ЕЛЕЛІСО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕЛЕЛІСО

(ELELYSO^®)

 

Склад:

діюча речовина: таліглюцераза альфа;

1 флакон містить таліглюцерази альфа 200 ОД;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), полісорбат 80, натрію цитрат (як триосновний дигідрат), кислота лимонна безводна.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для інфузій.

 

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок, може формувати таблетку.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему і метаболічні процеси. Ферментні препарати. Код АТХ A16A B11.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Хвороба Гоше – це аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене мутацією гена глюкоцереброзидази людини, що призводить до зниженої активності лізосомально-ферментної глюкоцереброзидази. Глюкоцереброзидаза каталізує перетворення сфінголіпіду глюкоцереброзиду у глюкозу та церамід. Ферментативна недостатність призводить до накопичення субстрату глюкоцереброзиду переважно в лізосомальних компартментах макрофагів, в результаті чого утворюються пінисті клітини або клітини Гоше, що накопичуються в печінці, селезінці та кістковому мозку.

Елелісо, препарат для ферментозамісної терапії, – рекомбінантний аналог лізосомальної глюкоцереброзидази людини, який каталізує гідроліз глюкоцереброзиду з утворенням глюкози і цераміду, знижуючи кількість накопиченого глюкоцереброзиду. Поглинання препарату клітинними лізосомами опосередковується зв’язуванням олігосахарадних ланцюгів манози Елелісо, зі специфічними рецепторами манози на поверхні клітини, що призводить до інтерналізації та подальшого транспортування препарату до лізосом.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетику таліглюцерази альфа визначали у 38 пацієнтів (29 дорослих і 9 дітей), які отримували внутрішньовенні інфузії препарату Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (50 % від рекомендованої дози) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») кожні два тижні. Фармакокінетичні параметри для дорослих та дітей наведено в таблиці 1.

У дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, які отримували лікування препаратом Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (50 % від рекомендованої дози) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (N = 29) кожні два тижні як початкову терапію, визначали фармакокінетику першої дози та на 38-му тижні лікування. При дослідженні доз фармакокінетика таліглюцерази альфа виявилась нелінійною з більшим, ніж пропорційно дозі, підвищенням експозиції. 

При введенні повторних доз 30 (50 % від рекомендованої дози) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») кожні два тижні жодного значного накопичення або змін у фармакокінетиці таліглюцерази альфа в динаміці від 1-го тижня до 38-го тижня не спостерігалося. Беручи до уваги обмежену кількість даних, у цьому дослідженні не спостерігалося значущої різниці у показниках фармакокінетики між пацієнтами чоловічої та жіночої статі.

Фармакокінетику таліглюцерази альфа визначали у 9 дітей віком від 4 до 17 років з хворобою Гоше 1-го типу, які отримували лікування препаратом Елелісо протягом періоду від 10 до 27 місяців. 6 з 9 пацієнтів раніше не отримували терапію, а 3 пацієнти перейшли з лікування іміглюцеразою. У групах застосування 30 одиниць/кг (50 % від рекомендованої дози) і 60 одиниць/кг рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») показники кліренсу в дітей були подібні до показників у дорослих пацієнтів. Значення AUC у дітей були нижчими за значення AUC у дорослих пацієнтів через дози таліглюцерази альфа, які залежали від маси, та нижчу масу тіла в дітей.

 

Таблиця 1.     Показники фармакокінетики таліглюцерази альфа після застосування повторних доз у дорослих та дітей з хворобою Гоше 1-го типу

Показники	Діти (N = 9) Медіана (діапазон)		Дорослі на 38-му тижні  (N = 29) Медіана (діапазон)
	30 одиниць/кгa n = 5	60 одиниць/кг n = 4	30 одиниць/кгa n = 14	60 одиниць/кг n = 15
Вік, років	15 (10, 17)	11 (4, 16)	35 (19, 74)	33 (19, 58)
Маса тіла, кг	44,3 (22,8; 71,0)	28,6 (16,5; 50,4)	72,5 (51,5; 99,5)	73,5 (58,5; 87,0)b
AUC0-∞, нг*год/млс	1416 (535; 1969)	2 984 (1606; 4273)	2007 (1007; 10092)	6459 (2548; 21020)b
T1/2, хв	37,1 (22,5; 56,8)	32,5 (18,0; 42,9)	18,9 (9,20; 57,9)	28,7 (11,3; 104)b
CL, л/год	30,5 (17,4; 37,8)	15,8 (11,7; 24,9)	30,5 (6,79; 68,0)	18,5 (6,20; 37,9)b
Vss, л	14,9 (10,1; 35,6)	8,80 (3,75; 21,4)	11,7 (2,3; 22,7)	10,7 (1,4; 18,5)b

^a30 одиниць/кг це 50 % від рекомендованої дози.

^b n = 14

^с Значення, отримані на основі показників з концентрації, виражених у нг/мл.

 

Імуногенність

Частота виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) значною мірою залежить від чутливості та специфічності аналізу. Відмінності в методах аналізу виключають змістовне порівняння частоти виявлення антитіл до лікарських засобів у дослідженнях, описаних нижче, та в інших дослідженнях, включаючи дослідження препарату Елелісо або інших препаратів таліглюцерази альфа.

Антитіла до препарату

У Дослідженнях 1, 2 і 3, більша частина пацієнтів у яких утворилися антитіла під час лікування препаратом Елелісо, мали реакції гіперчутливості порівняно з тими, у кого не утворилися антитіла до препарату (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).

У Дослідженні 1 (дорослі пацієнти з хворобою Гоше, які раніше не отримували лікування) (див. розділ «Клінічні дослідження») у 17 (53 %) з 32 пацієнтів під час лікування препаратом Елелісо утворилися антитіла до препарату. Крім того, 2 (6 %) пацієнти мали позитивний результат аналізу на антитіла на момент включення до початку лікування препаратом Елелісо.

У Дослідженні 2 (діти з хворобою Гоше, які раніше не отримували лікування) (див. розділ «Клінічні дослідження») у 2 (22 %) з 9 пацієнтів, з хворобою Гоше 1-го типу, утворилися антитіла до препарату. Крім того, 1 пацієнт мав позитивний результат аналізу на антитіла до початку лікування препаратом Елелісо.

У Дослідженні 3 (перехід з іміглюцерази на Елелісо) за участю 31 пацієнтів (26 дорослих та 5 дітей) (див. розділ «Клінічні дослідження») антитіла до препарату утворилися у 6 дорослих (23 % дорослих пацієнтів) і не утворилися у жодної дитини. Крім того, 3 (10 %) пацієнти мали позитивний результат на антитіла до початку лікування препаратом Елелісо. Відсутня достатня кількість інформації для характеристики реакції антитіла до препарату  Елелісо та впливу антитіла на фармакокінетику, фармакодинаміку або ефективність препаратів таліглюцерази альфа.

Нейтралізуючі антитіла

У Дослідженнях 1, 2 і 3 із загальною кількістю 72 пацієнтів, 30 з 31 пацієнта (дорослих і дітей) у яких утворилися антитіла під час лікування препаратом Елелісо або які мали позитивні результати аналізу на антитіла на вихідному рівні, брали участь у оцінюванні нейтралізуючої активності антитіл за допомогою аналізу на зв’язування з рецепторами манози та аналізу на ферментативну активність. Дев’ятнадцять (63 %) з 30 пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла, здатні інгібувати in vitro зв’язування препарату Елелісо з рецепторами манози. Вісім (42 %) із цих 19 пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла, здатні інгібувати in vitro ферментативну активність препарату Елелісо.

Незважаючи на те, що ефективність була кількісно нижчою (менше зменшення об'єму селезінки та печінки) у пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, і у яких утворилися нейтралізуючі антитіла, порівняно з тими, у яких не утворилися нейтралізуючі антитіла, даних було недостатньо, щоб повністю оцінити, чи знижують ці нейтралізуючі антитіла ефективність лікування.

Інші антитіла

У дев’яти (29 %) з 31 пацієнта (дорослих і дітей), у яких утворилися антитіла до препарату Елелісо під час лікування або які мали позитивні результати аналізу на антитіла на вихідному рівні, також утворювались антитіла до специфічних рослинних гліканів у препараті Елелісо.

Клінічні дослідження.

1. Клінічне дослідження застосування препарату Елелісо як первинної терапії.

Клінічне дослідження за участю дорослих пацієнтів.

Безпеку та ефективність препарату оцінювали у дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу. Це було 9-місячне багатоцентрове подвійно сліпе рандомізоване дослідження (Дослідження 1) за участю 31 дорослих пацієнтів зі збільшенням селезінки (> 8 разів від норми), пов’язаним з хворобою Гоше, та тромбоцитопенією (< 120000/мм³). На вихідному рівні у 16 пацієнтів було збільшення селезінки, а у 10 пацієнтів – анемія. Усі пацієнти раніше не отримували ферментозамісної терапії. Пацієнти з тяжкими неврологічними симптомами виключалися з дослідження.

Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату Елелісо у дозі або 30 одиниць/кг (n = 15) (50 % від рекомендованої дози), або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n = 16) кожні 2 тижні. Через 9 місяців 26 з 31 пацієнта продовжили брати участь в сліпому режимі розширеного клінічного дослідження із загальною тривалістю лікування до 24 місяців, при тій самій внутрішньовенній дозі кожні два тижні. 23 з 26 пацієнтів, які продовжили отримувати лікування препаратом Елелісо (30 чи 60 одиниць/кг дози вводилися внутрішньовенно кожні два тижні) у відкритому режимі впродовж додаткових 12 місяців (загальна тривалість лікування препаратом Елелісо становила 36 місяців).

Базова демографія

У Дослідженні 1 пацієнти були віком від 19 до 74 років (середній вік 36 років), 48 % становили чоловіки, 97 % представники європеоїдної раси, 29 % і 71 % були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

У таблиці 2 наведено вихідні значення та середні зміни клінічних параметрів (об'єм селезінки, об'єм печінки, кількість тромбоцитів та гемоглобін) після 9 місяців лікування препаратом Елелісо у Дослідженні 1. Об'єми печінки та селезінки вимірювали за  допомогою МРТ і повідомляються у відсотках від маси тіла і кратні нормі. Спостережуване зменшення об'єму селезінки порівняно з вихідним рівнем (первинна кінцева точка) вважалося клінічно значущим у світлі природної історії нелікованої хвороби Гоше.

 

 Таблиця 2.  Середні зміни (стандартне відхилення) клінічних показників від вихідного рівня до 9 місяців у дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували ферментозамісну терапію, при лікуванні препаратом Елелісо (N = 31) (Дослідження 1)

Показники	Клінічний показник	30 одиниць/кг* (n = 15)	60 одиниць/кг (n = 16)
		Середнє значення (стандартне відхилення)	Середнє значення (стандартне відхилення)
Об’єм селезінки (% маси тіла)	Вихідний	3,1 (1,5)	3,3 (2,7)
	9-й місяць	2,2 (1,3)	2,1 (1,9)
	Зміна	­ –0,9 (0,4)	–1,3 (1,1)
Об’єм селезінки (величина, кратна нормі)	Вихідний	15,4 (7,7)	16,7 (13,4)
	9-й місяць	11,1 (6,3)	10,4 (9,4)
	Зміна	–4,5 (2,1)	–6,6,(5,4)
Об’єм печінки (% маси тіла)	Вихідний	4,2 (0,9)	3,8 (1,0)
	9-й місяць	3,6 (0,7)	3,1 (0,7)
	Зміна	–0,6 (0,5)	–0,6 (0,4)
Об’єм печінки (величина, кратна нормі)	Вихідний	1,7 (0,4)	1,5 (0,4)
	9-й місяць	1,4 (0,3)	1,2 (0,3)
	Зміна	–0,2 (0,2)	–0,3 (0,2)
Кількість тромбоцитів (мм3)	Вихідний	75 320 (40 861)	65 038 (28 668)
	9-й місяць	86 747 (50 989)	106 531 (53 212)
	Зміна	11 427 (20 214)	41 494 (47 063)
Гемоглобін (г/дл)	Вихідний	12,2 (1,7)	11,4 (2,6)
	9-й місяць	14,0 (1,4)	13,6 (2,0)
	Зміна	1,6 (1,4)	2,2 (1,4)

*Рекомендована доза Елелісо для пацієнтів, які раніше не отримували ферментозамісну терапію, становить 60 одиниць/кг кожні 2 тижні. Доза 30 одиниць/кг кожні 2 тижні препарату Елелісо не є рекомендованою дозою лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Були отримані такі дані, що відповідають змінам клінічних показників від вихідного рівня до 24-го місяця (включаючи 9-місячний початковий період і 15-місячне перше довгострокове продовження), у групах дозування 30 одиниць/кг (n = 12) (50 % від рекомендованої дози) і 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n = 14) відповідно: середній об’єм селезінки (стандартне відхилення) (% маси тіла) знижувався на 1,4 (0,6) і 2,0 (2,0), як кратний нормі – на 6,8 (3,0) і 10,2 (9,8); рівень гемоглобіну підвищувався на 1,3 (1,7) г/дл і 2,4 (2,3) г/дл; об’єм печінки (% маси тіла) знижувався на 1,1 (0,5) і 1,0 (0,7), як кратний нормі – на 0,4 (0,2) і 0,4 (0,3); кількість тромбоцитів збільшувалася на 28433 (31996)/мм³ і 72029 (68157)/мм³.

 

Клінічне дослідження за участю пацієнтів дитячого віку до 16 років включно.

Безпеку та ефективність препарату Елелісо оцінювали в пацієнтів дитячого віку з хворобою Гоше 1-го типу в 12-місячному багатоцентровому подвійно сліпому рандомізованому дослідженні (Дослідження 2) за участю 9 пацієнтів, які раніше не отримували терапію. Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату Елелісо в дозі або 30 одиниць/кг (n = 4) (50 % від рекомендованої дози), або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n=5) кожні два тижні. Через 12 місяців усі 9 пацієнтів перейшли до сліпої частини довгострокового розширеного дослідження (24 місяці загального лікування), де вони продовжували лікування препаратом Елелісо у тій самій дозі кожні два тижні.

Базова демографія

У Дослідженні 2, пацієнти були віком від 2 до 13 років (середній вік 8,1 років), 67 % становили чоловіки, 89 % представники європеоїдної раси, а 44 % і 56 % були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

Нижчезазначені в Дослідженні 2 дані є змінами (середні (Q1, Q3)) клінічних показників за період від вихідного рівня до 12 місяців для групи, що отримувала дозу 60 одиниць/кг (n=5): об’єм селезінки знизився з 18,4 (14,2; 35,1) MN (кратність величини відносно норми) до 11,0 (8,3; 14,5) MN; гемоглобін підвищився з 11,1 (9,2; 11,3) г/дл до 11,7 (11,5; 12,9) г/дл; об’єм печінки зменшився з 2,1 (2,0; 2,3) MN до 1,6 (1,5; 1,9) MN; кількість тромбоцитів підвищилась з 80000 (79000; 87000)/мм³ до 131000 (119000; 215000)/мм³.

Нижчезазначені дані є змінами (середні (Q1, Q3)) клінічних показників за період від вихідного рівня до 24 місяців для групи, що отримувала дозу 60 одиниць/кг (n=5): об’єм селезінки знизився на 19,0 (8,3; 41,2) MN; гемоглобін підвищився на 2,5 (1,9; 3,0) г/дл; об’єм печінки зменшився на 0,8 (0,6; 1,1) MN та кількість тромбоцитів підвищилась на 76000 (67000; 100000)/мм³.

2. Клінічні дослідження за участю пацієнтів, які перейшли з лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Елелісо.

Безпека та ефективність препарату оцінювалися у 31 пацієнта (26 дорослих і 5 дітей) з хворобою Гоше 1-го типу, які перейшли з іміглюцерази на препарат Елелісо (Дослідження 3). Дослідження 3 було 9-місячне багатоцентрове відкрите дослідження з однією групою пацієнтів, які раніше отримували лікування іміглюцеразою у дозах від 9,5 одиниці/кг до 60 одиниць/кг 1 раз на 2 тижні протягом щонайменше 2 років. Необхідними умовами були стабільний клінічний стан пацієнтів та отримання пацієнтами стабільної дози іміглюцерази кожні два тижні протягом щонайменше 6 місяців до включення їх у дослідження. Терапію іміглюцеразою припиняли, а лікування препаратом Елелісо проводили 1 раз на 2 тижні із застосуванням такої ж самої кількості одиниць, як у дозі іміглюцерази, що раніше отримував кожний пацієнт (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовенно кожні два тижні). Якщо необхідно було підтримати клінічні показники (тобто рівень гемоглобіну, кількість тромбоцитів, об’єм селезінки і печінки), дозволялося проводити корекцію дози.

·         18 із 26 дорослих пацієнтів, які завершили 9-місячне клінічне дослідження, продовжили лікування препаратом Елелісо (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовенно кожні два тижні) в рамках відкритого розширеного дослідження впродовж додаткових 27 місяців (загальний період лікування – 36 місяців).

·         5 педіатричних пацієнтів, які завершили 9-місячне клінічне дослідження, продовжували отримувати відкрите лікування препаратом Елелісо (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовенно кожні два тижні) протягом додаткових 24 (загальний період лікування – 33 місяців).

Базова демографія

У Дослідженні 3 пацієнти були віком від 6 до 66 років (середній вік 42 років, включаючи педіатричних пацієнтів), 55 % були чоловіками, 97 % представники європеоїдної раси, а 16 % і 84 % були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

У Дослідженні 3, на вихідному рівні об’єм селезінки становив 5,2 (4,5) (величина, кратна нормі), об’єм печінки – 1,0 (0,3) (величина, кратна нормі), кількість тромбоцитів – 161137 (73387)/мм³, гемоглобін – 13,5 (1,4) г/дл. Після 9 місяців лікування препаратом Елелісо об’єм селезінки становив 4,8 (4,6) (величина, кратна нормі), об’єм печінки – 1,0 (0,2) (величина, кратна нормі), кількість тромбоцитів – 161167 (80820)/мм³, гемоглобін – 13,4 (1,5) г/дл. Дозування препарату не змінювалося в 30 з 31 пацієнта. Одному пацієнту на 24-му тижні необхідно було підвищити дозу (з 9,5 одиниць/кг до 19 одиниць/кг) через кількість тромбоцитів 92000/мм³ на 22-му тижні, а далі дозу підвищили до 170000 мм³ на 9-му місяці.

Протягом 36-місячного періоду у 18 дорослих пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, спостерігалася стабільність клінічних показників (об'єм селезінки, об'єм печінки, кількість тромбоцитів та гемоглобін); однак лише 10 з 18 дорослих пацієнтів завершили 27-місячне лікування препаратом Елелісо у розширеному дослідженні, і лише у 7 пацієнтів об'єм селезінки та печінки оцінювали через 36 місяців.

Протягом 33-місячного періоду 5 педіатричних пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, продемонстрували стабільність цих клінічних параметрів.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Елелісо рекомендований для лікування пацієнтів віком від 4 років з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 1-го типу.

 

Протипоказання.

Тяжкі алергічні реакції на таліглюцеразу альфа або інші компоненти препарату в анамнезі.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не встановлено.

 

Особливості застосування.

Реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія.

Небезпечні для життя реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, виникали у пацієнтів, які отримували замісну ферментну терапію, включаючи Елелісо. Під час клінічних досліджень (пацієнти, які попереднього не отримували рутинного лікування антигістамінними препаратами та/або кортикостероїдами перед інфузіями препарату Елелісо під час клінічних досліджень):

·        у 2 з 72 (3 %) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо, виникали ознаки і симптоми анафілаксії, що включали кропив’янку, гіпотензію, гіперемію, свистяче дихання, стиснення в грудях, нудоту, блювання та запаморочення. Ці реакції виникали під час інфузії препарату Елелісо.

·         в 21 з 72 (29 %) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо, виникли реакції гіперчутливості, у тому числі у 2 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо виникали ознаки і симптоми анафілаксії. Ознаки і симптоми реакцій гіперчутливості включали свербіж, ангіоневротичний набряк, гіперемію, еритему, висипання, блювання, кашель, стиснення в грудях і подразнення горла. Ці реакції виникали в проміжку до 3 годин після початку інфузії (див. розділ «Побічні реакції»).

Анафілаксія виникала під час раннього курсу замісної ферментної терапії та після збільшення тривалості терапії. Застосування препарату Елелісо має контролюватися медичним працівником, обізнаним у лікуванні реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію. Розпочинати лікування препаратом Елелісо слід у закладі охорони здоров'я з відповідними заходами медичного моніторингу та підтримки, включаючи доступ до обладнання для серцево-легеневої реанімації. Потрібно ретельно наглядати за пацієнтами протягом 3 годин від початку кожної інфузії.

У пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, і у яких утворилися антитіла до таліглюцерази альфа (так звані антитіла до препарату), загалом спостерігалася більша частота реакцій гіперчутливості порівняно з тими, у яких антитіла до препарату не утворилися (див. розділ «Побічні реакції»). Слід ретельно спостерігати за реакціями гіперчутливості у пацієнтів, у яких утворюються антитіла до препарату.

Терапія реакцій гіперчутливості, залежно від ступеня тяжкості реакції, має включати зниження швидкості або тимчасове припинення інфузії та/або застосування антигістамінних, жарознижувальних препаратів та/або кортикостероїдів у випадку реакцій легкого ступеня. Попереднє застосування антигістамінних препаратів та/або кортикостероїдів може запобігти виникненню реакцій гіперчутливості. Якщо виникає реакція гіперчутливості тяжкого ступеня (наприклад, анафілаксія), слід негайно припинити інфузію препарату Елелісо та розпочати відповідне лікування, включаючи застосування адреналіну. Пацієнти мають бути поінформовані про симптоми реакцій гіперчутливості, що загрожують життю, включаючи анафілаксію, і необхідність негайно звернутися за медичною допомогою у разі виникнення симптомів.

Слід зважити користь та ризики, пов’язані з повторним застосуванням препарату Елелісо пацієнтам, у яких виникала реакція гіперчутливості тяжкого ступеня, пов’язана з цим препаратом. Слід дотримуватись обережності під час повторного застосування препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Вміст натрію.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозі. Пацієнтам, які дотримуються низькосольової дієти, можна повідомити, що цей лікарський засіб може вважатися таким, що не містить натрію.

 

Застосування особам літнього віку.

Під час клінічних досліджень 8 пацієнтів віком від 65 років отримували лікування препаратом Елелісо. Клінічні дослідження Елелісо не включали достатньої кількості пацієнтів віком від 65 років, щоб визначити, чи відрізняється їхня відповідь на лікування від відповіді пацієнтів молодшого віку.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Обмежені доступні дані щодо застосування препарату Елелісо вагітним жінкам не є достатніми, щоб інформувати про ризик, пов’язаний із застосуванням препарату. Проте наявні клінічні рекомендації (див. підрозділ «Клінічні рекомендації»). У дослідженнях репродуктивної функції на тваринах при внутрішньовенному введенні таліглюцерази в дозах, що у 5 разів перевищували рекомендовану клінічну дозу, докази ембріофетальної токсичності були відсутні. Передбачуваний супутній ризик серйозних вроджених дефектів і викиднів для зазначеної популяції невідомий. Загалом для населення у США передбачуваний супутній ризик серйозних вроджених дефектів і викиднів у клінічно розпізнаних випадках вагітності складає від 2 % до 4 % і від 15 % до 20 % відповідно.

Клінічні рекомендації

Ризик для матері та ембріона/плода, пов’язаний із хворобою.

Жінки з хворобою Гоше 1-го типу мають підвищений ризик викидня, якщо не лікувати та не контролювати симптоми хвороби до зачаття та під час вагітності. Вагітність може загострювати наявні симптоми хвороби Гоше 1-го типу або спричиняти її нові прояви. Прояви хвороби Гоше 1-го типу можуть призвести до несприятливих наслідків вагітності, у тому числі гепатоспленомегалії, яка може перешкоджати нормальному росту плода, і тромбоцитопенії, яка може спричиняти виникнення післяпологової кровотечі і крововиливу, що вимагає переливання крові.

Годування груддю.

Дані про виявлення таліглюцерази альфа в грудному молоці людини, вплив на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, або вплив на вироблення грудного молока відсутні. Користь грудного вигодовування для розвитку і здоров’я дитини слід розглядати разом з клінічною потребою матері в лікуванні препаратом Елелісо і будь-якими потенційними небажаними ефектами для немовляти в результаті застосування Елелісо або внаслідок основного захворювання матері.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Оскільки під час клінічних досліджень з таліглюцеразою альфа повідомлялося про запаморочення, пацієнтам слід знати про реакцію їхнього організму на препарат Елелісо перед тим, як керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендації перед застосуванням Елелісо.

Застосування препарату Елелісо має контролювати медичний працівник, обізнаний у лікуванні реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. розділ «Особливості застосування»).

Розпочинати лікування препаратом Елелісо слід у закладі охорони здоров'я з відповідними заходами медичного моніторингу та підтримки, включаючи доступ до обладнання для серцево-легеневої реанімації (див. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення ризику розвитку реакцій гіперчутливості, слід розглянути можливість попереднього лікування антигістамінними препаратами та/або кортикостероїдами (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 4 років.

Лікування пацієнтів віком від 4 років, які раніше не отримували ферментозамісну терапію.

Рекомендована доза препарату Елелісо становить 60 одиниць/кг (виходячи з фактичної маси тіла) кожні 2 тижні у вигляді 60–120-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Лікування пацієнтів віком від 4 років, які переходять з іміглюцерази.

Якщо прийнято перейти зі стабільної дози іміглюцерази на препарат Елелісо, розпочинають внутрішньовенне лікування препаратом Елелісо (інфузія від 60 до 120 хвилин) у такій самій дозі (одиниць/кг) іміглюцерази, а потім призначають Елелісо 1 раз на 2 тижні. Корекцію дози проводять з огляду на досягнення та утримання терапевтичних цілей для кожного пацієнта.

Інструкції щодо приготування.

Препарат Елелісо слід відновлювати, розводити та застосовувати під наглядом медичного працівника.

Препарат Елелісо готують у асептичних умовах, дотримуючись такої послідовності:

1.    Визначають кількість флаконів, які необхідно відновити, на основі маси тіла пацієнта в кг і рекомендованої дози (див. розділ «Рекомендована доза для пацієнтів віком від 4 років»). Округліть кількість флаконів до наступного цілого числа.

2.    Дістають необхідну кількість флаконів з холодильника. Не можна лишати ці флакони за кімнатної температури довше 24 годин перед відновленням. Флакони не можна нагрівати або підігрівати в мікрохвильовій печі.

3.    Кожний флакон препарату Елелісо відновлюють за допомогою 5,1 мл стерильної води для ін’єкцій до отримання концентрації відновленого препарату 40 одиниць/мл і об’єму, що витягається, 5 мл.

(1)     Після відновлення обережно перемішують вміст флаконів. НЕ СТРУШУВАТИ.

(2)     Перед подальшим розведенням візуально оглядають розчин у флаконах; розчин має бути прозорим і безбарвним. Не можна застосовувати розчин, якщо його колір змінився або якщо він містить сторонні механічні частки.

4.    Препарат необхідно відновити у стерильній воді для ін’єкцій і розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій до кінцевого об’єму 100–200 мл, а потім ввести за допомогою внутрішньовенної інфузії. Невикористаний розчин викидають.

(1)     Для дітей від 4 років потрібно використовувати кінцевий об’єм 100–120 мл.

(2)     Для дорослих можна використовувати кінцевий об’єм 130–150 мл. Проте якщо об’єм тільки відновленого препарату становить 130–150 мл або більше, кінцевий об’єм не має перевищувати 200 мл.

5.    Обережно перемішують. НЕ СТРУШУВАТИ. Оскільки це розчин білка, після розчинення деколи може виникати легка флокуляція (у вигляді напівпрозорих волокон).

6.                       Невикористаний розчин викидають.

Зберігання відновленого та розведеного розчину та робота з ним.

Якщо флакон з відновленим препаратом Елелісо не використовують відразу, його можна зберігати в холодильнику до 24 годин при температурі 2–8 ^°C (у захищеному від світла місці) або при кімнатній температурі до 4 годин при 20–25 ^°C (не захищаючи від світла).

Якщо розведений препарат не застосовують відразу, його можна зберігати в холодильнику до 24 годин при температурі 2–8 ^°C (у захищеному від світла місці).

Загальний період зберігання відновленого та розведеного препарату не має перевищувати 24 годин. Невикористаний препарат чи розчинник потрібно викинути після 24 годин від початку приготування. Не заморожувати.

Інструкції щодо застосування.

Після відновлення і розведення приготовлений розчин слід застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 60 хвилин та фільтрувати через прохідний фільтр з низьким зв’язуванням білка і розміром пор 0,2 мкм.

·      Для пацієнтів дитячого віку з масою тіла (виходячи з фактичної маси тіла):

o  менше 30 кг, швидкість інфузії має становити 1 мл/хв.

o  від 30 кг, початкова швидкість інфузії має становити 1 мл/хв. Після встановлення переносимості препарату Елелісо швидкість інфузії можна збільшити, але не вище рекомендованого максимального значення 2 мл/хв.

·      Для дорослих: початкова швидкість інфузії має становити 1,2 мл/хв. Після встановлення переносимості препарату Елелісо швидкість інфузії можна збільшити, але не вище рекомендованого максимального значення 2,2 мл/хв.

 

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Елелісо пацієнтам дитячого віку від 4 років з підтвердженою хворобою Гоше 1-го типу було встановлено. Застосування препарату Елелісо ґрунтується на підтвердженій ефективності застосування дорослим у належних та добре контрольованих дослідженнях, а також на додаткових даних з фармакодинаміки у 5 пацієнтів дитячого віку та фармакокінетичних даних у 9 пацієнтів дитячого віку, які брали участь у клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані, отримані в 14 пацієнтів дитячого віку, були включені до оцінки безпеки (див. розділ «Побічні реакції»). Недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування препарату дітям віком до 4 років.

У пацієнтів дитячого віку частіше, ніж у дорослих пацієнтів, спостерігалося блювання під час застосування препарату Елелісо (4 з 9 пацієнтів, які не отримували лікування раніше), що може бути проявом реакції гіперчутливості. Частота виникнення інших побічних реакцій була подібною у дітей та дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Передозування.

Досвід передозування препаратом Елелісо відсутній.

 

Побічні реакції.

Досвід, отриманий у клінічних дослідженнях.

Оскільки умови, за яких проводяться клінічні дослідження, дуже відрізняються, частота побічних реакцій, що спостерігається у клінічних дослідженнях лікарського засобу, не підлягає безпосередньому порівнянню з частотою, отриманою у клінічних дослідженнях іншого лікарського засобу, і може не відображати частоту побічних реакцій, що спостерігається на практиці.

Побічні реакції з Клінічного дослідження препарату Елелісо, що призначався як початкова терапія.

•   Клінічне дослідження за участю дорослих пацієнтів.

Безпеку застосування препарату Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (n = 16) (50% від рекомендованої дози) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або 60 одиниць/кг (n = 16) введені внутрішньовенно кожні два тижні оцінювали під час 9-місячного подвійно сліпого рандомізованого клінічного дослідження за участю 32 дорослих пацієнтів (віком від 19 до 74 років) з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували ферментозамісну терапію (Дослідження 1) (див. розділ «Клінічні дослідження»). В таблиці 3 наведені побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо.

 

Таблиця 3.     Побічні реакції, що виникали у ≥ 5 % дорослих пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо та раніше не отримували ферментозамісну терапію.

Побічні реакції	Кількість дорослих пацієнтів, які раніше не отримували терапію (N = 32), n (%)
Головний біль	6 (19)
Артралгія	4 (13)
Підвищена втомлюваність	3 (9)
Нудота	3 (9)
Запаморочення	3 (9)
Біль у животі	2 (6)
Свербіж	2 (6)
Гіперемія	2 (6)
Блювання	2 (6)
Кропив’янка	2 (6)

 

·      Клінічне дослідження за участю пацієнтів дитячого віку віком до 16 років включно.

Безпеку застосування препарату Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (n = 4) (50 % від рекомендованої дози) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або 60 одиниць/кг (n = 5) введені внутрішньовенно кожні два тижні оцінювали під час 12-місячного рандомізованого клінічного дослідження за участю 9 дітей (віком від 2 до 13 років) з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували ферментозамісну терапію (Дослідження 2) (див. розділ «Клінічні дослідження»).

Найчастішою побічною реакцією (≥ 10 %) було блювання, яке виникало у 4 із 9 пацієнтів. У двох пацієнтів розвинулися реакції гіперчутливості; в одного виникло блювання тяжкого ступеня та запалення шлунково-кишкового тракту, а в іншого – подразнення горла легкого ступеня та дискомфорт у грудній клітці. Обидва пацієнти відчували покращення після лікування антигістамінними препаратами і продовжили лікування препаратом Елелісо.

Побічні реакції з Клінічного дослідження за участю пацієнтів, які перейшли з лікування іміглюцеразою на препарат Елелісо.

Безпеку застосування препарату оцінювали у 31 пацієнта (26 дорослих і 5 дітей) віком від 6 до 66 років з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше отримували лікування іміглюцеразою протягом принаймні 2 років (Дослідження 3). Елелісо застосовували внутрішньовенно кожні два тижні протягом 9 місяців, доза (одиниць/кг) дорівнювала попередній дозі іміглюцерази для кожного пацієнта. В таблиці 4 наведені ці побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо.

 

Таблиця 4.   Побічні реакції в ≥ 10 % пацієнтів, які були переведені з лікування іміглюцеразою на препарат Елелісо (через 9 місяців терапії)

 

Імуногенність: побічні реакції, пов'язані з нейтралізуючими антитілами

У Дослідженнях 1, 2 та 3 оцінювали пацієнтів з хворобою Гоше 1-типу, які не отримували терапії та які мали досвід замісної ферментної терапії (див. розділ «Клінічні дослідження»). Реакції гіперчутливості виникали у 36 % (9/25) пацієнтів з хворобою Гоше 1-типу, які отримували препарат Елелісо, у яких розвинулася антитіла протягом періоду лікування та 15 % (6/41) пацієнтів у яких не розвивалася антитіла під час лікування (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). З 9 пацієнтів, які отримували препарат Елелісо у яких розвинулися реакції гіперчутливості, був позитивний результат тесту на антитіла, у 2 пацієнтів спостерігалася анафілаксія, 1 додатковий пацієнт припинив прийом препарату Елелісо у зв'язку з реакціями гіперчутливості.

 

Післяреєстраційний досвід.

Під час післяреєстраційного застосування препарату Елелісо відмічалися зазначені нижче побічні реакції. Оскільки ці реакції включають такі, про які повідомлялося на добровільній основі невідомою кількістю людей додатково до інформації про реакції, що виникали протягом післяреєстраційних досліджень, не завжди можливо належним чином оцінити їхню частоту або встановити причинний зв’язок із впливом препарату.

Шлунково-кишкові розлади: блювання, діарея.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: втома.

Розлади з боку імунної системи: анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»), імуноопосередкований локальний медикаментозний висип ІІІ типу.

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: біль у спині.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла.

 

Упаковка. 1 флакон по 200 ОД препарату в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. за рецептом.

 

Виробник.

Фармація і Апджон Компані ЛЛС.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган (МІ) 49001, США.