого β₂-адреноміметика. Максимальна бронходилатаційна дія (пік ОФВ₁) відносно початкового значення спостерігалася з першого дня (304 мл) і зберігалася протягом 6-місячного періоду лікування

(326 мл).

Електрофізіологія серця

В ході ІІІ фази клінічного дослідження тривалістю 6–12 місяців, у якому брало участь 4000 пацієнтів із ХОЗЛ, не спостерігалося клінічно значущого впливу лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® на параметри ЕКГ (у тому числі інтервал QT) порівняно з аклідинієм, формотеролом та плацебо. Не було виявлено клінічно значимого впливу лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® на серцевий ритм при проведенні 24-годинного Холтерівського моніторингу в підгрупі з 551 пацієнта (114 із яких застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® двічі на добу).

Клінічна ефективність і безпека

Фаза ІІІ програми клінічної розробки включала 4000 пацієнтів із клінічним діагнозом ХОЗЛ. До цієї фази входило два 6-місячних рандомізованих плацебоконтрольованих дослідження з активним препаратом порівняння (ACLIFORM-COPD та AUGMENT), а також 6-місячне продовження дослідження AUGMENT та ще одне 12-місячне рандомізоване контрольоване дослідження. В ході зазначених досліджень пацієнтам було дозволено продовжувати свою звичайну терапію інгаляційними кортикостероїдами, кортикостероїдами для застосування всередину  у низьких дозах, лікування киснем (якщо воно займало менш ніж 15 год/добу) або метилксантинами, також дозволялося застосовувати сальбутамол як препарат екстреної допомоги.  Ефективність оцінювалася за результатами вимірювань функцій легень і симптоматичними наслідками, характерними для цього захворювання, а також за застосуванням препаратів екстреної терапії та наявністю загострень. При проведенні довгострокових досліджень безпеки Дуаклір® Дженyейр® продемонстрував стійку ефективність при застосуванні протягом більше 1 року, причому тахіфілаксія не спостерігалася.

Вплив на функцію легень

Застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® 340 мкг/12 мкг два рази на добу стабільно забезпечувало клінічно значиме покращення функції легень (виміряне за допомогою ОФВ₁, форсованої життєвої ємності легень та об’єму максимального видиху) у порівнянні з плацебо. У дослідженнях фази ІІІ клінічно значима бронходилатаційна дія спостерігалася протягом 5 хвилин після застосування першої дози і тривала протягом періоду між прийомами лікарського засобу. Стійкий ефект спостерігався протягом 6-місячних та річних досліджень фази ІІІ. ОФВ₁ через 1 годину після прийому лікарського засобу та найменший ОФВ₁ (порівняно з 400 мкг аклідинію та 12 мкг формотеролу відповідно) були встановлені як комбіновані первинні кінцеві точки в обох 6-місячних опорних дослідженнях фази ІІІ з метою продемонструвати  бронходилатаційну дію формотеролу та аклідинію у лікарському засобі Дуаклір® Дженyейр® відповідно.

У дослідженні ACLIFORM-COPD лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® продемонстрував підвищення ОФВ₁ через 1 годину після прийому лікарського засобу порівняно із плацебо та аклідинієм: 299 мл та 125 мл відповідно (для обох p < 0,0001), а також підвищення найменшого ОФВ₁ порівняно з плацебо та формотеролом: 143 мл та 85 мл відповідно (для обох p < 0,0001). У дослідженні AUGMENT лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® продемонстрував підвищення ОФВ₁ через 1 годину після прийому лікарського засобу  порівняно з плацебо та аклідинієм:

284 мл та 108 мл (для обох p < 0,0001) відповідно, а також підвищення найменшого ОФВ₁ порівняно з плацебо та формотеролом: 130 мл (p < 0,0001) та 45 мл (p = 0,01) відповідно.

Позитивний вплив на послаблення симптомів та стан здоров’я, що  є специфічним для цього захворювання

Задишка та інша симптоматика

Дуаклір® Дженyейр® забезпечував клінічно значиме зменшення задишки (оцінено за допомогою динамічного індексу задишки [TDI]) з покращенням показника фокусного індексу TDI після 6-місячного лікування порівняно з плацебо на 1,29 одиниці у дослідженні ACLIFORM-COPD (p < 0,001) і на 1,44 одиниці у дослідженні AUGMENT (p < 0,0001). Відсоток пацієнтів із клінічно значущим поліпшенням показника фокусного індексу TDI (визначається як збільшення щонайменше на 1 одиницю) був вищий у пацієнтів, які застосовували Дуаклір® Дженyейр®, порівняно із групою плацебо у дослідженні ACLIFORM-COPD (64,8 % порівняно з 45,5 %; p < 0,001) та AUGMENT (58,1 % порівняно з 36,6 %; p < 0,0001). Об’єднаний аналіз цих двох досліджень продемонстрував, що лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® сприяє статистично значимому покращенню показника фокусного індексу TDI порівняно з аклідинієм (0,4 одиниці, p = 0,016) або формотеролом (0,5 одиниці, p = 0,009). Крім того, відсоток пацієнтів, у яких спостерігалося клінічно значуще покращення показника фокусного індексу TDI, був вищим у групі застосовування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® порівняно  з такими у групах застосування аклідинію або формотеролу (61,9 % порівняно з 55,7 % та 57,0 % відповідно; p = 0,056 та p = 0,100 відповідно). Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® послаблював денні симптоми ХОЗЛ, такі як задишка, «грудні симптоми» (симптоми патології з боку дихальних шляхів), кашель та видалення мокротиння (оцінка за загальним балом E-RS), а також загальні нічні симптоми, загальні ранкові симптоми та симптоми, що обмежують ранкову активність, порівняно з плацебо, аклідинієм та формотеролом, однак покращення не завжди було статистично значимим. Аклідиній/формотерол статистично значимо не знижував, порівняно із плацебо, середню кількість нічних пробуджень, спричинених проявами ХОЗЛ.

Якість життя, обумовлена станом здоров’я

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® забезпечував клінічно значиме покращення якості життя, пов’язане зі станом здоров’я  (оцінено за допомогою Респіраторної анкети госпіталю Св. Георгія [SGRQ])), у дослідженні AUGMENT, у якому покращення загального бала SGRQ порівняно із плацебо склало -4,35 одиниці (p < 0,0001). Відсоток пацієнтів у дослідженні AUGMENT, у яких спостерігалося клінічно значиме покращення порівняно з вихідними показниками загального бала SGRQ (визначається як підвищення на мінімум 4 одиниці), був вищим у групі застосовування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®, ніж у групі плацебо (58,2 % порівняно з 38,7 % відповідно; p < 0,001). У дослідженні ACLIFORM-COPD спостерігалося незначне зниження загального бала SGRQ порівняно з таким при застосуванні плацебо у зв’язку із раптово вираженою реакцією на плацебо (p = 0,598); відсоток пацієнтів, які досягли клінічно значущого покращення порівняно з вихідними показниками, становив 55,3 % у групі застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® та 53,2 % у групі плацебо (p = 0,669). У об’єднаному аналізі вищевказаних двох досліджень було продемонстровано, що лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® сприяє значному покращенню загального бала SGRQ порівняно з формотеролом (‑1,7 одиниці; p = 0,018) або аклідинієм (-0,79 одиниці; p = 0,273). Крім того, у більшого відсотка пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр®, спостерігалося клінічно значуще  покращення загального бала SGRQ порівняно з таким у групах застосування аклідинію та формотеролу (56,6 % порівняно з 53,9 % та 52,2 % відповідно; p = 0,603 та p = 0,270 відповідно).

Зниження частоти загострень ХОЗЛ

Пуловий аналіз ефективності двох 6-місячних досліджень фази ІІІ продемонстрував значне (на 29 %) зниження частоти помірних або тяжких загострень (що вимагають лікування антибіотиками  або кортикостероїдами або закінчуються госпіталізацією) при застосуванні лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® порівняно з плацебо (частота на пацієнта в рік: 0,29 порівняно з 0,42 відповідно; p = 0,036).

Крім того, лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® сприяв відстрочці часу першого помірного або тяжкого загострення порівняно з плацебо (співвідношення ризиків 0,70; p = 0,027).           

Необхідність у лікарських засобах невідкладної допомоги

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® протягом 6 місяців знизив необхідність у лікарських засобах невідкладної допомоги порівняно з плацебо (на 0,9 вдиху на добу [p < 0,0001]), аклідинієм (на 0,4 вдиху на добу [p < 0,001]) та формотеролом (на 0,2 вдиху на добу [p = 0,062]).

Функціональні показники об’єму легень, здатність переносити фізичне навантаження та фізичну активність

Вплив лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® на функціональні показники  об’єму легень, тривалість фізичного навантаження та фізичну активність досліджувалися протягом 8 тижнів в ході паралельного рандомізованого плацебоконтрольованого клінічного дослідження пацієнтів із ХОЗЛ із гіперінфляцією легень (функціональна залишкова ємність [ФЗЄ] ˃ 120 %). Після 4 тижнів застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® спостерігалося покращення ранкової (найменшої) ФЗЄ перед застосуванням лікарського засобу відносно вихідної (первинна кінцева точка дослідження) порівняно з групою плацебо, однак ця відмінність не мала статистичної значимості (-0,125 л; 95 % довірчий інтервал [ДІ] -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Оскільки не було досягнуто статистичної достовірності відносно первинної кінцевої точки дослідження, аналіз усіх значень р-критерію для вторинних кінцевих точок був проведений з використанням номінального рівня значимості 0,05 і формальний статистичний звіт не може бути отриманий.

Застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® призвело до покращення функціональних показників об’єму легень через 2–3 години після прийому порівняно з групою плацебо (ФЗЛ) (ФЗЛ -0,366 л [95 % ДІ -0,515, -0,216; p < 0,0001]; залишковий об’єм [ЗО] -0,465 л [95 % ДІ -0,648, -0,281; p < 0,0001] та об’єм максимального вдиху [ОМВ] 0,293 л [95 % ДІ 0,208, 0,378; p < 0,0001]). Застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® також сприяло покращенню здатності переносити фізичне навантаження порівняно з прийомом плацебо після лікування протягом 8 тижнів (55 секунд [95 % ДІ 5,6, 104,8; p = 0,0292]; вихідне значення 456 секунд). Через 4 тижні після початку застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® спостерігалося збільшення пройдених кроків порівняно з прийомом плацебо (731 крок/добу; 95 % ДІ 279, 1181; p = 0,0016) і зменшення частки (%)  пацієнтів із низькою фізичною активністю (˂ 6000 кроків/добу) [40,8 % порівняно з 54,5 %; p < 0,0001]. У пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр®, порівняно із групою, в якій застосовували плацебо, спостерігалося покращення показників шкали «PROactive» (p = 0,0002), призначеної для оцінки фізичної активності пацієнтів з ХОЗЛ. Програма зі зміни способу життя була додана для обох груп лікування на додаткові 4 тижні. Кількість пройдених за добу кроків у групі пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр®, не змінилася і становила 510 кроків/добу, порівняно із групою, в якій застосовували плацебо (р = 0,1588); відсоток (%) пацієнтів із низькою фізичною активністю (< 6000 кроків/добу) порівняно з такими у групі плацебо скоротився (41,5 % порівняно з 50,4 %; р = 0,1134).

Пацієнти педіатричного профілю

Європейська медична агенція з лікарських засобів відмовилась від зобов’язань надавати результати досліджень лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® у всіх підгрупах пацієнтів педіатричного профілю з ХОЗЛ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

При сумісному застосуванні аклідинію та формотеролу інгаляційно фармакокінетика кожної з речовин не показала значних відмінностей порівняно з фармакокінетикою при введенні окремо.

Всмоктування

Після інгаляції однократної дози лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® 340 мкг/12 мкг аклідиній та формотерол швидко всмоктуються, досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові протягом 5 хвилин після інгаляції у здорових добровольців і протягом 24 хвилин у пацієнтів з ХОЗЛ. Пікові концентрації в плазмі крові аклідинію та формотеролу у рівноважному стані, що спостерігалися у пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® двічі на добу протягом 5 днів, були досягнуті протягом 5 хвилин після інгаляції та становили 128 пг/мл та 17 пг/мл відповідно.

Розподіл

Загальна кількість аклідинію, інгальованого через інгалятор Дженyейр®, що потрапляє в легені, становила приблизно 30 % відміряної дози. Зв’язування аклідинію з білками плазми крові in vitro відповідає, найімовірніше, зв’язуванню метаболітів з білками у зв’язку зі швидким гідролізом аклідинію броміду в плазмі крові; зв’язування з білками плазми крові становило 87 % для метаболіту карбонової кислоти та 15 % для спиртового метаболіту. Основним білком плазми крові, що зв’язує аклідинію бромід, є альбумін. Зв’язування формотеролу з білками плазми становить 61–64 % (34 % переважно з альбуміном). Насичення зв’язків  не відбувається при концентраціях, що досягаються при застосуванні в терапевтичних дозах.

Біотрансформація

Аклідинію бромід швидко й активно гідролізується до своїх фармакологічно неактивних спиртових дериватів і дериватів карбонової кислоти. Рівень кислотного метаболіту в плазмі крові після інгаляції приблизно в 100 разів вищий, ніж рівень спиртового метаболіту та незміненої діючої речовини. Відбувається як хімічний гідроліз (неферментативний), так і ферментативний, за участю естераз. Основною естеразою, залученою в гідроліз у людини, є бутирилхолінестераза. Низька абсолютна біодоступність аклідинію броміду при інгаляційному введенні (< 5 %) пов’язана з тим, що аклідинію бромід піддається активному системному та пресистемному гідролізу як у легенях, так і при застосуванні перорально. Біотрансформація за участю ферментів CYP450 відіграє незначну роль у загальному метаболічному кліренсі аклідинію броміду.

Дослідження in vitro показали, що аклідинію бромід у терапевтичній дозі або його метаболіти не пригнічують і не індукують жодні ферменти цитохрому P450 (CYP450) і не пригнічують активність естераз (карбоксилестерази, ацетилхолінестерази та бутирилхолінестерази). Дослідження in vitro показали, що аклідинію бромід або його метаболіти не є субстратами або інгібіторами глікопротеїну Р. Формотерол виводиться переважно метаболічним шляхом. Основним шляхом є безпосередня глюкуронізація з о-деметилюванням з подальшою кон’югацією з глюкуронідом. Ізоферменти цитохрому P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 і CYP2A6 – беруть участь в о-деметилюванні формотеролу. Формотерол у терапевтичних концентраціях не інгібує ферменти CYP450.

Виведення

Після інгаляції лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® 340 мкг/12 мкг при відборі плазми протягом 24 годин після введення лікарського засобу кінцевий час напіввиведення аклідинію броміду становив від 11 до 33 годин, а для формотеролу – 12–18 годин. Середнє значення  періоду ефективного напіввиведення (час напіввиведення відповідає накопиченню лікарського засобу при відомому режимі введення) як для аклідинію, так і для формотеролу становить приблизно 10 годин (розраховано на основі відношення значень накопичення).

Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям 400 мкг міченого радіоактивною міткою аклідинію броміду близько 1 % дози виводилося в незміненому вигляді з сечею. До 65 % дози виводилося у вигляді метаболітів із сечею й до 33 % у вигляді метаболітів з фекаліями. Після інгаляційного введення здоровим добровольцям та пацієнтам з ХОЗЛ 200 мкг і 400 мкг аклідинію броміду дуже мала кількість, близько 0,1 % прийнятої дози, виводилася в незміненому вигляді з сечею, що вказує на те, що нирковий кліренс відіграє незначну роль у загальному кліренсі аклідинію з плазми крові. Основна частина прийнятого формотеролу перетворюється шляхом метаболізму у печінці, а потім виводиться нирками. Після інгаляції 6–9 % вивільненої дози формотеролу виводиться із сечею у незміненому вигляді або у формі кон’югатів формотеролу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження аклідинію/формотеролу за участю пацієнтів літнього віку не проводилися. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна при застосуванні аклідинію або формотеролу окремо. Тому у разі застосування аклідинію/формотеролу корекція дози не є доцільною.

Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок

За участю пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок випробування не проводилися. Оскільки для пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок не потрібна корекція дози ні аклідинію, ні формотеролу, то у разі застосування аклідинію/формотеролу корекція дози не є доцільною.

Расова приналежність

У жителів Японії та європейців після повторних інгаляцій лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® спостерігався схожий системний вплив аклідинію та формотеролу (за показниками AUC).

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані з безпеки, що ґрунтуються на традиційних фармакологічних дослідженнях безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, канцерогенної дії та репродуктивної токсичності, не виявили особливих ризиків, пов’язаних із застосуванням аклідинію та формотеролу, для людини. При проведенні доклінічних досліджень ефекти аклідинію щодо органів репродукції (фетотоксичні ефекти) та фертильності (невелике зниження частоти зачать, кількості жовтих тіл і пре- та постімплантаційної загибелі ембріонів) спостерігалися тільки при застосуванні доз, що значно перевищують максимальну дозу для людини, що вказує на невелику значимість для клінічного застосування.  У дослідженнях формотеролу при високих рівнях системного впливу спостерігалося зниження фертильності (постімплантаційна загибель ембріонів) у щурів, а також зниження постнатальної  виживаності і середньої маси при народженні. У щурів спостерігалося незначне підвищення частоти розвитку лейкоми матки; такий ефект вважається ефектом, притаманним цьому класу гризунів при тривалій експозиції β₂-адреноміметиками у високих дозах. Доклінічні дослідження, в ході яких вивчався вплив аклідинію/формотеролу на серцево-судинні параметри, продемонстрували підвищену частоту серцевих скорочень та аритмію при застосуванні доз, що значно перевищують максимальну для людини, що вказує на невелику значимість зазначених ефектів для клінічного застосування. Ці ефекти відомі як реакції на β₂-адреноміметики.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Підтримувальна бронходилатаційна терапія з метою полегшення симптомів хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) у дорослих пацієнтів.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або до допоміжної речовини.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування ХОЗЛ

Сумісне застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® з іншими антихолінергічними лікарськими засобами та/або β₂-адреноміметиками пролонгованої дії не рекомендується, оскільки не вивчене. Хоча формальні дослідження лікарської взаємодії з лікарським засобом Дуаклір® Дженyейр® in vivo не проводилися, його застосовували одночасно з іншими лікарськими засобами, призначеними для лікування ХОЗЛ, у тому числі β₂-адренергічними бронходилататорами короткої дії, метилксантинами та інгаляційними стероїдами, без виникнення клінічних ознак лікарської взаємодії.

Лікування гіпокаліємії

Супутнє застосування з похідними метилксантану, стероїдами або некалійзберігаючими діуретиками може посилити можливу гіпокаліємічну дію β₂-адреноміметиків, тому їхнє сумісне застосування вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

β-адреноблокатори

β-адреноблокатори можуть послаблювати ефект β₂-адреноміметиків або здійснювати  антагоністичну дію. У разі якщо вимагається застосування β-адреноблокаторів (включно з очними краплями), рекомендується застосовувати кардіоселективні β-адреноблокатори, хоча їх також слід застосовувати з обережністю.

Інші фармакодинамічні взаємодії

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® слід призначати з обережністю пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QTc, такі як інгібітори моноаміноксидази, трициклічні антидепресанти, антигістамінні лікарські засоби або макроліди, оскільки дія формотеролу, що входить до складу лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®, на серцево-судинну систему може бути посилена такими лікарськими засобами. Лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QTc, асоціюються із підвищеним ризиком розвитку шлуночкової аритмії.

Метаболічні взаємодії

Дослідження in vitro продемонстрували, що аклідиній у терапевтичній дозі або його метаболіти не взаємодіють із лікарськими засобами, що є субстратами глікопротеїну Р (P-gp), та лікарськими засобами, які метаболізуються ферментами цитохрому Р450 (CYP450) та естеразами. Формотерол у терапевтичних концентраціях не інгібує ферменти CYP450 (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Особливості застосування.

Бронхіальна астма

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® не слід застосовувати при бронхіальній астмі, тому що клінічні випробування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® при астмі не проводилися.  

Парадоксальний бронхоспазм

В ході клінічних досліджень застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® випадків парадоксального бронхоспазму не спостерігалося. Однак парадоксальний бронхоспазм спостерігався  у разі іншої інгаляційної терапії. Якщо стався парадоксальний бронхоспазм, то застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® необхідно припинити та розглянути можливість альтернативної терапії.

Не призначено для екстреної допомоги

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® не показаний для застосування при гострих нападах бронхоспазму.

Вплив на серцево-судинну систему

β₂-адреноміметики можуть підвищувати частоту пульсу та артеріальний тиск, на електрокардіограмах (ЕКГ) у деяких пацієнтів спостерігалося сплощення зубця Т, депресія сегмента ST та подовження інтервалу QTc. У разі розвитку таких ефектів може виникнути необхідність відміни лікарського засобу. β₂-адреноміметики пролонгованої дії слід застосовувати з обережністю пацієнтам із синдромом подовження інтервалу QTc або якщо подовження інтервалу QTc є в анамнезі, або якщо пацієнти отримують терапію, що впливає на інтервал QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцеві аритмії, включаючи фібриляцію передсердь і пароксизмальну тахікардію, спостерігалися після застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® (див. розділ «Побічні реакції»). Тому Дуаклір® Дженyейр® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевими аритміями, серцевими аритміями в анамнезі або з факторами ризику серцевих аритмій.

Системні ефекти

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкою серцево-судинною патологією, судомними розладами, тиреотоксикозом та феохромоцитомою.

При застосуванні β₂‑адреноміметиків у високих дозах можливі такі метаболічні ефекти, як гіперглікемія та гіпокаліємія. У ході клінічних досліджень фази ІІІ частота випадків помітного підвищення вмісту глюкози в крові при застосуванні лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® була низькою (0,1 %) та схожою з такою при застосуванні плацебо. Гіпокаліємія звичайно є оборотною та не потребує замісної терапії. У пацієнтів з тяжким ХОЗЛ гіпокаліємія може бути посилена гіпоксією та супутньою терапією (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При гіпокаліємії підвищується можливість розвитку аритмії серця. У зв’язку з антихолінергічною дією лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам із симптоматичною гіперплазією передміхурової залози, затримкою сечі або закритокутовою глаукомою (незважаючи на те, що прямий контакт лікарського засобу з очима дуже малоймовірний). Сухість у роті, що спостерігається при лікуванні антихолінергічними лікарськими засобами, при їхньому тривалому застосуванні може супроводжуватися карієсом зубів.

Лактоза

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними із непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози/галактози, лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® застосовувати не слід.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування лікарського засобу   Дуаклір® Дженyейр® вагітним жінкам немає.

Дослідження на тваринах продемонстрували токсичну дію на плід тільки в дозах, що сильно перевищують максимальну дозу аклідинію для людини. Також небажані ефекти спостерігалися у дослідженнях репродуктивної функції, що проводилися з формотеролом, при дуже високих рівнях системної експозиції (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® слід застосовувати під час вагітності тільки у разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає аклідинію та/або його метаболіти або формотерол у грудне молоко. Оскільки дослідження на тваринах показали, що невеликі кількості аклідинію та/або його метаболітів та формотеролу проникають у молоко, застосування лікарського засобу   Дуаклір® Дженyейр® під час годування груддю слід розглядати тільки у разі, якщо очікувана користь для матері перевершує будь-який потенційний ризик для дитини.

Фертильність

Дослідження на тваринах продемонстрували невелике зниження фертильності тільки у разі застосування в дозах, що значно перевищують максимальну дозу аклідинію та формотеролу для людини (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Вважається малоймовірним, що лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр®, призначений у рекомендованій дозі, впливає на фертильність у людини.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® не впливає або впливає у незначній мірі на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Виникнення розмитості зору чи запаморочення може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза – 1 інгаляція лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® 2 рази на добу.

У разі пропуску прийому дози наступну дозу необхідно прийняти якомога швидше, а наступний прийом слід провести у звичний час. Однак якщо час для прийому наступної дози майже підійшов, пропущену дозу застосовувати не слід.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Пацієнтам із порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти педіатричного профілю

Досвід застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® для лікування ХОЗЛ у дітей та підлітків (до 18 років) відсутній.

Спосіб застосування

Для інгаляцій.

Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо правильного застосування лікарського засобу, оскільки інгалятор Дженyейр® може функціонувати інакше, ніж інгалятори, які пацієнти використовували раніше. Слід рекомендувати пацієнтам уважно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®.

Перед першим використанням слід розірвати запечатану упаковку і витягти інгалятор. Упаковку і осушувач слід викинути.

Інструкція із застосування

Ознайомлення з частинами, із яких складається інгалятор Дженyейр®

 

 

Перед використанням:

a.   Перед першим використанням розірвіть упаковку і дістаньте інгалятор. Упаковку і осушувач слід викинути.

b. Не натискайте помаранчеву кнопку доти, доки не будете готові застосувати лікарський засіб.

c.  Зніміть ковпачок, злегка натиснувши на стрілки з обох боків (рисунок B).

 

 

Крок 1: Підготувати дозу лікарського засобу

 

1.1         Подивіться в отвір мундштука і впевніться, що він нічим не заблокований  (рисунок C). 

1.2         Подивіться у вікно кольорового контролю (має бути червоного кольору, рисунок C).

 

 

1.3         Інгалятор слід тримати горизонтально мундштуком у напрямку до себе, помаранчева кнопка повинна бути спрямована вверх (рисунок D).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок D

1.4         Натисніть помаранчеву кнопку вниз до кінця для підготовки дози лікарського засобу (рисунок Е). Коли кнопка натиснута вниз до кінця, вікно кольорового контролю змінює колір із червоного на зелений.

1.5         Відпустіть помаранчеву кнопку (рисунок F).

Зупинитися і перевірити:

 

1.6         Слід упевнитися, що вікно кольорового контролю має зелений колір (рисунок G).

Лікарський засіб готовий до проведення інгаляції.

Перейти до розділу «Крок 2: Провести інгаляцію лікарським засобом»

 

 

 

 

Крок 2: Провести інгаляцію лікарського засобу

2.1  Тримаючи інгалятор на віддаленій відстані від рота, повністю видихніть. Ніколи не слід видихати в інгалятор (рисунок I).

2.2  Тримаючи голову вертикально, помістіть мундштук між губами і щільно стисніть губи навколо нього (рисунок J).

2.3  Зробіть сильний, глибокий вдих ротом. Продовжуйте вдих як можна довше. 

2.4  Вийміть інгалятор з рота.

2.5  Затримайте дихання як можна довше.

2.6  Повільно видихніть, але не в інгалятор.

 

Зупинитися і перевірити:

 

2.7  Переконайтеся, що вікно кольорового контролю має червоний колір (рисунок K). Це означає, що інгаляція лікарського засобу була проведена правильно.

Після кожного використання надягайте на мундштук захисний ковпачок (рисунок M) для запобігання забрудненню інгалятора пилом або іншими речовинами. У разі втрати ковпачка інгалятор слід викинути.

 

Додаткова інформація

Що робити, якщо Ви ненавмисно підготували до прийому дозу препарату?

Зберігайте інгалятор з надітим захисним ковпачком до моменту запланованого прийому лікарського засобу, потім зніміть ковпачок і перейдіть до пункту 1.6.

 

Як працює індикатор доз?

• Індикатор доз показує загальну кількість доз лікарського засобу, що залишилася в інгаляторі (рисунок N).

• У момент першого використання в інгаляторі міститься не менше 60 доз або не менше 30 доз залежно від розміру упаковки.

• Кожного разу при підготовці дози лікарського засобу шляхом натискання на помаранчеву кнопку індикатор дози здійснює невелике переміщення в напрямку наступного числа (50, 40, 30, 20, 10 або 0).

 

Коли Вам необхідний новий інгалятор?

Вам необхідний новий інгалятор:

• Якщо Ваш інгалятор виявився пошкодженим або якщо Ви втратили ковпачок, або

• Коли на індикаторі доз з’явилися червоні смужки, що означають наближення останньої дози препарату (рисунок N), або

• Якщо Ваш інгалятор порожній (рисунок O).

 

 

 

Як дізнатися, що Ваш інгалятор порожній?

Коли помаранчева кнопка не повернеться повністю в своє верхнє положення, а залишиться заблокованою у середньому положенні, це буде означати, що підготовлена остання доза препарату (рисунок O). Навіть коли помаранчева кнопка заблокована, Ви зможете прийняти останню дозу. Після цього інгалятор не може бути використаний знову і Вам необхідно почати використовувати новий інгалятор.

Як чистити інгалятор?

НІКОЛИ  не можна використовувати воду для чистки інгалятора, оскільки це може пошкодити лікарський засіб. Інгалятор не можна мити, але якщо це необхідно, можна протерти мундштук сухою тканиною або паперовою серветкою.

 

Діти.

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) у зв’язку з відсутністю достатнього клінічного досвіду застосування при ХОЗЛ цій категорії пацієнтів.

 

 

Передозування.

Дані щодо лікувальних заходів при передозуванні лікарським засобом Дуаклір® Дженyейр® обмежені. Високі дози аклідинію броміду можуть спричинити симптоми антихолінергічної та/або β₂-адренергічної дії; найбільш частими із цих симптомів є розмитість зору, сухість у роті, нудота, м’язові судоми, тремор, головний біль, серцебиття та артеріальна гіпертензія.  При передозуванні слід припинити прийом лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®. Показана підтримувальна та симптоматична терапія.

 

Побічні реакції.

Профіль безпеки базується на досвіді, що був отриманий при застосуванні лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® та його окремих компонентів.

Огляд профілю безпеки

Досвід дослідження безпеки застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® охоплює період клінічних досліджень застосування у рекомендованій терапевтичній дозі тривалістю 12 місяців та післяреєстраційного спостереження. Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®, були схожі на ті, що спостерігалися при застосуванні його окремих компонентів. Оскільки лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® містить аклідиній та формотерол, тип і ступінь тяжкості побічних реакцій, відомі стосовно кожного із компонентів, можна очікувати і при застосуванні лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®.

Побічними реакціями, що найчастіше зустрічаються при застосуванні лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®, є назофарингіти (7,9 %) і головний біль (6,8 %).

Таблиця побічних реакцій

Програма клінічної розробки лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® була здійснена за участю пацієнтів із ХОЗЛ помірного або тяжкого ступеня. Всього 1222 пацієнтам застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® 340 мкг/12 мкг. Частоту наведених нижче побічних реакцій встановлено за загальними коефіцієнтами виникнення побічних реакцій у зв’язку із застосуванням лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® при вільному аналізі рандомізованих клінічних досліджень фази ІІІ із плацебо-контролем тривалістю не менше 6 місяців або за досвідом застосування його окремих компонентів, або за результатами постмаркетингових досліджень.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (частоту не можна оцінити за наявними даними).

Класи системи органів	Побічні реакції	Частота
Інфекції та паразитарні захворювання	Назофарингіти Інфекції сечовивідних шляхів Синусити Абсцес зуба	Часто
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості	Рідко
	Ангіоедема Анафілактична реакція	Частота невідома
З боку обміну речовин і травлення	Гіпокаліємія Гіперглікемія	Нечасто
З боку психіки	Безсоння Тривожні стани	Часто
	Збудження	Нечасто
З боку нервової системи	Головний біль Запаморочення Тремор	Часто
	Дисгезія	Нечасто
З боку органів зору	Розмитість зору	Нечасто
З боку серцево-судинної системи	Серцеві аритмії, включаючи фібриляцію передсердь і пароксизмальну тахікардію Тахікардія Подовження інтервалу QTc на електрокардіограмі Серцебиття Стенокардія	Нечасто
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння	Кашель	Часто
	Дисфонія Подразнення в горлі	Нечасто
	Бронхоспазм, у тому числі парадоксальний	Рідко
З боку шлунково-кишкової системи	Діарея Нудота Сухість у роті	Часто
	Стоматити	Нечасто
З  боку шкіри та підшкірної тканини	Висип Свербіж	Нечасто
З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини	Міалгія М’язові судоми	Часто
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Затримка сечі	Нечасто
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень	Підвищення рівня креатинфосфокінази у крові	Часто
	Підвищення артеріального тиску	Нечасто

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.  Використати протягом 60 днів з моменту першого відкриття.                      

 

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Інгалятор зберігати в оригінальній упаковці до початку використання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 60 доз порошку в інгаляторі,  по 1 або по 3 інгалятори в алюмінієвому ламінованому пакеті кожен разом із пакетиком з осушувачем в коробці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Індастріас Фармасеутікас Алмірал С.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Стра. де Марторель 41-61, 08740 Сант Андреу де ла Барса (Барселона), Іспанія.

Заявник.

Берлін-Хемі АГ.

Місцезнаходження заявника.

Глінікер  Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.