ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЛЗАНЦЕР IЗІТАБ

(ALZANCER EASYTAB)

Склад:

діюча речовина: донепезилу гідрохлорид;

1 таблетка, що диспергується в ротовій порожнині, містить донепезилу гідрохлориду 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: полівінілпіролідон Kollidon CL, натрію метабісульфіт (Е 223), кремнію діоксид колоїдний безводний, аспартам (Е 951), полівінілпіролідон Kollidon CL‑F, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат, суміш Pharmaburst C1*, суміш Prosolv SMCC HD 90**;

*суміш Pharmaburst C1: маніт (Е 421), сорбіт (Е 420), кросповідон, кремнію діоксид колоїдний водний;

**суміш Prosolv SMCC HD 90: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний.

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, по 5 мг: круглі таблетки білого кольору, з тисненням «ALZ» з одного боку та «5» – з іншого;

таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, по 10 мг: круглі таблетки білого кольору, з тисненням «ALZ» з одного боку та «10» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовуються при деменції. Інгібітори холінестерази. Код АТХ N06D A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Донепезилу гідрохлорид є специфічним оборотним інгібітором ацетилхолінестерази, яка є основним типом холінестерази у головному мозку. В умовах іn vitro було показано, що здатність донепезилу гідрохлориду гальмувати активність цього ферменту в 1000 разів перевищує його здатність гальмувати активність бутирилхолінестерази, яка здебільшого знаходиться за межами центральної нервової системи (ЦНС).

Деменція при хворобі Альцгеймера

У пацієнтів із хворобою Альцгеймера, які брали участь у клінічних дослідженнях, введення донепезилу гідрохлориду в дозі 5 мг або 10 мг 1 раз на добу після досягнення рівноважної концентрації призводило до пригнічення активності ацетилхолінестерази (яку визначали у клітинній мембрані еритроцитів) відповідно на 63,6 % та 77,3 %. Доведено, що гальмування ацетилхолінестерази в еритроцитах за допомогою донепезилу гідрохлориду корелювало зі змінами результатів за шкалою ADAS-cog (шкала для оцінки когнітивної функції при хворобі Альцгеймера), яка є чутливою шкалою, що дозволяє перевірити деякі аспекти когнітивної функції. Здатність донепезилу гідрохлориду змінювати перебіг основних невропатологічних синдромів не вивчали. Тому неможливо оцінити вплив донепезилу на прогресування цього захворювання.

Ефективність лікування донепезилом вивчали у чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях – двох дослідженнях тривалістю 6 місяців і двох дослідженнях тривалістю 1 рік.

У 6-місячному клінічному дослідженні проводили аналіз ефективності лікування донепезилом на підставі об’єднання трьох критеріїв: кількість балів за шкалою ADAS-Сog (показник когнітивної функції), кількість балів за шкалою для оцінки стану пацієнта лікарем або особами, які доглядають за пацієнтом (шкала CIBIC +, показник загальної функції) та кількість балів за підшкалою для оцінки повсякденної активності при клінічних ознаках деменції (показник здатності виконувати суспільні справи, домашню роботу, улюблені справи та обслуговувати себе).

Пацієнтами, у яких з’явилась реакція на лікування, вважатимуться пацієнти, які відповідають критеріям, що наводяться у переліку нижче.

Реакція: покращення результату оцінки за шкалою ADAS-Cog мінімум на 4 бали, відсутність погіршення результату оцінки за шкалою CIBIC +, відсутність погіршення результату за підшкалою для оцінки повсякденної активності при клінічних ознаках деменції.

* p<0,05;

** p<0,01.

Донепезил викликав залежне від дози статистично достовірне збільшення відносної кількості пацієнтів, у яких виникала реакція на лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального застосування максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 3-4 години. Концентрація у плазмі крові та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) підвищуються пропорційно до дози. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 70 годин, тому багаторазове введення з частотою 1 раз на добу призводить до поступового досягнення рівноважної концентрації. Приблизно рівноважна концентрація досягається у межах 3 тижнів після початку лікування. Після досягнення рівноважного стану концентрація донепезилу гідрохлориду та пов’язана з цим фармакодинамічна активність майже не змінюються протягом усієї доби.

Їжа не впливає на абсорбцію донепезилу гідрохлориду.

Розподіл

З білками плазми крові зв’язується приблизно 95 % донепезилу гідрохлориду. Ступінь зв’язування з білками плазми крові активного метаболіту 6-O-десметилдонепезилу невідомий. Розподіл донепезилу гідрохлориду у різних тканинах організму детально не вивчали. Проте при проведенні дослідження балансу маси з участю здорових чоловіків-добровольців було показано, що через 240 годин після одноразового введення 5 мг ¹⁴С-міченого донепезилу гідрохлориду приблизно 28 % мітки залишалося не відновленою. Це свідчить про те, що донепезилу гідрохлорид і/або його метаболіти можуть залишатися в організмі протягом більше 10 днів.

Метаболізм/екскреція

Донепезилу гідрохлорид може як виділятися у незміненому стані разом із сечею, так і піддаватися метаболічному розпаду в печінці за допомогою ізоферментів системи цитохрому P450 з утворенням багатьох метаболітів, серед яких були ідентифіковані не всі метаболіти. Після одноразового введення 5 мг ¹⁴С-міченого донепезилу гідрохлориду радіоактивність плазми, виражена як відсоток від введеної дози, була зумовлена переважно інтактним донепезилу гідрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, єдиний метаболіт, який проявляє таку саму активність, що й донепезилу гідрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) і глюкуронідним кон’югатом 5-O-десметил-донепезилу (3 %). Приблизно 57 % від загальної введеної радіоактивності відновлювалось у сечі (17 % – у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5 % відновлювалось у калі, вказуючи на те, що основними шляхами виведення є біотрансформація та екскреція із сечею. Ознаки, які б вказували на рециркуляцію донепезилу гідрохлориду та/або будь-яких його метаболітів в ентерогепатичній системі, не відзначались.

Зменшення концентрації донепезилу у плазмі крові відбувається при періоді напіввиведення приблизно 70 годин.

Стать, раса та історія куріння не чинили клінічно значущого впливу на концентрацію донепезилу гідрохлориду у плазмі крові. Фармакокінетику донепезилу формально не вивчали у здорових добровольців літнього віку або у пацієнтів із хворобою Альцгеймера чи судинною деменцією. Проте середня концентрація у плазмі крові хворих людей добре узгоджувалась із концентрацією у плазмі крові молодих здорових добровольців.

У пацієнтів зі слабко або помірно вираженими порушеннями функції печінки збільшувалася рівноважна концентрація донепезилу, при цьому AUC збільшувалася на 48 %, а середня C_max збільшувалась на 39 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування хвороби Альцгеймера з легким або середнім ступенем тяжкості.

Протипоказання.

Гіперчутливість до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людей. Метаболізм донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при одночасному застосуванні дигоксину або циметидину. Дослідження in vitro показали, що метаболізм донепезилу здійснюється за участю ізоферменту 3А4 цитохрому Р450 і меншою мірою – 2D6. Дослідження лікарської взаємодії in vitro показали, що кетоконазол та хінідин (інгібітори CYP3A4 та 2D6 відповідно) інгібують метаболізм донепезилу. Таким чином, ці та інші інгібітори CYP3A4, такі як ітраконазол та еритроміцин, а також інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин, можуть інгібувати метаболізм донепезилу. У процесі дослідження за участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середню концентрацію донепезилу приблизно на 30 %.

Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та алкоголь, можуть зменшувати концентрацію донепезилу. Оскільки величина інгібуючого або індукуючого ефекту невідома, такі комбінації лікарських засобів потрібно застосовувати з обережністю. Донепезилу гідрохлориду властивий потенціал лікарської взаємодії з препаратами, що чинять антихолінергічну дію. Також існує можливість взаємного посилення дії при одночасному застосуванні з донепезилом таких лікарських засобів, як сукцинілхолін, інші нервово-м’язові блокатори, холінергічні агоністи або бета-блокатори, здатні впливати на серцеву провідність.

Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QTc та torsade de рointes при застосуванні донепезилу. Рекомендується бути обережним при застосуванні донепезилу одночасно з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc, може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ). Нижче вказані приклади таких засобів:

-     антиаритмічні засоби ІА класу (наприклад, хінідин);

-     антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад, аміодарон, соталол);

-     деякі антидепресанти (наприклад, циталопрам, есциталопрам, амітриптилін);

-     інші антипсихотичні засоби (наприклад, похідні фенотіазину, сертиндол, пімозид, зипразидон);

-     деякі антибіотики (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особливості застосування.

Застосування донепезилу у хворих на тяжку деменцію Альцгеймера, з іншими типами деменції та іншими типами порушення пам’яті (наприклад, вікове зниження когнітивної функції) не вивчалося.

Анестезія

Як інгібітор холінестерази донепезилу гідрохлорид здатний посилити сукцинілхолінову міорелаксацію під час наркозу.

Серцево-судинні порушення

Завдяки фармакологічній дії інгібітори холінестерази можуть виявляти ваготонічні ефекти на частоту серцевих скорочень (наприклад, спричиняти брадикардію). Можливість подібних порушень має особливе значення у хворих із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності серця (наприклад, при синоатріальній або атріовентрикулярній блокаді).

Повідомлялося про запаморочення та судомні напади. При обстеженні таких пацієнтів слід враховувати можливість появи серцевої блокади або довгих пауз у синусовому ритмі. Відомо, що в післяреєстраційному періоді повідомлялося про подовження інтервалу QTc та torsade de pointes (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Рекомендується з обережність застосовувати пацієнтам, у яких попередньо спостерігалося подовження інтервалу QTc чи відомо з сімейного анамнезу про подовження інтервалу QTc, пацієнтам, які застосовують препарати, що впливають на інтервал QTc, пацієнтам з захворюваннями серця (наприклад, некомпенсована серцева недостатність, нещодавній інфаркт міокарду, брадиаритмією) або з електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпомагніємія). Може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ).

Шлунково-кишкові порушення

Необхідно пильно спостерігати за хворими, в яких є ризик розвитку виразки, наприклад за пацієнтами з виразковою хворобою в анамнезі або хворими, які одержують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Однак у клінічних дослідженнях донепезилу порівняно з плацебо не було виявлено збільшення частоти утворення пептичних виразок або шлунково-кишкових кровотеч.

Захворювання органів сечостатевої системи

Холіноміметики можуть спричинити порушення відтоку сечі зі сечового міхура, хоча цей ефект не зустрічався в клінічних дослідженнях донепезилу.

Неврологічні стани

Вважають, що холіноміметики деякою мірою можуть спричиняти генералізовані судоми. Однак судомна активність може бути також проявом хвороби Альцгеймера. Холіноміметики можуть посилити або спричинити екстрапірамідні симптоми.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)

ЗНС – потенційно небезпечний для життя стан, що характеризується гіпертермією, м’язовою ригідністю, розладами вегетативної нервової системи, порушенням свідомості та підвищенням рівня сироваткової креатинфосфокінази, який, як повідомлялося, виникає дуже рідко у зв’язку із застосуванням донепезилу, особливо у пацієнтів, які паралельно отримують нейролептики. Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) і гостру ниркову недостатність. Якщо у пацієнта розвинулись ознаки та симптоми, які вказують на ЗНС або стани з незрозумілою високою температурою без додаткових клінічних прояв ЗНС, лікування необхідно припинити.

Порушення функції легенів

Оскільки інгібітори холінестерази мають холіноміметичну активність, їх слід з обережністю призначати пацієнтам, хворим на астму або з обструктивними захворюваннями легенів в анамнезі.

Слід уникати одночасного застосування препарату з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.

Тяжка печінкова недостатність

Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Летальність у клінічних дослідженнях зі судинною деменцією

З участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN для вірогідної або можливої судинної деменції, було проведено 3 клінічних дослідження тривалістю по 6 місяців. Критерії NINDS-AIREN були розроблені для виявлення пацієнтів, у яких деменція може бути спричинена винятково судинними причинами, і для виключення пацієнтів із хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота летальних випадків становила 2/198 (1 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 5 мг, 5/206 (2,4 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 10 мг і 7/199 (3,5 %) при застосуванні плацебо. У другому дослідженні частота летальних випадків становила 4/208 (1,9 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 5 мг, 3/215 (1,4 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 10 мг і 1/193 (0,5 %) при застосуванні плацебо. У третьому дослідженні частота летальних випадків становила 11/648 (1,7 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду в дозі 5 мг і 0/326 (0 %) при застосуванні плацебо. В усіх трьох дослідженнях при судинній деменції частота летальних випадків в об'єднаній групі застосування донепезилу гідрохлориду (1,7 %) у кількісному відношенні була вищою, ніж у групі застосування плацебо (1,1 %), проте ця різниця не була статистично достовірною. Більшість летальних випадків у пацієнтів, які приймали або донепезилу гідрохлорид, або плацебо, була спричинена різними судинними причинами, яких можна очікувати у людей літнього віку з існуючим судинним захворюванням. При аналізі всіх серйозних нелетальних і летальних судинних явищ не відзначалась різниця у частоті цих явищ між групами застосування донепезилу гідрохлориду та плацебо.

В усіх дослідженнях при хворобі Альцгеймера (n=4146), а також при об’єднанні цих досліджень при хворобі Альцгеймера з іншими дослідженнями при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції (загалом n=6888), частота летальних випадків у групах застосування плацебо у числовому відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.

Аспартам

Лікарський засіб містить аспартам, який є джерелом фенілаланіну. Може бути шкідливим для людей з фенілкетонурією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Достовірні дані щодо застосування донепезилу вагітним жінкам відсутні.

Відомо, що в експериментах на тваринах не відзначався тератогенний ефект, але виникали ознаки токсичності у пери- та постнатальний період. Потенційний ризик для людини залишається невідомим.

Донепезил не рекомендується застосовувати протягом періоду вагітності за винятком випадків крайньої необхідності.

Період годування груддю.

Відомо, що донепезил виділяється у молоко щурів. Невідомо, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко у людини; дослідження у жінок, які годують груддю, не проводили. Отже, жінкам, які застосовують донепезил, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Донепезил чинить мінімальний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Деменція альцгеймерівського типу може зумовлювати погіршення здатності керувати автотранспортом або працювати з механізмами. Крім того, донепезил може спричиняти підвищену стомлюваність, запаморочення і судоми м’язів, в основному на початку лікування або при збільшенні дози. Здатність пацієнтів, які приймають донепезил, керувати автотранспортом або складними механізмами повинна оцінюватися лікарем у встановленому порядку.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти, у тому числі пацієнти літнього віку

Лікування починати з дози 5 мг на добу (прийом 1 раз на добу). Дози 5 мг на добу слід дотримуватись протягом щонайменше одного місяця, щоб забезпечити якомога більш ранню клінічну відповідь на лікування за результатами оцінки та досягти рівноважної концентрації донепезилу гідрохлориду. Після клінічної оцінки лікування препаратом у дозі 5 мг на добу протягом 1 місяця дозу донепезилу можна збільшити до 10 мг на добу (прийом 1 раз на добу).

Максимальна рекомендована добова доза становить 10 мг. Дози, що перевищують 10 мг на добу, в клінічних дослідженнях не вивчали.

Лікування слід розпочинати і продовжувати під контролем лікаря, який має досвід діагностики деменції Альцгеймерівського типу і лікування таких пацієнтів. Захворювання необхідно діагностувати відповідно до загальноприйнятих рекомендацій.

Терапію донепезилом можна розпочинати тільки у тому випадку, коли є особа, яка доглядає за хворим і буде постійно контролювати прийом таблеток пацієнтом.

Підтримуюче лікування можна продовжувати, поки пацієнт отримує терапевтичну користь. Таким чином, клінічну користь донепезилу потрібно регулярно оцінювати. Якщо доказів терапевтичного ефекту більше не спостерігається, необхідно розглянути питання щодо відміни препарату. Індивідуальну відповідь на донепезил прогнозувати неможливо.

При відміні лікування спостерігається поступове зменшення сприятливого ефекту донепезилу.

Порушення функції нирок та печінки

Для пацієнтів із порушеннями функції нирок можна дотримуватись тієї ж схеми дозування, оскільки кліренс донепезилу гідрохлориду не зазнає змін при цьому стані.

Через можливе зростання експозиції при легкій або помірній печінковій недостатності збільшення дози слід проводити залежно від індивідуальної переносимості препарату. Дані щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Спосіб застосування.

Препарат потрібно приймати внутрішньо ввечері, безпосередньо перед сном. Таблетку слід покласти на язик та дати їй розпастися перед проковтуванням з водою або без води, залежно від того, чому надає перевагу пацієнт.

У разі порушень сну, включаючи незвичайні сновидіння, кошмари або безсоння (див. розділ «Побічні реакції»), можна розглянути можливість прийому лікарського засобу вранці.

Діти.

Лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям віком до 18 років, оскільки питання безпеки застосування препарату дітям не вивчали.

Передозування.

Відомо, що летальна разова пероральна доза донепезилу гідрохлориду для мишей і щурів становить у середньому 45 і 32 мг/кг відповідно, що приблизно в 225 і 160 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини (10 мг/добу). У тварин спостерігалися дозозалежні ознаки холінергічної стимуляції, які включали зниження спонтанної рухової активності, положення лежачи на животі, хиткість ходи, сльозотечу, клонічні судоми, пригнічення дихання, слинотечу, міоз, фасцикуляції та зниження температури шкірних покривів.

Передозування інгібіторів холінестерази може призвести до холінергічного кризу, що характеризується сильною нудотою, блюванням, слинотечею, підвищеною пітливістю, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом і судомами. Можлива наростаюча м’язова слабкість, що може призвести до летального наслідку у випадку ураження дихальних м’язів.

Як і при будь-якому передозуванні, слід застосувати загальні підтримуючі заходи. Як антидот при передозуванні донепезилу можна використати третинні антихолінергічні засоби, такі як атропін. Рекомендується внутрішньовенне введення атропіну сульфату з титруванням до досягнення ефекту: початкова доза – від 1 до 2 мг внутрішньовенно з наступним дозуванням залежно від клінічної відповіді. Повідомлялось про атипові реакції з боку артеріального тиску та частоти серцевих скорочень при застосуванні інших холіноміметиків одночасно з четвертинними антихолінергічними препаратами, такими як глікопіролат. Невідомо, чи можуть донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти виводитись за допомогою діалізу (гемодіалізу, перитонеального діалізу або гемофільтрації).

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями є діарея, м’язові спазми, підвищена втомлюваність, нудота, блювання та безсоння.

Побічні реакції, зареєстровані з частотою, яка перевищувала рівень поодиноких випадків, зазначено нижче за системами органів та за частотою. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000) та частота невідома (неможливо оцінити на основі доступних даних).

*При обстеженні пацієнтів щодо синкопе або судом слід розглянути можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз (див. розділ «Особливості застосування»).

**Повідомлення про галюцинації, збудження та агресивну поведінку, що минали після зменшення дози або відміни препарату.

***У випадках печінкової дисфункції, яка не пояснюється очевидними причинами, слід розглянути можливість припинення лікування донепезилом.

****Про рабдоміоліз повідомляли незалежно від ЗНС та тісного тимчасового зв’язку з початком лікування донепезилом та підвищенням дози.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері. По 4 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Нобел Ілач Санаї Ве Тіджарет А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.