ДУЛОКЕМ 30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДУЛОКЕМ 30

ДУЛОКЕМ 60

 

Склад:

діюча речовина: duloxetine;

1 капсула містить дулоксетину гідрохлориду еквівалентно дулоксетину 30 мг або 60 мг;

допоміжні речовини (капсули кишковорозчинні тверді 30 мг): цукор сферичний, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, тальк, триетилцитрат, титану діоксид (Е 171), гіпромелози фталат, желатинова капсула №2*

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), натрію лаурилсульфат;

допоміжні речовини (капсули кишковорозчинні тверді 60 мг): цукор сферичний, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, тальк, триетилцитрат, титану діоксид (Е 171), гіпромелози фталат, желатинова капсула №0*

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172), натрію лаурилсульфат.

 

Лікарська форма. Капсули кишковорозчинні тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули кишковорозчинні тверді 30 мг: тверді желатинові капсули з корпусом білого кольору та кришечкою синього кольору з написом білим чорнилом «Dulox» на кришечці і написом чорним чорнилом «30 mg» на корпусі, що містять пелети від білого до майже білого кольору;

капсули кишковорозчинні тверді 60 мг: тверді желатинові капсули з корпусом зеленого кольору та кришечкою синього кольору з написами білим чорнилом «Dulox» на кришечці та «60 mg» на корпусі, що містять пелети від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антидепресанти. Код АТХ N06А Х21.

 

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Дулоксетин – це комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (NA). Він незначною мірою інгібує зворотне захоплення дофаміну, не має значної спорідненості з гістаміновими, дофаміновими, холінергічними та адренергічними рецепторами. Дулоксетин залежно від дози підвищує позаклітинний рівень серотоніну та норадреналіну в різних ділянках мозку тварин.

Фармакодинаміка.

Дулоксетин нормалізує больовий поріг. Вважається, що інгібіторна дія дулоксетину є результатом потенціювання низхідних шляхів пригнічення болю в ЦНС.

Клінічна ефективність та безпека

Великий депресивний розлад (ВДР). Дулоксетин вивчали в клінічній програмі за участю 3158 пацієнтів (1285 пацієнтороків експозиції), які відповідали критеріям DSM-IV для тяжкої депресії. Ефективність дулоксетину у рекомендованій дозі 60 мг 1 раз на добу була продемонстрована у трьох із трьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих гострих досліджень з фіксованою дозою у дорослих амбулаторних пацієнтів з ВДР. Загалом ефективність дулоксетину була продемонстрована при щоденних дозах від 60 до 120 мг у п'яти із семи рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих гострих досліджень з фіксованою дозою у дорослих амбулаторних пацієнтів з ВДР.

Дулоксетин продемонстрував статистичну перевагу над плацебо, що вимірювалася покращенням загального балу за 17-пунктовою шкалою оцінки депресії Гамільтона      (HAM-D) (включаючи як емоційні, так і соматичні симптоми депресії). Частота відповіді та ремісії також була статистично значно вищою при застосуванні дулоксетину порівняно з плацебо. Лише невелика частина пацієнтів, включених до основних клінічних випробувань, мала тяжку депресію (вихідний показник HAM-D > 25).

У дослідженні профілактики рецидивів пацієнти, які відповіли на 12 тижнів гострого лікування дулоксетином 60 мг 1 раз на добу у відкритому режимі, були рандомізовані для отримання дулоксетину 60 мг 1 раз на добу або плацебо протягом наступних 6 місяців. Дулоксетин 60 мг 1 раз на добу продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо (p = 0,004) за первинним показником результату – профілактикою депресивного рецидиву, що вимірювався часом до рецидиву. Частота рецидивів протягом 6-місячного подвійного сліпого періоду спостереження становила 17 % та 29 % для дулоксетину та плацебо відповідно.

Протягом 52 тижнів плацебо-контрольованого подвійного сліпого лікування пацієнти з рецидивуючим ВДР, які отримували дулоксетин, мали значно довший безсимптомний період (p < 0,001) порівняно з пацієнтами, рандомізованими для плацебо. Усі пацієнти раніше реагували на дулоксетин під час відкритого лікування дулоксетином (від 28 до 34 тижнів) у дозі від 60 до 120 мг на добу. Протягом 52-тижневої плацебо-контрольованої фази подвійного сліпого лікування у 14,4 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, та у 33,1 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося повернення депресивних симптомів         (p < 0,001).

Ефект дулоксетину 60 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку з депресією (≥ 65 років) був спеціально вивчений у дослідженні, яке показало статистично значущу різницю у зниженні балу HAM-D17 у пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з плацебо. Переносимість препарату дулоксетину 60 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку була порівнянною з такою, що спостерігалася у молодших дорослих. Однак дані щодо пацієнтів літнього віку, які отримували максимальну дозу (120 мг на добу), обмежені, тому рекомендується обережність при лікуванні цієї групи пацієнтів.

Генералізований тривожний розлад (ГТР). Дулоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо у п'яти з п'яти досліджень, включаючи чотири рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані гострі дослідження та дослідження профілактики рецидивів у дорослих пацієнтів з генералізованим тривожним розладом.

Дулоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо, що вимірювалася покращенням загального балу за шкалою тривожності Гамільтона (HAM-A) та глобального балу функціональних порушень за шкалою інвалідності Шихана (SDS). Частота відповіді та ремісії також була вищою при застосуванні дулоксетину порівняно з плацебо. Дулоксетин продемонстрував порівнянні результати ефективності з венлафаксином з точки зору покращення загального балу за шкалою HAM-A.

У дослідженні профілактики рецидивів пацієнти, які відповіли на 6 місяців гострого лікування дулоксетином у відкритому режимі, були рандомізовані для отримання дулоксетину або плацебо протягом наступних 6 місяців. Дулоксетин у дозі від 60 до 120 мг 1 раз на добу продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо                   (p < 0,001) щодо профілактики рецидивів, що вимірювалася часом до рецидиву. Частота рецидивів протягом 6-місячного періоду подвійного сліпого спостереження становила 14 % для препарату дулоксетину та 42 % для плацебо.

Ефективність дулоксетину 30–120 мг (гнучке дозування) 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку з ГТР оцінювали в дослідженні, яке продемонструвало статистично значуще покращення загального балу за шкалою HAM-A у пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Ефективність та безпека дулоксетину 30–120 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку з ГТР була подібною до тих, що спостерігалися в дослідженнях молодших дорослих пацієнтів. Однак дані про пацієнтів літнього віку, які отримували максимальну дозу (120 мг на добу), обмежені, тому рекомендується обережність при застосуванні цієї дози у пацієнтів літнього віку.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль. Ефективність дулоксетину як засобу лікування діабетичного нейропатичного болю була встановлена у двох рандомізованих 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою у дорослих (віком від 22 до 88 років) з діабетичним нейропатичним болем протягом щонайменше 6 місяців. Пацієнти, які відповідали діагностичним критеріям ВДР, були виключені з цих досліджень. Первинним показником результату було середнє значення 24-годинного болю за тиждень, яке пацієнти записували у щоденник за 11-бальною шкалою Лікерта.

В обох дослідженнях дулоксетин 60 мг 1 раз на добу та 60 мг 2 рази на добу значно зменшував біль порівняно з плацебо. Ефект у деяких пацієнтів був очевидним протягом першого тижня лікування. Різниця в середньому покращенні між двома групами активного лікування була незначною. Зменшення болю щонайменше на 30 % було зафіксовано приблизно у 65 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з 40 % пацієнтів, які отримували плацебо. Відповідні показники зменшення болю щонайменше на 50 % становили 50 % та 26 % відповідно. Клінічні показники відповіді (покращення болю на         50 % або більше) аналізували залежно від того, чи відчував пацієнт сонливість під час лікування. У пацієнтів, які не відчували сонливості, клінічна відповідь спостерігалася у       47 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, та у 27 % пацієнтів, які отримували плацебо. Клінічні показники відповіді у пацієнтів, які відчували сонливість, становили 60 % у групі дулоксетину та 30 % у групі плацебо. Пацієнти, які не демонстрували зменшення болю на 30 % протягом 60 днів лікування, навряд чи досягли цього рівня під час подальшого лікування.

У відкритому довгостроковому неконтрольованому дослідженні зменшення болю у пацієнтів, які відповіли на 8 тижнів гострого лікування дулоксетином у дозі 60 мг 1 раз на добу, зберігалося протягом наступних 6 місяців, що вимірювалося за зміною показника середнього болю за 24 години за шкалою короткого опитування болю (BPI).

Діти

Дулоксетин не вивчався у пацієнтів віком до 7 років. Було проведено два рандомізовані подвійні сліпі паралельні клінічні дослідження за участю 800 дітей віком від 7 до 17 років з ВДР (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ці два дослідження включали 10-тижневу гостру фазу з плацебо та активним контролем (флуоксетин), а потім шестимісячний період активного контрольованого продовження лікування. Ні дулоксетин (30–120 мг), ні група активного контролю (флуоксетин 20–40 мг) статистично не відрізнялися від плацебо за зміною загального балу за шкалою оцінки депресії у дітей (CDRS-R) від початкового рівня до кінцевої точки. Припинення лікування через побічні ефекти було вищим у пацієнтів, які приймали дулоксетин, порівняно з тими, хто отримував флуоксетин, переважно через нудоту. Протягом 10-тижневого періоду гострого лікування повідомлялося про суїцидальну поведінку (дулоксетин 0/333 [0 %], флуоксетин 2/225         [0,9 %], плацебо 1/220 [0,5 %]). Протягом усього 36-тижневого курсу дослідження у 6 з 333 пацієнтів, початково рандомізованих для отримання дулоксетину, та у 3 з 225 пацієнтів, початково рандомізованих для отримання флуоксетину, спостерігалася суїцидальна поведінка (частота, скоригована за експозицією, становила 0,039 подій на пацієнторік для дулоксетину та 0,026 для флуоксетину). Крім того, один пацієнт, який перейшов з плацебо на дулоксетин, мав суїцидальну поведінку під час прийому дулоксетину.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено за участю 272 пацієнтів віком 7–17 років з ГТР. Дослідження включало 10-тижневу плацебо-контрольовану гостру фазу з подальшим 18-тижневим періодом продовження лікування. У цьому дослідженні використовувався гнучкий режим дозування, що дозволяло повільне збільшення дози від 30 мг 1 раз на добу до вищих доз (максимум 120 мг 1 раз на добу). Лікування дулоксетином показало статистично значуще більше покращення симптомів ГТР, виміряного за шкалою тяжкості PARS для ГТР (середня різниця між дулоксетином та плацебо 2,7 бала [95 % ДІ 1,3–4,0]), після 10 тижнів лікування. Збереження ефекту не оцінювалося. Не було статистично значущої різниці у припиненні лікування через побічні реакції між групами дулоксетину та плацебо протягом 10-тижневої гострої фази лікування. Двоє пацієнтів, які перейшли з плацебо на дулоксетин після гострої фази, мали суїцидальну поведінку під час прийому дулоксетину протягом фази розширення. Висновок щодо загального співвідношення користі / ризику в цій віковій групі не встановлено (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Було проведено одне дослідження у дітей із синдромом ювенільної первинної фіброміалгії (JPFS), у якому група, яка отримувала дулоксетин, не відокремилася від групи плацебо за показником первинної ефективності. Таким чином, немає доказів ефективності у цій популяції дітей. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване паралельне дослідження дулоксетину було проведено за участю 184 підлітків віком від 13 до 18 років (середній вік 15,53 року) з JPFS. Дослідження включало 13-тижневий подвійний сліпий період, під час якого пацієнти були рандомізовані для отримання дулоксетину 30 мг/60 мг або плацебо щодня. Дулоксетин не продемонстрував ефективності у зменшенні болю, виміряного за допомогою первинного показника середньої оцінки болю за шкалою короткого опису болю (BPI): середня зміна середньої оцінки болю за методом найменших квадратів (LS) від початкового рівня за BPI через 13 тижнів становила -0,97 у групі плацебо порівняно з -1,62 у групі дулоксетину 30/60 мг (p = 0,052). Результати дослідження безпеки цього дослідження узгоджувалися з відомим профілем безпеки дулоксетину.

Фармакокінетика.

Дулоксетин застосовується як єдиний енантіомер. Дулоксетин активно метаболізується за допомогою окиснювальних ферментів (CYP1A2 і поліморфним CYP2D6) з подальшою кон’югацією. Фармакокінетика дулоксетину демонструє велику міжіндивідуальну варіабельність (зазвичай 50–60 %), частково через стать, вік, куріння та статус метаболізатора CYP2D6.

Всмоктування. При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 6 годин після прийому препарату. Абсолютна пероральна біодоступність дулоксетину становила від 32 до 80 % (середнє значення становить 50 %). Вживання їжі затримує час абсорбції, час досягнення С_max збільшується із 6 до 10 годин, при цьому всмоктування зменшується (приблизно на 11 %). Ці зміни не мають клінічного значення.

Розподіл. Приблизно 96 % дулоксетину зв’язується з білками плазми крові людини. Дулоксетин зв’язується як з альбуміном, так і з альфа₁-кислим глікопротеїном. Порушення функції нирок або печінки не впливає на зв’язування з білками крові.

Метаболізм. Дулоксетин активно метаболізується, а метаболіти виводяться переважно із сечею. Обидва цитохроми P450-2D6 і 1A2 каталізують утворення двох основних метаболітів глюкуронідного кон’югату 4-гідроксидулоксетину та сульфатного кон’югату   5-гідрокси, 6-метоксидулоксетину. Згідно з дослідженнями in vitro, циркулюючі метаболіти дулоксетину вважаються фармакологічно неактивними. Фармакокінетика дулоксетину у пацієнтів, які є повільними метаболізаторами щодо CYP2D6, окремо не досліджувалася. Обмежені дані свідчать про те, що рівень дулоксетину у плазмі крові у цих пацієнтів вище.

Виведення. Період напіввиведення дулоксетину коливається від 8 до 17 годин (у середньому становить 12 годин). Після перорального прийому уявний плазмовий кліренс дулоксетину коливається від 33 до 261 л/год (у середньому 101 л/годину).

Особливі групи пацієнтів

Стать. Фармакокінетичні відмінності були виявлені між чоловіками та жінками (уявний плазмовий кліренс приблизно на 50 % нижчий у жінок). Виходячи з перекриття діапазону кліренсу, фармакокінетичні відмінності, зумовлені статтю, не є обґрунтованими щодо застосування нижчої дози для пацієнтів жіночої статі.

Вік. Фармакокінетичні відмінності були виявлені між жінками молодшого віку та жінками літнього віку (≥ 65 років) (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» (AUC) збільшується приблизно на 25 %, а період напіввиведення приблизно на 25 % довший у жінок літнього віку), хоча величина цих змін недостатня, щоб обґрунтувати коригування дози. Як загальна рекомендація, слід бути обережними при лікуванні пацієнтів літнього віку (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину і AUC порівняно зі здоровими добровольцями. Фармакокінетичні дані щодо застосування дулоксетину у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок обмежені.

Печінкова недостатність. Помірна печінкова недостатність (клас В за Чайлдом – П’ю) впливала на фармакокінетику дулоксетину. Порівняно зі здоровими добровольцями уявний плазмовий кліренс дулоксетину був на 79 % нижчим, уявний кінцевий період напіввиведення був у 2,3 раза довшим, а AUC була у 3,7 раза вища у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю. Фармакокінетику дулоксетину та його метаболітів не вивчали у пацієнтів з легкою або тяжкою печінковою недостатністю.

Матері, які годують груддю. Розподіл дулоксетину вивчали у жінок, які годують груддю, у яких минуло щонайменше 12 тижнів після пологів. Дулоксетин виявляється в грудному молоці, і рівноважна концентрація в грудному молоці становить приблизно одну чверть концентрації у плазмі крові. Кількість дулоксетину в грудному молоці становить приблизно 7 мкг/добу при застосуванні 40 мг 2 рази на добу. Лактація не впливала на фармакокінетику дулоксетину.

Діти. Фармакокінетику дулоксетину у пацієнтів дитячого віку від 7 до 17 років із ВДР після перорального прийому від 20 до 120 мг 1 раз на добу характеризували за допомогою аналізу популяційного моделювання на основі даних трьох досліджень. Розраховані на моделі рівноважні концентрації дулоксетину у плазмі крові у дітей були переважно в межах діапазону концентрацій, що спостерігався у дорослих пацієнтів.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.

Лікування генералізованого тривожного розладу.

Лікарський засіб Дулокем призначений для дорослих пацієнтів.

Для додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

 

 

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) протипоказане.

– Захворювання печінки, які можуть спричинити печінкову недостатність.

– Одночасне застосування з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2), оскільки комбінація призводить до підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові.

– Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

– Розпочинати лікування дулоксетином протипоказано пацієнтам із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, оскільки це може призвести до потенційного ризику гіпертонічного кризу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори моноамінооксидази (МАО). Через ризик виникнення серотонінового синдрому дулоксетин не слід застосовувати у комбінації з неселективними незворотними інгібіторами MAO або протягом 14 днів після припинення їх застосування. Зважаючи на період напіввиведення дулоксетину, застосування інгібіторів МАО слід розпочати не раніше, ніж через 5 днів після припинення застосування дулоксетину (див. розділ «Протипоказання»).

Комбіноване застосування дулоксетину із селективними зворотними інгібіторами МАО, такими як моклобемід, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Антибіотик лінезолід – це зворотний неселективний інгібітор МАО, його не слід призначати пацієнтам, які застосовують дулоксетин (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь в обміні речовин дулоксетину, сумісне застосування дулоксетину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, ймовірно, призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі крові приблизно до 77 % і збільшує AUC_0-t у 6 разів. Тому дулоксетин не слід вводити у комбінації із сильними інгібіторами CYP1A2, такими як флувоксамін (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, що діють на центральну нервову систему. Ризик застосування дулоксетину в комбінації з іншими лікарськими засобами, що впливають на ЦНС, систематично не оцінювали, окрім випадків, згаданих у цьому розділі. Отже, слід проявляти обережність, приймаючи дулоксетин у комбінації з іншими лікарськими засобами або речовинами, що чинять центральну дію, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби (наприклад, бензодіазепіни, морфіноміметики, антипсихотичні препарати, фенобарбітал та седативні антигістамінні препарати).

Серотонінергічні препарати. У рідкісних випадках серотоніновий синдром відзначається у пацієнтів при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну/ інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗС/ІЗЗНС) разом із серотонінергічними засобами. Рекомендується дотримуватися обережності у разі застосування дулоксетину одночасно із серотонінергічними засобами, такими як СІЗЗС, ІЗЗНС, з трициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін або амітриптилін, з інгібіторами МАО, такими як моклобемід або лінезолід, звіробій (Hypericum perforatum) або триптани, трамадол, петидин та триптофан (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив дулоксетину на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Фармакокінетика теофіліну, субстрату CYP1A2, суттєво не впливає на прийом разом із дулоксетином (60 мг 2 рази на добу).

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин є помірним інгібітором CYP2D6. При застосуванні дулоксетину в дозі 60 мг 2 рази на добу із разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується у 3 рази.

Одночасне застосування дулоксетину (40 мг 2 рази на добу) збільшує стаціонарний стан AUC толтеродину (2 мг 2 рази на добу) на 71 %, але не впливає на фармакокінетику його активного 5-гідроксил метаболіту та не потребує регулювання дози.

З обережністю рекомендується застосовувати дулоксетин одночасно з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються за допомогою CYP2D6 (рисперидон, трициклічні антидепресанти, такі як нортриптилін, амітриптилін та іміпрамін), особливо якщо вони мають вузький терапевтичний індекс (флакаїнід, пропафенон і метопролол).

Пероральні контрацептиви та інші стероїдні засоби. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що дулоксетин не стимулює каталітичну активність CYP3A. Специфічні дослідження взаємодії препарату in vivo не проводились.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю слід призначати разом із пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з потенційним підвищенням ризику виникнення кровотечі через фармакодинамічну взаємодію. Крім того, було зафіксовано збільшення показників міжнародного нормалізованого індексу (МНІ), коли пацієнти разом із дулоксетином отримували варфарин. Проте одночасне введення дулоксетину та варфарину в стаціонарних умовах здоровим добровольцям у рамках дослідження клінічної фармакології не призвело до клінічно значущої зміни в МНІ порівняно з початковим рівнем або у фармакокінетиці R- чи S-варфарину.

Вплив інших лікарських засобів на дулоксетин

Антациди та антагоністи Н₂. Прийом дулоксетину разом з антацидами, що містять алюміній і магній, або з фамотидином не впливає на швидкість або ступінь поглинання дулоксетину після введення 40 мг перорально.

Індуктор CYP1A2. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що у курців майже на 50 % нижча концентрація дулоксетину у плазмі крові порівняно з тими, хто не палить.

 

Особливості застосування.

Епілептичні напади та манії

Дулоксетин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з манією в анамнезі або діагнозом біполярного розладу та/або епілептичних нападів.

Мідріаз

Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначення дулоксетину пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або при небезпеці гострої вузькокутової глаукоми потрібно проводити з обережністю.

Артеріальний тиск та серцебиття

У деяких пацієнтів прийом дулоксетину асоціюється з підвищенням артеріального тиску та клінічно значущою артеріальною гіпертензією. Це може бути пов’язано з норадренергічним ефектом дулоксетину. Повідомляли про випадки гіпертонічного кризу при прийомі дулоксетину, особливо у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Пацієнтам із відомою артеріальною гіпертензією та/або іншою серцевою недостатністю рекомендується проводити моніторинг артеріального тиску, особливо протягом першого місяця лікування. Дулоксетин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, чия основна патологія може бути скомпрометована підвищенням частоти серцевих скорочень або артеріального тиску. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин з лікарськими засобами, що можуть погіршити його метаболізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів, у яких спостерігається стійке підвищення артеріального тиску під час прийому дулоксетину, слід розглянути можливість зменшення дози або поступової відміни препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування дулоксетином пацієнтів із нестабільною артеріальною гіпертензією не слід розпочинати (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Підвищена концентрація дулоксетину у плазмі крові спостерігається у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю при гемодіалізі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю див. розділ «Протипоказання». Для пацієнтів з легкою або середньою нирковою недостатністю див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Серотоніновий синдром / злоякісний нейролептичний синдром

Як і при застосуванні інших серотонінергічних агентів, серотоніновий синдром або злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), потенційно небезпечний для життя, може виникнути при лікуванні дулоксетином, особливо при одночасному застосуванні з іншими серотоніновими агентами (включаючи СІЗЗС, ІЗЗСН, трициклічні антидепресанти або триптани), з агентами, які погіршують метаболізм серотоніну, такі як інгібітори МАО, або з антипсихотичними препаратами або іншими антагоністами дофаміну, що можуть впливати на серотонінергічні нейромедіаторні системи (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміни психічного стану пацієнта (наприклад, збудження, галюцинації, кома), нестабільність вегетативної нервової системи (наприклад, тахікардія, «лабільний» артеріальний тиск, гіпертермія), відхилення з боку нервово-м’язової системи (наприклад, гіперрефлексія, відсутність координації) та/або симптоми з боку травного тракту (наприклад, нудота, блювання, діарея). Серотоніновий синдром у своїй найважчій формі може нагадувати ЗНС, що включає гіпертермію, м'язову ригідність, підвищений рівень креатинкінази в сироватці крові, вегетативну нестабільність з можливими швидкими коливаннями життєво важливих показників та змінами психічного стану.

Якщо супутнє лікування дулоксетином та іншими серотонінергічними / нейролептичними засобами, які можуть впливати на серотонінергічну та/або дофамінергічну нейромедіаторну систему, є клінічно виправданим, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, особливо на початку лікування та під час збільшення дози.

Небажані реакції можуть виникати частіше при одночасному застосуванні дулоксетину та рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Суїцид

Великий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад

Депресію пов’язують з підвищеним ризиком виникнення думок про заподіяння собі каліцтв та про суїцид (суїцидальні прояви). Ризик зберігається до настання істотної ремісії. Оскільки поліпшення протягом перших декількох тижнів лікування або довше може не наступити, пацієнти повинні перебувати під пильним контролем до настання поліпшення. За даними загального клінічного досвіду відомо, що ризик суїциду може збільшитися на ранніх стадіях одужання.

Інші психічні розлади, для лікування яких показаний дулоксетин, також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних проявів. Крім того, ці стани можуть супроводжувати ВДР. Тому запобіжні заходи для пацієнтів з основним депресивним розладом слід застосовувати для пацієнтів з іншими психічними розладами.

Пацієнти із суїцидальними проявами в анамнезі або пацієнти, які демонструють значною мірою суїцидальні думки до початку лікування, мають підвищений ризик виникнення суїцидальних думок або суїцидальної поведінки і під час лікування повинні знаходитися під пильним спостереженням. Мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень застосування антидепресантів при порушенні психіки показав підвищений ризик суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів, порівняно з плацебо, у пацієнтів віком до 25 років.

Повідомляли про випадки суїцидальних ідей та поведінки під час лікування дулоксетином або одразу після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Уважне спостереження за пацієнтами, особливо за тими, які належать до групи високого ризику, повинно проводитися разом із медикаментозним лікуванням, особливо на ранній стадії лікування та після зміни дози препарату. Пацієнти та особи, які здійснюють догляд за ними, повинні бути проінформовані про необхідність виявляти розвиток будь-якого клінічного погіршення, виникнення суїцидальної поведінки або думок та незвичних змін у поведінці, а також про необхідність звернення за медичною допомогою одразу ж у випадку появи цих симптомів.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль

Повідомляли про поодинокі випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після її завершення, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Що стосується факторів ризику суїцидальності при депресії, див. розділ вище. Лікарі повинні заохочувати пацієнтів повідомляти про будь-які тривожні думки або почуття у будь-який час.

Застосування дітям та підліткам віком до 18 років

Дулоксетин не слід застосовувати при лікуванні дітей віком до 18 років. Суїцидальна поведінка (спроби самогубства і суїцидальні думки) та ворожнеча (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) частіше спостерігалися у клінічних випробуваннях з участю дітей та підлітків, які отримували антидепресанти, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Якщо, виходячи з клінічної потреби, рішення про лікування все ж таки прийнято, слід ретельно спостерігати щодо появи в пацієнта суїцидальних симптомів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Крім того, бракує даних щодо довгострокової безпеки для дітей та підлітків щодо росту, дозрівання, когнітивного та поведінкового розвитку (див. розділ «Побічні реакції»).

Кровотеча

Зафіксовано порушення гемостазу, такі як екхімоз, пурпура та шлунково-кишкові кровотечі, при застосуванні СІЗЗС та ІЗЗСН, включаючи дулоксетин. Дулоксетин може збільшити ризик виникнення післяпологової кровотечі (див. підрозділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Пацієнти, які приймають антикоагулянти та/або лікарські засоби, які, як відомо, впливають на функцію тромбоцитів (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби або ацетилсаліцилова кислота), та пацієнти з відомим геморагічним діатезом повинні дотримуватися обережності.

Гіпонатріємія

Гіпонатріємію було зареєстровано у пацієнтів при лікуванні дулоксетином, включаючи випадки з рівнем натрію в сироватці крові нижче 110 ммоль/л. Гіпонатріємія може бути пов’язана із синдромом порушення секреції антидіуретичного гормону. Більшість випадків гіпонатріємії спостерігались у пацієнтів літнього віку, особливо у зв’язку з недавньою історією або станом, що спричиняє зміну балансу рідини. Пацієнтам з підвищеним ризиком гіпонатріємії (пацієнти літнього віку, пацієнти з цирозом та дегідратацією, пацієнти, які приймають діуретики) слід дотримуватися обережності.

Припинення лікування

Після припинення лікування (особливо після раптового припинення) часто виникають симптоми відміни (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях небажані події, що спостерігалися при раптовому припиненні лікування, виникали приблизно у 45 % пацієнтів, які приймали дулоксетин, і у 23 % пацієнтів, які приймали плацебо. Ризик виникнення симптомів відміни, який спостерігається при СІЗЗС та ІЗЗСН, може залежати від декількох факторів, включаючи тривалість лікування та дозу препарату, а також швидкість зниження дози. Небажані реакції, які виникають найчастіше, наведені в розділі «Побічні реакції». Зазвичай ці симптоми мають легкий та середній ступінь тяжкості, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими за інтенсивністю. Зазвичай симптоми відміни виникають протягом перших декількох днів після припинення лікування, але надходили поодинокі повідомлення про виникнення таких симптомів у пацієнтів, які через неуважність пропускали прийом дози препарату. Загалом ці симптоми минають самостійно протягом двох тижнів, хоча у деяких пацієнтів вони можуть тривати довше (від 2–3 місяців). Отже, під час припинення лікування необхідно поступово знижувати дозу дулоксетину протягом щонайменше двох тижнів залежно від потреб пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування 120 мг дулоксетину пацієнтам літнього віку з ВДР та ГТР обмежені. Тому слід проявляти обережність при лікуванні людей літнього віку з максимальним дозуванням (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Акатизія / психомоторне збудження

Застосування дулоксетину було пов’язане з розвитком акатизії, що характеризується суб’єктивно неприємним або тривожним збудженням та необхідністю часто рухатися і супроводжується нездатністю сидіти або стояти на місці. Це явище більш імовірно відбувається протягом перших декількох тижнів лікування. У пацієнтів, у яких розвиваються ці симптоми, збільшення дози препарату може завдати шкоди здоров’ю.

Лікарські засоби, що містять дулоксетин

Дулоксетин застосовується під різними торговельними марками за різними показаннями до застосування (лікування діабетичного нейропатичного болю, ВДР, генералізованого тривожного розладу та стресового нетримання сечі). Слід уникати одночасного застосування більше ніж одного із цих препаратів.

Гепатит / підвищення рівня печінкових ферментів

Випадки ураження печінки, в тому числі значне підвищення рівня ферментів печінки (>10 разів верхньої межі норми), гепатит і жовтяниця були зареєстровані при застосуванні дулоксетину (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість із них виникали протягом перших місяців лікування. Ушкодження печінки найчастіше має гепатоцелюлярний характер. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричинити ушкодження печінки.

Статева дисфункція

СІЗЗС/ІЗЗСН можуть спричиняти симптоми статевої дисфункції (див. розділ «Побічні реакції»). Були повідомлення про тривалу статеву дисфункцію, при якій симптоми зберігалися, незважаючи на припинення дії СІЗЗС/ІЗЗСН.

Сахароза

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах дулоксетин не впливав на чоловічу фертильність, а вплив у жінок спостерігався лише у дозах, що спричиняють токсичну дію на організм матері.

Вагітність

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність при рівнях AUC дулоксетину нижче, ніж максимальний рівень клінічної експозиції.

Два великих обсерваційних дослідження не вказують на загальне підвищення ризику серйозних вроджених вад розвитку (одне із США, включаючи 2500 жінок, які отримували дулоксетин протягом першого триместру, та одне з ЄС, включаючи 1500 жінок, які отримували дулоксетин протягом першого триместру). Аналіз специфічних вад розвитку, таких як вади серця, показує непереконливі результати.

У дослідженні ЄС вплив дулоксетину на матір наприкінці вагітності (у будь-який час від 20 тижнів гестаційного віку до пологів) був пов'язаний зі збільшенням ризику передчасних пологів (менш ніж у 2 рази, що відповідає приблизно 6 додатковим передчасним пологам на 100 жінок, які отримували дулоксетин наприкінці вагітності). Більшість випадків траплялися між 35 і 36 тижнями вагітності. Цей зв'язок не спостерігався в дослідженні США.

Дані обсервацій США надали докази підвищеного ризику (менш ніж у 2 рази) післяпологової кровотечі після впливу дулоксетину протягом місяця до пологів.

Епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування СІЗЗС під час вагітності, особливо на пізніх термінах, може збільшити ризик розвитку персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених (ПЛГН). Хоча жодні дослідження не вивчали зв'язок ПЛГН з лікуванням СІЗЗСС, цей потенційний ризик не можна виключити при застосуванні дулоксетину, враховуючи пов'язаний механізм дії (інгібування зворотного захоплення серотоніну).

Як і при застосуванні інших серотонінергічних лікарських засобів, симптоми відміни можуть виникнути у новонароджених після застосування дулоксетину матір'ю незадовго до пологів. Симптоми відміни, що спостерігаються при застосуванні дулоксетину, можуть включати гіпотонію, тремор, нервовість, труднощі з годуванням, дихальний дистрес та судоми. Більшість випадків траплялися або під час народження, або протягом кількох днів після народження.

Дулоксетин слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода. Жінкам слід порадити повідомити свого лікаря, якщо вони завагітніють або планують завагітніти під час терапії.

Годування груддю

Дулоксетин дуже слабо екскретується в грудне молоко людини, згідно з дослідженням 6 пацієнток, які годують груддю та не годували своїх дітей груддю. Орієнтовна добова доза для немовлят у перерахунку на міліграм на кілограм (мг/кг) становить приблизно 0,14 % від материнської дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Оскільки безпека дулоксетину для немовлят невідома, застосування дулоксетину під час годування груддю не рекомендується.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводили. Дулоксетин може бути пов’язаний із появою седації та запаморочення. Тому при виникненні седації або запаморочення пацієнти повинні уникати потенційно небезпечних робіт, таких як водіння або експлуатація машин.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Дулоксетин призначений для перорального застосування.

Дозування

Великий депресивний розлад

Початкова та рекомендована підтримувальна доза – 60 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі. Дозування понад 60 мг 1 раз на добу до максимальної дози 120 мг на добу були оцінені з точки зору безпеки у рамках клінічних випробувань. Проте немає клінічних даних про те, що пацієнти, які не реагують на початкову рекомендовану дозу, можуть отримати користь від підвищення дози.

Терапевтичний результат зазвичай спостерігається через 2–4 тижні лікування.

Після консолідації антидепресивної відповіді рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидивів. У пацієнтів, які реагують на дулоксетин, та у пацієнтів з анамнезом попередніх повторних серйозних епізодів депресії можна розглянути подальше тривале лікування у дозі 60–120 мг на добу.

Генералізований тривожний розлад

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з ГТР становить 30 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі. У пацієнтів з недостатньою реакцією доза повинна бути збільшена до 60 мг, що є звичайною підтримувальною дозою у більшості пацієнтів.

У пацієнтів із супутнім синдромом ВДР як початкова, так і підтримувальна доза становить 60 мг 1 раз на добу (див. рекомендації щодо дозування вище).

Дози до 120 мг на добу, як було показано, ефективні, оцінюються з точки зору безпеки у клінічних випробуваннях. Тому для тих пацієнтів, у яких недостатня реакція на дозу 60 мг, можна розглянути підвищення дози до 90 або 120 мг. Підвищення дози повинно базуватися на клінічній відповіді та переносимості.

Після консолідації відповіді рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидивів.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль

Початкова та рекомендована підтримувальна доза – 60 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі. Застосування препарату понад 60 мг 1 раз на добу до максимальної дози 120 мг на добу, що приймали у рівномірно розподілених дозах, оцінювали з точки зору безпеки у клінічних випробуваннях. Концентрація дулоксетину у плазмі крові демонструє велику індивідуальну мінливість (див. розділ «Фармакокінетика»). Отже, деякі пацієнти, які недостатньо реагують на дози 60 мг, можуть отримувати вищу дозу.

Результат лікування слід оцінити через 2 місяці. У пацієнтів з неадекватною початковою реакцією додаткова реакція після цього часу навряд чи можлива.

Терапевтичну користь слід повторно оцінювати (принаймні кожні 3 місяці) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку не рекомендується регулювати дози лише на основі віку. Проте слід бути обережними при лікуванні людей літнього віку, особливо при застосуванні дулоксетину в дозі 120 мг на добу при ВДР або ГТР, для яких дані обмежені (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Дулоксетин не слід застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки, що можуть спричинити печінкову недостатність (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Дулоксетин не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, див. розділ «Протипоказання»).

Педіатрична популяція

Дулоксетин не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років для лікування ВДР через проблеми безпеки та ефективності (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Безпека та ефективність дулоксетину для лікування ГТР у дітей віком 7–17 років не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділах «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції».

Безпека та ефективність дулоксетину для лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю не вивчалися. Дані відсутні.

Припинення лікування

Варто уникати раптового припинення лікування. При припиненні лікування дулоксетином дозу необхідно поступово знижувати протягом принаймні 1–2 тижнів, щоб зменшити ризик розвитку симптомів відміни (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У випадку розвитку нестерпних симптомів, що з’являються після зниження дози препарату або в результаті припинення лікування, можна поновити застосування раніше призначеної дози. Згодом лікар може продовжити зменшувати дозу, але більш поступово.

 

Діти.

Препарат не слід призначати дітям віком до 18 років.

 

Передозування.

Повідомляли про випадки передозування дулоксетином окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами у дозі 5400 мг. Були повідомлення про летальні випадки після передозування дулоксетином, переважно у комбінації з іншими лікарськими засобами, а також тільки дулоксетином у дозі приблизно 1000 мг. Ознаки та симптоми передозування (окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, судоми, блювання та тахікардію.

Специфічні антидоти до дулоксетину невідомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин та/або контроль температури). Необхідно забезпечити прохідність дихальних шляхів. Рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримувальними заходами. Може бути призначено промивання шлунка безпосередньо після прийому препарату або у пацієнтів із проявом симптомів. Активоване вугілля може бути корисним для обмеження поглинання. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Найчастіше зареєстрованими небажаними реакціями у пацієнтів, які отримували дулоксетин, були нудота, головний біль, сухість у роті, сонливість та запаморочення. Проте більшість поширених небажаних реакцій були легкого або середнього ступеня, вони зазвичай виникали на початку лікування, більшість із них мали тенденцію до зникнення, навіть при подовженні терапії.

Короткий виклад побічних реакцій

Нижче наведені побічні реакції, що зазначалися у спонтанних повідомленнях та під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Оцінка частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

У межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: нечасто – ларингіт.

З боку імунної системи: рідко – анафілактична реакція, підвищена чутливість.

З боку ендокринної системи: рідко – гіпотиреоз.

З боку обміну речовин і харчування: часто – зниження апетиту; нечасто – гіперглікемія (особливо у пацієнтів із цукровим діабетом); рідко – дегідратація, гіпонатріємія, недостатність АДГ⁶.

Психічні розлади: часто – безсоння, збудження, зниження лібідо, тривожність, аноргазмія, незвичні сновидіння; нечасто – суїцидальне мислення^{5, 7}, розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія; рідко – суїцидальна поведінка^{5, 7}, манія, галюцинації, агресія та злість⁴.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, сонливість; часто – запаморочення, летаргія, тремор, парестезія; нечасто – міоклонія, акатизія⁷, нервовість, порушення уваги, дисгевзія, дискінезія, синдром неспокійних ніг, поганий сон; рідко – серотоніновий синдром⁶, судоми¹, психомоторне занепокоєння⁶, екстрапірамідні розлади⁶.

З боку органів зору: часто – розпливчасте зображення; нечасто – мідріаз, розлади зору; рідко – глаукома.

З боку органів слуху і лабіринту: часто – дзвін у вухах¹; нечасто – вертиго, біль у вухах.

З боку серця: часто – пальпітація; нечасто – тахікардія, суправентрикулярна аритмія, головним чином фібриляція передсердь; частота невідома – стресова кардіоміопатія (кардіоміопатія Такоцубо).

З боку судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску³, припливи жару; нечасто – втрата свідомості², артеріальна гіпертензія^{3, 7}, ортостатична гіпотензія², відчуття холоду в кінцівках; рідко – гіпертонічний криз^{3, 6}.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто – позіхання; нечасто – ларингоспазм, носова кровотеча; рідко – інтерстиціальне захворювання легень¹⁰, еозинофільна пневмонія⁶.

З боку травного тракту: дуже часто – нудота, сухість у роті; часто – запор, діарея, біль у животі, блювання, диспепсія, метеоризм; нечасто – шлунково-кишкові кровотечі⁷, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія; рідко – стоматит, наявність крові у випорожненнях, неприємний запах з рота, мікроскопічний коліт⁹.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто – гепатит³, підвищений рівень печінкових ензимів (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза), гостре ураження печінки; рідко – печінкова недостатність⁶, жовтяниця⁶.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – підвищене потовиділення, висипання; нечасто – нічна пітливість, кропив’янка, контактний дерматит, холодний піт, реакції фоточутливості, підвищена схильність до утворення синців; рідко – синдром Стівенса –Джонсона⁶, ангіоневротичний набряк⁶; дуже рідко – шкірний васкуліт.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – кістково-м’язовий біль, м’язовий спазм; нечасто – відчуття скутості м’язів, посмикування м’язів; рідко – тризм.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – дизурія, часте сечовипускання; нечасто – затримка сечовипускання, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі; рідко – аномальний запах сечі.

3 боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто – еректильна дисфункція, порушення еякуляції, затримка еякуляції; нечасто – гінекологічні кровотечі, менструальні розлади, статева дисфункція, тестикулярний біль; рідко – симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія, післяпологова кровотеча⁶.

Загальні розлади та стан місця введення препарату: часто – падіння⁸, втома; нечасто – біль у грудях⁷, погане самопочуття, відчуття холоду, спрага, озноб, слабкість, відчуття жару, порушення ходи.

Додаткові зміни при випробуваннях: часто – зниження маси тіла; нечасто – підвищення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази у крові, збільшення рівня калію у крові; рідко – підвищення рівня холестеролу у плазмі крові.

 

¹ Випадки судом та дзвін у вухах також спостерігалися після переривання лікування.

² Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікування.

³ Див. розділ «Особливості застосування».

⁴ Про випадки агресії та злості переважно повідомляли на початку лікування та після переривання лікування.

⁵ Повідомлялося про випадки суїцидальних ідей та поведінки під час лікування дулоксетином або одразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

⁶ Частота небажаних реакцій встановлена із постмаркетингових досліджень; не спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.

⁷ Статистично значуще не відрізняються від плацебо.

⁸ Випадки падінь були більш частими у людей літнього віку (≥ 65 років).

⁹ Розрахункова частота на основі всіх даних клінічних досліджень.

¹⁰ Оцінка частоти на основі плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

 

Опис окремих небажаних реакцій

Припинення лікування дулоксетином (особливо раптове) часто призводить до виникнення симптомів відміни. Запаморочення, порушення чутливості (включаючи парестезію або відчуття проходження електричного струму, особливо в голові), порушення сну (включаючи безсоння та сильні марення), втома, сонливість, занепокоєння або тривожність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, міалгія, дратівливість, діарея, гіпергідроз та запаморочення є найчастішими зареєстрованими реакціями.

Зазвичай для СІЗЗС та ІЗЗНС ці явища були легкого або помірного ступеня інтенсивності та минали самостійно, однак у деяких пацієнтів вони могли бути тяжкими та/або тривалими. Отже, якщо немає необхідності в подальшому лікуванні дулоксетином, рекомендується проводити поступове припинення лікування, поступово знижуючи дозу препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

У 12-тижневій гострій фазі трьох клінічних випробувань дулоксетину у пацієнтів з діабетичним нейропатичним болем спостерігали невеликі, але статистично значущі підвищення рівня глюкози в крові натще при застосуванні дулоксетину. Рівень HbA1c був стабільним як у групі пацієнтів, які приймали дулоксетин, так і в групі плацебо. У фазі продовження цих досліджень, яка тривала до 52 тижнів, спостерігалося збільшення рівня HbA1c як у групі дулоксетину, так і в групі звичайного нагляду, однак середнє збільшення у групі лікування дулоксетином становило 0,3 %. Також спостерігалося невелике збільшення рівня глюкози в крові натще та загального холестерину у пацієнтів при застосуванні дулоксетину, тоді як ці лабораторні аналізи показали незначне зниження рівня у групі звичайного нагляду.

Інтервал QT, скоригований частотою серцевих скорочень у хворих, які приймали дулоксетин, не відрізнявся від аналогічного у пацієнтів, які приймали плацебо. Жодних клінічно значущих відмінностей у вимірюваннях QT, PR, QRS або QTcB між пацієнтами, які приймали дулоксетин та плацебо, не було.

Діти

Профіль побічних реакцій у дітей та підлітків із ВДР та із ГТР, які отримували лікування дулоксетином, був подібним до того, що спостерігається у дорослих.

При лікуванні дулоксетином спостерігалося середнє зниження маси тіла на 0,1 кг за 10 тижнів. Згодом пацієнти в середньому мали тенденцію до відновлення до свого базового перцентиля маси тіла на основі демографічних даних від однолітків відповідного віку та статі.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 капсул у блістері. По 1 блістеру в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Алкем Лабораторіз Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

167 Махатма Ганді, Удіог Нагар, Дабхел, Даман, 396210, Індія.