ЕЛЮКСА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕЛЮКСА^®

(ELUXA)

 

Склад:

діюча речовина: apixaban;

1 таблетка містить 2,5 мг апіксабану;

допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна силікатизована, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Opadry II Yellow 85F220087 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою коричнювато-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні лікарські засоби.

Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прийомі в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти.

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну — кількісний показник утворення тромбіну у плазмі крові людини.

Апіксабан також проявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних тест-систем для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних тест-систем відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom^® heparin. Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі крові. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі крові. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану у плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Таблиця 1 демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та активність щодо пригнічення фактора Ха для кожного показання. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) після хірургічного втручання щодо протезування колінного або кульшового суглоба, спостерігалося менше ніж 1,6-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

Таблиця 1

Дозування	Апіксабан, Cmax (нг/мл)	Апіксабан, Cmin (нг/мл)	Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)	Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)
	Медіана [5-й, 95-й перцентиль]
Профілактика ВТЕ після планової операції з протезування колінного або кульшового суглоба
2,5 мг 2 р. д.	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів із НФП
2,5 мг 2 р. д.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 р. д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4.8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)
2,5 мг 2 р. д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 р. д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 р. д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози у дослідженні ARISTOTLE.

2 р. д. – 2 рази на добу.

 

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕп) у разі протезування колінного або кульшового суглоба.

Клінічну програму з дослідження апіксабану було розроблено з метою демонстрації ефективності та безпеки застосування апіксабану для профілактики венозної тромбоемболії у різних груп дорослих пацієнтів, яким проводять планову заміну кульшового або колінного суглоба. Загалом 8464 пацієнти пройшли рандомізацію у двох базових подвійних сліпих багатонаціональних дослідженнях для порівняння застосування 2,5 мг апіксабану перорально двічі на добу (4236 пацієнтів) та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу (4228 пацієнтів). До загальної кількості входило 1262 пацієнти віком від 75 років (з них 618 у групі лікування апіксабаном), 1004 пацієнти з низькою масою тіла (≤ 60 кг) (з них 499 у групі лікування апіксабаном), 1495 пацієнтів з індексом маси тіла ≥ 33 кг/м² (з них 743 у групі лікування апіксабаном) та 415 пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (з них 203 у групі лікування апіксабаном).

У дослідженні ADVANCE-3 брало участь 5407 пацієнтів, яким проводили планову заміну кульшового суглоба, а у дослідженні ADVANCE-2 брали участь 3057 пацієнтів, яким проводили планову заміну колінного суглоба. Учасники отримували або 2,5 мг апіксабану перорально двічі на добу (п/о 2 р. д.), або 40 мг еноксапарину 1 раз на добу підшкірно (п/ш 1 р. д.). Першу дозу апіксабану застосовували через 12–24 години після операції, тоді як еноксапарин починали вводити за 9–15 годин до початку операції. Апіксабан та еноксапарин у дослідженні ADVANCE-3 застосовували пацієнтам протягом 32–38 днів, а у дослідженні ADVANCE-2 – протягом 10–14 днів.

За даними анамнезу 8464 пацієнтів, які брали участь у дослідженнях ADVANCE-3 та ADVANCE-2, 46 % пацієнтів мали гіпертензію, у 10 % було виявлено гіперліпідемію, у 9 % – діабет, а у 8 % – атеросклероз коронарних судин.

Апіксабан статистично значуще забезпечує більш виражене зниження показників первинної кінцевої точки (об’єднана кінцева точка усіх випадків венозного тромбозу та загальної летальності) та показників кінцевої точки «Значущі випадки венозного тромбозу» (об’єднана кінцева точка для показників проксимального ТГВ, нелетальної емболії легень та летальних випадків, пов’язаних з виникненням венозного тромбозу) порівняно з еноксапарином у пацієнтів обох груп – планової заміни кульшового та колінного суглобів (див. таблицю 2).

 

Результати визначення ефективності у базових дослідженнях фази III

Таблиця 2

 

У пацієнтів, яким застосовували 2,5 мг апіксабану або 40 мг еноксапарину, спостерігали подібну частоту для таких кінцевих точок безпеки як сильна кровотеча, об’єднана кінцева точка сильної та клінічно вагомої несильної кровотечі (КВНК), а також кінцева точка усіх кровотеч. Усі критерії кровотечі включали кровотечу з місця оперативного втручання.

У дослідженнях II та III фази з участю пацієнтів, яким проводили планові операції з метою заміни кульшового або колінного суглоба, загальна частота таких небажаних явищ як кровотеча, анемія та відхилення показників рівнів трансаміназ (наприклад рівня аланін-амінотрансферази), у пацієнтів з групи лікування апіксабаном була чисельно нижчою порівняно з групою лікування еноксапарином.

Серед пацієнтів, яким проводили операції з метою заміни колінного суглоба, у групі лікування апіксабаном протягом запланованого періоду лікування було зареєстровано 4 випадки емболії легень проти жодного випадку у групі лікування еноксапарином. Пояснення такому збільшенню кількості випадків виникнення емболії легень дати неможливо.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з НФП.

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан порівняно з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано

23 799 пацієнтів, з яких 11 927 – у групи лікування апіксабаном. Програма була розроблена таким чином, щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП та наявністю одного або декількох додаткових факторів ризику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА);

• вік ≥ 75 років;

• артеріальна гіпертензія;

• цукровий діабет;

• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).

Дослідження ARISTOTLE.

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на добу (або для деяких пацієнтів (4,7 %) по 2,5 мг 2 рази на добу, див. розділ «Спосіб застосування та дози») або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0–3,0). Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 20 місяців.

Середній вік учасників становив 69,1 року, середній індекс CHADS₂ – 2,1. В анамнезі 18,9 % пацієнтів був інсульт або ТІА.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично значущу перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 3) порівняно із застосуванням варфарину.

 

 

 

 

 

Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

Таблиця 3

Показник	Апіксабан N=9120 n (%/рік)	Варфарин N=9081 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ішемічний або неуточнений інсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморагічний інсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системна емболія	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

 

У пацієнтів, які були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу (%), протягом якого МНС було в межах 2,0–3,0 при застосуванні препарату у терапевтичному вікні, становила 66 %.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95 % ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної летальності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної летальності також була отримана статистично значуща перевага (див. таблицю 4). При більш ретельному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної летальності зменшувалися.

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

Таблиця 4

Показник	Апіксабан N = 9088 n (%/рік)	Варфарин N = 9052 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Кінцеві точки кровотечі
Сильні*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Летальні	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутрішньочерепні	52 (0,33)	122 (0,80)
Сильні + КВНК	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Усі випадки	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Інші кінцеві точки
Загальна летальність	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Інфаркт міокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

 

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8 % при застосуванні апіксабану та 2,6 % при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, ТІА та діабету) узгоджувалися з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76 % на рік при застосуванні апіксабану та 0,86 % на рік при застосуванні варфарину.

Показник частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність в анамнезі інсульту, ТІА та діабету) узгоджувався з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES.

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К (АВК). Учасники дослідження були розподілені у групи лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу (або для деяких пацієнтів (6,4 %) по 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)) або ацетилсаліциловою кислотою (АСК). АСК застосовували 1 раз на добу у дозі 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) або 324 мг (6,6 %). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 року, середній індекс CHADS₂ – 2,0. 13,6 % пацієнтів у минулому перенесли інсульт або ТІА.

Зазвичай до причин неможливості застосування терапії АВК відносили: неможливість/низьку імовірність досягнення необхідних рівнів МНС у необхідний термін (42,6 %), відмову пацієнта від лікування АВК (37,4 %), індекс CHADS2 = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування АВК (21,3 %), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування АВК (15 %) та складність/ прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом у разі необхідності негайної зміни дозування (11,7 %).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5 % при застосуванні апіксабану та 1,3 % при застосуванні АСК. У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично значущу перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 5) порівняно із застосуванням АСК.

Ключові результати ефективності у пацієнтів із фібриляцією передсердь, що брали

участь у дослідженні AVERROES

Таблиця 5

Показник	Апіксабан N = 2807 n (%/рік)	АСК N = 2791 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	Значен-ня р
Інсульт або системна емболія*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ішемічний або неуточнений інсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморагічний інсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системна емболія	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або летальний наслідок від захворювання судин*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Інфаркт міокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Летальний наслідок від захворювання судин	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Загальна летальність†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

 

Статистично значуща різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та АСК була відсутня.

Пацієнти із НФП із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ)

У дослідження AUGUSTUS – відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2 ´2, – було залучено 4614 пацієнтів із НФП, які мали ГКС (43 %) та/або перенесли ЧКВ (56 %). Усі пацієнти отримували основне лікування інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3 %), який призначали відповідно до місцевих стандартів лікування.

Пацієнтів до 14 діб після ГКС та/або ЧКВ рандомізували для отримання апіксабану у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом або більше критеріям зниження дози; 10 % отримували нижчу дозу) або АВК та АСК (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 року, 94 % рандомізованих пацієнтів мали бал > 2 за шкалою CHA₂DS₂-VASc і 47 % пацієнтів мали бал > 3 за шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізованих для отримання АВК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2-3) становила 56 %, при чому 32 % мали час менше ЧТД і 12 % мали час більше ЧТД.

Первинною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АВК первинна кінцева точка – велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відзначалась у 241 (10,5 %) і 332 (14,7 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК (ВР = 0,69, 95 % ДІ: 0,58, 0,82, 2-стороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для вищої ефективності). Для АВК  додатковий аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч була асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однаковою при порівнянні застосування  апіксабану iз застосуванням АВК у підгрупі  з найвищого квартилю ЧТД.

При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка – масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відзначалась у 367 (16,1 %) і 204 (9,0 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо (ВР = 1,88, 95 % ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р<0,0001).

Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 157 (13,7 %) і 84 (7,4 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. У пацієнтів, які отримували лікування АВК, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 208 (18,5 %) та 122 (10,8 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

Інші ефекти лікування оцінювали як вторинну мету дослідження із комбінованими кінцевими точками.

При порівнянні апіксабану з АВК, комбінована кінцева точка – летальний наслідок або повторна госпіталізація – відзначалась у 541 (23,5 %) та 632 (27,4 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК. Комбінована кінцева точка – летальний наслідок або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) – відзначалась у 170 (7,4 %) та 182 (7,9 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК.

При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка - летальний наслідок або повторна госпіталізація відзначалась у 604 (26,2 %) та 569 (24,7 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка – летальний наслідок або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) – відзначалась у 163 (7,1 %) та 189 (8,2 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

EMANATE – відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 пацієнтів із НФП, які не приймали антикоагулянти або отримували лікування менше 48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверсії.

Рандомізацію пацієнтів було проведено у співвідношенні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та/або АВК для профілактики серцево-судинних подій. Електричну та/або фармакологічну кардіоверсію проводили після принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на добу (або по 2,5 мг двічі на добу в окремих пацієнтів)* або принаймні через 2 години після 10 мг навантажувальної дози (або 5 мг навантажувальної дози в окремих пацієнтів)*, якщо було необхідно провести кардіоверсію раніше (* див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаном (n = 753) не було інсультів (0 %), у групі лікування гепарином та/або АВК (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80 %) інсультів.

Летальних наслідків (без уточнення причини) у групі лікування апіксабаном спостерігали у 2 пацієнтів (0,27 %), у групі лікування гепарином та/або АВК — 1 пацієнта (0,13 %). Про випадки системної емболії не повідомляли.

Випадки сильних та клінічно значущих несильних кровотеч спостерігали у 3 (0,41 %) та 11 (1,50 %) пацієнтів відповідно у групі лікування апіксабаном порівняно з 6 (0,83 %) та 13 (1,80 %) пацієнтами у групі лікування гепарином та/або АВК.

Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та безпеку між групами лікування апіксабаном та гепарином та/або АВК під час кардіоверсії.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл).

Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6–12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися з участю пацієнтів із симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY.

У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС ³ 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0–3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися неспровоковані явища ВТЕ.

У пацієнтів, які увійшли до групи лікування варфарином, середній відсоток ЧТД показника МНС 2,0–3,0 становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних із ВТЕ, при різних значеннях ЧТД. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95 % ДІ 0,39; 1,61).

У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) або летальний наслідок, пов’язаний із ВТЕ.

Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною у пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0,9; 95 % ДІ (0,5, 1,6)] та ТГВ [відносний ризик 0,8; 95 % ДІ (0,5, 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.

Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично значущі переваги порівняно з еноксапарином/варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95 % ДІ (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (див. таблицю 6).

 

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Таблиця 6

Показник	Апіксабан N=2676 n (%)	Еноксапарин /варфарин N=2689 n (%)	Відносний ризик (95 % ДІ)
Значна	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значна + КВНК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Незначна	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Усі види	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

 

Встановлена значна кровотеча та КВНК у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були меншими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча відзначалася у 6 пацієнтів (0,2 %), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6 %), які приймали еноксапарин/варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT.

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6–12 місяців. З них 836 пацієнтів (33,7 %) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідження AMPLIFY-EXT. Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично значущі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 7).

 

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

Таблиця 7

Показник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95 % ДІ)
	2,5 мг (N=840)	5,0 мг (N=813)	(N=829)	апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
	n (%)
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
ТГВ*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЕЛА*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальний наслідок з будь-яких причин	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11, 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ † без летального наслідку	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
ТЕЛА † без летального наслідку	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Значення p <0,0001.

^* Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо в учасника дослідження спостерігалося спочатку ТГВ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише ТГВ).

† В окремих осіб могло виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.

 

Ефективність апіксабану для профілактики рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було виявлено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану по 2,5 мг двічі на добу та плацебо.

Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася в 1 (0,1 %) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відмічена в 1 пацієнта (0,1 %), який приймав плацебо.

Діти.

Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень застосування апіксабану з участю пацієнтів, які належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитячого віку, з венозною або артеріальною тромбоемболією (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50 %. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C_max) препарату досягається через 3–4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C_max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею або без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер із дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника у межах ~20 % коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками у межах ~30 % КВ.

Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цілих таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C_max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно, порівняно із застосуванням 2 цілих таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину декстрози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях з участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

Враховуючи прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.

Розподіл.

Зв’язування з білками плазми крові у людей становить приблизно 87 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та виведення.

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25 % введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27 % загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними шляхами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3‑оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. В осіб з легким (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація апіксабану у плазмі крові порівняно з особами з нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16 %, 29 % та 44 % відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану у плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

Порушення функції печінки.

У дослідженні, де 8 учасників з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда–П’ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда–П’ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалася при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни МНС були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі крові порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32 % та без зміни C_max.

Стать.

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18 % вищим, ніж у чоловіків.

Етнічне походження та расова приналежність.

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного з участю пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Маса тіла.

Якщо порівнювати експозицію апіксабану в осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалася приблизно на 30 % порівняно з такою при нормальній масі (65–85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30 %.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі крові та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану у плазмі крові та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, наведена у розділі «Особливості застосування»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі.

Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).

Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»): введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або введення нефракціонованого гепарину під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

 

 

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-gp, призводило до двократного збільшення середньої AUC та 1,6‑разового збільшення середньої C_max апіксабану.

Лікарський засіб Елюкса^® не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).

Очікується, що активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (наприклад аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, квінідин, верапаміл), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі крові. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на добу), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-gp, призводив до 1,4-разового збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої C_max апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, двічі на добу), інгібітор Р-gp та сильний інгібітор CYP3A4 призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC та C_max апіксабану відповідно.

Індуктори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та Р-gp) призводило до зниження середніх AUC та C_max апіксабану приблизно на 54 % та 42 % відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами. Однак для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.

Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну і (ІЗЗCН) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі одночасне застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної терапії, коли нефракціонований гепарин вводять у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або нефракціонований гепарин вводять під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності фактора анти-Ха.

При одночасному застосуванні апіксабану та АСК (325 мг 1 раз на добу) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.

Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на добу) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг АСК 1 раз на добу, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалося з ефектами апіксабану як монотерапії.

Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-gp, призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитів, зумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, в окремих осіб може розвиватися більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Лікарський засіб Елюкса^® слід з обережністю застосовувати у поєднанні з СІЗЗС/ІЗЗСН, НПЗП, АСК та/або інгібіторами P2Y12, оскільки ці лікарські засоби зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Наявний обмежений досвід одночасного застосування з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамол, декстран або сульфінпіразон) або тромболітичними засобами. Оскільки такі засоби підвищують ризик кровотеч, одночасне їх застосування разом із лікарським засобом Елюкса^® не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші супутні препарати.

При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно значущі фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських засобів одночасно середні значення AUC та C_max апіксабану були нижчими на 15 % та 18 % відповідно порівняно із застосуванням як монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C_max апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати.

Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається з участю цих ферментів. Апіксабан значуще не пригнічує активність Р-gp.

Як описано нижче, у дослідженнях з участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C_max дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, зумовлений Р-gp.

Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C_max напроксену.

Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля.

Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).

 

Особливості застосування.

Ризик кровотечі.

Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають лікарський засіб Елюкса^®, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування лікарського засобу Елюкса^® слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom^® (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Існує лікарський засіб для нейтралізації активності інгібітора фактора Ха.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами, що впливають на згортання крові.

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування лікарського засобу Елюкса^® одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи АСК.

Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.

Під час клінічного дослідження з участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування АСК підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8 % на рік до 3,4 % на рік, а ризик, пов’язаний з варфарином, – з 2,7 % на рік до 4,6 % на рік. У цьому клінічному дослідженні одночасне застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь із ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим періодом лікування інгібітором P2Y12, із або без АСК, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан або АВК) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик масивної або немасивної клінічно значущої кровотечі за критеріями ISTH на 16,4–33,1 % на рік (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У ході клінічного дослідження з участю пацієнтів групи високого ризику після перенесеного ГКС без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру та отримували АСК або комбінацію АСК та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалося значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією ISTH – 5,13 % на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04 % на рік.

Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.

Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, які приймали апіксабан, надзвичайно обмежений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти зі штучним клапаном серця.

Безпеку та ефективність лікарського засобу Елюкса^® не досліджували у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Пероральні антикоагулянти прямої дії, включаючи апіксабан, не рекомендовані пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів, позитивних за трьома факторами (вовчаковий антикоагулянт, антитіла проти кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну I), лікування пероральними антикоагулянтами прямої дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти повторних тромботичних подій  порівняно з терапією АВК.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури.

Лікування лікарським засобом Елюкса^® слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним або високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.

Лікування лікарським засобом Елюкса^® слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими.

Якщо операцію або інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.

Слід відновити лікування лікарським засобом Елюкса^® якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та було вжито належних заходів для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, немає потреби переривати лікування лікарським засобом Елюкса^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тимчасове припинення лікування препаратом.

Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у разі, коли лікування необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.

Спінальна/епідуральна анестезія або пункція.

При застосуванні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії або проведенні спінальної чи епідуральної пункції пацієнти, які отримують лікування антитромбоцитарними препаратами з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, мають підвищений ризик утворення епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до довготривалого або остаточного паралічу. Ризик виникнення цих явищ може збільшуватися через використання постійних катетерів у післяопераційний період або супутнє застосування лікарських препаратів, які впливають на процеси згортання крові. Постійний епідуральний або підоболонковий катетер необхідно видалити щонайменше за 5 годин до прийому першої дози лікарського засобу Елюкса^®. Також ризик може збільшуватися внаслідок травматичної або неодноразової епідуральної чи спинномозкової пункції. Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів для виявлення симптомів неврологічних порушень (наприклад оніміння або слабкість у ногах, порушення функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з’являються ознаки неврологічних порушень, обов’язково слід невідкладно провести діагностику та лікування. Перед нейроаксіальним втручанням лікар повинен зважити потенційну користь та ризики для пацієнтів, які отримують антикоагулянти або будуть отримувати антикоагулянти з метою профілактики утворення тромбів.

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з постійними підоболонковими або епідуральними катетерами відсутній. За потреби такого застосування препарату слід, ґрунтуючись на даних фармакокінетики, витримати інтервал між останнім прийомом апіксабану та видаленням катетера у 20–30 годин (тобто вдвічі більше періоду напіввиведення). Крім того, перед видаленням катетера необхідно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу препарату можна застосовувати не раніше ніж через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулянтних препаратів, досвід застосування апіксабану пацієнтам з нейроаксіальною блокадою обмежений. Тому застосування апіксабану цим пацієнтам потребує особливої обережності.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії.

Лікарський засіб Елюкса^® не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком.

Ефективність та безпека апіксабану у лікуванні ТГВ, лікуванні ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) для пацієнтів з активним раком не встановлені.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП, у яких наявні порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, потрібно застосовувати дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування»).

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Також лікарський засіб Елюкса^® у поєднанні з АСК для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику кровотечі.

Маса тіла.

Знижена маса тіла (< 60 кг) підвищує ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Лікарський засіб Елюкса^® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб Елюкса^® слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за Чайлдом–П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують верхню межу норми (ВМН) у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за ВМН в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому лікарський засіб Елюкса^® слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.

Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp).

Лікарський засіб Елюкса^® не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше при наявності додаткових чинників підвищення експозиції апіксабану (таких як тяжке порушення функції нирок).

Взаємодії з препаратами, які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp.

Одночасне застосування лікарського засобу Елюкса^® та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50 %. У клінічному дослідженні з участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.

Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовують нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

- апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;

- не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена.

Хірургічне лікування перелому стегна.

Клінічні дослідження ефективності та безпеки застосування апіксабану пацієнтам, які проходять хірургічне лікування перелому стегна, не проводили. Таким чином, застосування препарату таким пацієнтам не рекомендоване.

Лабораторні показники.

Результати аналізів згортання крові (наприклад ПЧ, МНС та аЧТЧ) змінюються відповідно до очікувань у зв’язку з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інформація про допомiжнi речовини.

Лікарський засіб Елюкса^® містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати у період вагітності.

Період годування груддю. Наразі невідомо, чи проникає апіксабан або його метаболіти у грудне молоко людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про проникнення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят, яких годують груддю.

Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.

Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Елюкса^® не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування.

Лікарський засіб Елюкса^® застосовувати перорально, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки лікарського засобу Елюкса^® можна подрібнити і суспендувати у воді, 5 % водному розчині декстрози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу застосувати препарат перорально (див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки лікарського засобу Елюкса^®  можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5 % водному розчині декстрози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб Елюкса^® у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5 % водному розчині декстрози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозування.

Профілактика венозної тромбоемболії у разі планового протезування колінного або кульшового суглоба.

Рекомендована доза лікарського засобу Елюкса^® становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Першу дозу слід прийняти через 12–24 години після операції.

Обираючи час для першого введення препарату у межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі.

Для пацієнтів, які перенесли операцію з метою заміни кульшового суглоба, рекомендована тривалість лікування становить 32–38 днів, а для пацієнтів, які перенесли операцію з метою заміни колінного суглоба – 10–14 днів.

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь.

Рекомендована доза лікарського засобу Елюкса^® становить 5 мг перорально двічі на добу.

Зниження дози.

Для пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома з таких характеристик, як: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки крові ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза лікарського засобу Елюкса^® становить 2,5 мг перорально двічі на добу.

Лікування слід проводити протягом тривалого періоду часу.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

Рекомендована доза лікарського засобу Елюкса^® для лікування ТГВ та ТЕЛА становить 10 мг перорально двічі на добу протягом перших 7 днів, максимальна добова доза – 20 мг. Потім препарат застосовувати у дозуванні 5 мг перорально двічі на добу, максимальна добова доза – 10 мг. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).

Рекомендована доза лікарського засобу Елюкса^® для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу, максимальна добова доза – 5 мг. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування лікарським засобом Елюкса^® у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом (також див. «Фармакодинаміка»).

Тривалість загального курсу лікування визначає лікар індивідуально після ретельної оцінки переваг лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропуск прийому дози.

Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти лікарський засіб Елюкса^® та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на добу.

Заміна препаратів.

Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити у момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.

Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування лікарським засобом Елюкса^®.

При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування лікарським засобом Елюкса^® слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування лікарським засобом Елюкса^®, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.

Переведення з лікування лікарським засобом Елюкса^® на лікування антагоністами вітаміну К.

Переводячи пацієнтів з лікування лікарським засобом Елюкса^®  на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом лікарського засобу Елюкса^® щонайменш протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози лікарського засобу Елюкса^® визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване лікування лікарським засобом Елюкса^® та антагоністом вітаміну К слід продовжувати, поки міжнародне нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.

Порушення функції нирок.

Щодо пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок існують такі рекомендації:

- для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»);

-            для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, слід застосовувати нижчу дозу апіксабану, як описано вище. У разі відсутності інших критеріїв для зниження дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) застосовують нижченаведені рекомендації (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»):

-            для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю;

-            для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Лікарський засіб Елюкса^® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб Елюкса^® слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 і більше разів) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому лікарський засіб Елюкса^® слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.

Маса тіла.

Профілактика венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Стать.

Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Профілактика венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, які проходять процедуру катетерної абляції

Пацієнти можуть продовжувати отримувати апіксабан під час катетерної абляції (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

Пацієнти з НФП, яким необхідно проводити кардіоверсію, можуть розпочинати або продовжувати прийом апіксабану.

У пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомогою методів візуалізації (наприклад, трансезофагеальна ехокардіографія (TEE) або комп’ютерна томографія (КТ)) перед кардіоверсією відповідно до встановлених медичних рекомендацій.

Пацієнтам, які починають лікування апіксабаном, слід призначати 5 мг препарату двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз) перед кардіоверсією, щоб забезпечити адекватну антикоагуляцію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Порушення функції нирок»), дозу потрібно зменшити до 2,5 мг апіксабану двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз).

Якщо необхідна кардіоверсія, перед прийомом 5 доз апіксабану слід призначити навантажувальну дозу 10 мг, потім приймати 5 мг двічі на добу. Режим дозування потрібно зменшити до навантажувальної дози 5 мг, а потім 2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Порушення функції нирок»). Навантажувальну дозу слід приймати щонайменше за 2 години до кардіоверсії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для всіх пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії, слід мати підтвердження того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначенням. Рішення про початок і тривалість лікування необхідно приймати згідно зі встановленими рекомендаціями щодо застосування антикоагулянтів пацієнтам, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) або гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або черезшкірним коронарним втручанням (ЧКВ)

Існує обмежений досвід застосування апіксабану у рекомендованій дозі пацієнтам із НФП, у комбінації з антитромбоцитарними засобами – пацієнтам із ГКС та/або тим, хто підлягає ЧКВ після досягнення гемостазу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

 

Діти.

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу Елюкса^® дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої замороженої плазми або застосування нейтралізуючого засобу для інгібітора фактора Ха.

У ході контрольованих клінічних досліджень пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям у дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на добу протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на добу протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно значущих небажаних явищ.

У здорових добровольців застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50 % та 27 % відповідно і не впливало на C_max препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або

6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.

Для нейтралізації у разі необхідності антикоагуляції через кровотечу, що становить небезпеку для життя, або неконтрольовану кровотечу існує нейтралізуючий лікарський засіб інгібітору фактора Ха (див. розділ «Особливості застосування»).  Можна також розглянути введення концентратів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів лікарського засобу Елюкса^®, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід застосування концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі в осіб, які отримували лікарський засіб Елюкса^®, відсутній. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, які отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.

У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога.

При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14 % у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.

 

Побічні реакції.

Безпеку апіксабану досліджували у ході 7 клінічних випробувань фази III з участю понад 21 000 пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнях ВТЕп, понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість застосування становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені нижче).

У ході досліджень ВТЕп у цілому у 11 % пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, спостерігалися побічні реакції. Загальна частота побічних реакцій, пов’язаних із кровотечами, у дослідженнях з порівняння апіксабану та еноксапарину становила 10 % у групі апіксабану.

У дослідженнях НФП загальна частота небажаних реакцій, пов’язаних із кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3 % у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6 % у дослідженні порівняння апіксабану з АСК. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76 %/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18 %/рік.

У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов’язаних із кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6 % у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфарином та 13,3 % у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Нижче наведено небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату для профілактики ВТЕ, НФП, для лікування ТГВ та ТЕЛА, а також профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих, за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації).

З боку крові та лімфатичної системи: анемія – часто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл); тромбоцитопенія – часто (ВТЕл), нечасто (ВТЕп, НФП*).

Розлади імунітету: гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія – нечасто (НФП*, ВТЕл), рідко (ВТЕп); свербіж – нечасто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл (у дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися));

ангіоневротичний набряк – невідомо (ВТЕп, НФП*, ВТЕл).

З боку нервової системи: крововилив у мозок^† – нечасто (НФП*), рідко (ВТЕл), невідомо (ВТЕп).

З боку органів зору: крововилив в око (включаючи кон’юнктивальну геморагію) – часто (НФП*), нечасто (ВТЕл), рідко (ВТЕп).

З боку судинної системи: кровотечі, гематома – часто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл); гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур) – часто (НФП*), нечасто (ВТЕп, ВТЕл); внутрішньочеревна кровотеча – нечасто (НФП*), невідомо (ВТЕп, ВТЕл).

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: кровотеча з носа – часто (НФП*, ВТЕл), нечасто (ВТЕп); кровохаркання – нечасто (НФП*, ВТЕл), рідко (ВТЕп); кровотечі з дихальних шляхів – рідко (НФП*, ВТЕл), невідомо (ВТЕп).

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота – часто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл); шлунково-кишкова кровотеча – часто (НФП*, ВТЕл), нечасто (ВТЕп); гематохезія – нечасто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл);

гемороїдальні кровотечі – нечасто (НФП*, ВТЕл ), невідомо (ВТЕп); кровотечі у ротовій порожнині – часто (ВТЕл), нечасто (НФП*), невідомо (ВТЕп); кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен – часто (НФП*, ВТЕл), рідко (ВТЕп); кровотеча у заочеревинний простір – рідко (НФП*), невідомо (ВТЕп, ВТЕл).

З боку гепатобіліарної системи: відхилення у результатах печінкових проб, підвищення рівня АСТ, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові – нечасто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл); підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази – часто (НФП*, ВТЕл), нечасто (ВТЕп); підвищення рівня АЛТ – часто (ВТЕл), нечасто – (ВТЕп, НФП*).

З боку шкіри та підшкірних тканин: висип на шкірі – часто (ВТЕл), нечасто (НФП*), невідомо (ВТЕп); алопеція – нечасто (НФП*, ВТЕл), рідко (ВТЕп); мультиформна еритема – дуже рідко (НФП*), невідомо (ВТЕп, ВТЕл); шкірний васкуліт – невідомо (ВТЕп, НФП*, ВТЕл).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: крововилив у м’язи – нечасто (ВТЕл), рідко (ВТЕп, НФП*).

Розлади нирок та сечовидільної системи: гематурія – часто (НФП*, ВТЕл), нечасто (ВТЕп).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту – часто (ВТЕл), нечасто (ВТЕп, НФП*).

Розлади загального характеру: кровотеча у місці введення препарату – нечасто (НФП*, ВТЕл), невідомо (ВТЕп).

Лабораторні дослідження: позитивний результат тесту на приховану кров – нечасто (НФП*, ВТЕл), невідомо (ВТЕп).

Травми, отруєння та ускладнення процедур: синці – часто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл); кров’янисті виділення з рани після медичної процедури (включаючи гематому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча – нечасто (ВТЕп, НФП*, ВТЕл); травматична кровотеча – нечасто (НФП*, ВТЕл), невідомо (ВТЕп).

* НФП з одним або декількома факторами ризику;

^† Термін «Крововилив у мозок» об’єднує всі внутрішньочерепні або внутрішньоспінальні крововиливи (наприклад геморагічний інсульт, путаменальні, церебелярні, інтравентикулярні або субдуральні крововиливи).

 

Застосування лікарського засобу Елюкса^® може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини або органа, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватися залежно від локалізації та вираженості або масштабів кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 6 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. АТ «Фармак».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.