ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат
(Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate)
Склад:
діючі речовини: емтрицитабін; тенофовіру дизопроксилу фумарат;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Opadry II 31K80956 Blue (лактоза, моногідрат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин; індигокармін (Е 132) алюмінієвого лаку).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми синього кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «M117» з одного боку та гладкі з іншого боку.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХ J05A R03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, що є специфічною до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.
Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.
Як емтрицитабін, так і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців, немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.
Антивірусна активність in vitro
Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.
Резистентність
In vitro. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку з розвитком M184V/I мутацій з емтрицитабіном або K65R мутації з тенофовіром. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицибіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Крім того, заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі відбирається тенофовіром і призводить до значного зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.
Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations – TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.
In vivo. У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-1 з плазми крові усіх пацієнтів із підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48, 96 або 144 тижні або на момент передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:
· Згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулась у 2 з 19 (10,5 %) ізолятів, отриманих від пацієнтів, яким застосовували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, та в 10 з 29 (34,5 %) ізолятів, проаналізованих у пацієнтів, яким застосовували ламівудин/зидовудин/ефавіренз (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера пацієнтів, які застосовували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, та пацієнтів, які застосовували ламівудин/зидовудин).
· Жодний із проаналізованих вірусів не містив мутації K65R або K70E.
· Генотипічна резистентність до ефавірензу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68 %) пацієнтів, які застосовували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, порівняно з 21 з 29 (72 %) пацієнтів групи порівняння.
Педіатрична популяція
Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 12 років не встановлені.
Не проводилося клінічних досліджень лікарського засобу за участю педіатричних пацієнтів з ВІЛ-1. Клінічна ефективність та безпека застосування лікарського засобу була встановлена в дослідженнях, проведених зі застосуванням емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як монотерапії.
Дослідження емтрицитабіну
У більшості немовлят та дітей віком від 4 місяців, які приймали емтрицитабін, досягнуто чи підтримувалося повне пригнічення РНК ВІЛ-1 плазми крові через 48 тижнів (у 89 % досягнуто ≤ 400 копій/мл та у 77 % досягнуто ≤ 50 копій/мл).
Дослідження тенофовіру дизопроксилу фумарату
У дослідженні GS-US-104-0321 87 ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам віком від 12 до 18 років було призначено тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 45) або плацебо (n = 42) у комбінації з оптимізованою попередньою схемою (OBR) на 48 тижнів. Через обмеження дослідження перевага застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо на основі аналізу рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 24 тижні не зафіксована, проте очікується користь для пацієнтів-підлітків за даними екстраполяції даних дорослих та порівняльних фармакокінетичних даних (див. розділ «Фармакокінетика»).
У пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або плацебо, середні Z-показники мінеральної щільності кісток (МЩК) поперекового відділу хребта становили -1,004 та -0,809, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,866 та -0,584 для тенофовіру дизопроксилу фумарату та плацебо відповідно. Середні зміни на 48-й тиждень (кінець подвійної сліпої фази) становили -0,215 та -0,165 за Z-показниками МЩК поперекового відділу хребта та -0,254 і -0,179 за Z-показниками МЩК всього тіла при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середній коефіцієнт МЩК був меншим при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо. На 48-му тижні шість підлітків, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, і один підліток, який приймав плацебо, мали значну втрату МЩК поперекового відділу хребта (визначено як > 4 %). У 28 пацієнтів, які протягом 96 тижнів отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, Z-показники МЩК знизилися до -0,341 для поперекового відділу хребта та до -0,458 для всього тіла.
У дослідженні GS-US-104-0352 97 пацієнтів, які раніше проходили лікування, віком від 2 до 12 років зі стабільною супресією вірусу за допомогою режиму зі застосуванням ставудину або зидовудину, були рандомізовані для заміни ставудину або зидовудину тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 48) або продовження вихідного режиму лікування (n = 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні 83 % пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 92 % пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію < 400 копій/мл. На різницю в частці пацієнтів, які мали показник на рівні < 400 копій/мл на 48 тижні, переважно вплинула більш висока кількість пацієнтів, які перервали лікування, у групі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Коли відсутні дані були виключені, 91 % пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 94 % пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію < 400 копій/мл на 48 тижні.
Надходили повідомлення про зниження МЩК у педіатричних пацієнтів. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або ставудином чи зидовудином, середні Z-показники МЩК поперекового відділу хребта становили -1,034 та -0,498, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,471 та -0,386 відповідно. Середні зміни на 48-му тижні (кінець рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z-показників МЩК поперекового відділу хребта та -0,184 та -0,027 для Z-показників МЩК всього тіла у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та ставудину або зидовудину відповідно. Середні зміни на 48 тижні у поперековому відділі хребта подібні у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ставудином або зидовудином. Загальний коефіцієнт зміни МЩК всього тіла у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом нижчий, ніж у групі лікування ставудином або зидовудином. Лікування лише тенофовіру дизопроксилу фумаратом без застосування ставудину чи зидовудину призведе до значної (> 4 %) втрати МЩК поперекового відділу хребта на 48 тижні. Z-показник МЩК знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла у 64 осіб, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат протягом 96 тижнів. Z-показники МЩК невідкореговані відповідно до росту та маси тіла пацієнта.
У дослідженні GS-US-104-0352 8 з 89 педіатричних пацієнтів (9,0 %), які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, припинили клінічні дослідження лікарського засобу через порушення з боку сечовидільної системи. Було проведено клінічні лабораторні дослідження щодо проксимальної ниркової тубулопатії за участю п’яти пацієнтів (5,6 %), четверо з яких припинили лікування тенофовіру дизопроксил фумаратом (середній термін впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату – 331 тиждень).
Фармакокінетика.
Абсорбція
Біоеквівалентність однієї таблетки лікарського засобу, вкритої плівковою оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг + однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату, вкритої плівковою оболонкою, по 300 мг було встановлено після прийому натще одноразової дози здоровими добровольцями. Після перорального прийому лікарського засобу здоровими добровольцями емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувалися, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворювався на тенофовір. Максимальна концентрація (Cmax) емтрицитабіну та тенофовіру досягається в сироватці крові через 0,5–3,0 години після прийому натще. Прийом лікарського засобу з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальної концентрації тенофовіру. Збільшувалися значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час (AUC) та Cmax тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом лікарського засобу з їжею.
Розподіл
Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну і тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг і 800 мл/кг відповідно. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 мкг/мл до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 мкг/мл до 25 мкг/мл.
Біотрансформація
Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9 % від дози) та кон’югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.
Виведення
Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, при цьому повна доза виявляється у сечі (приблизно 86 %) та фекаліях (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться зі сечею у вигляді 3-х метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.
Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому стані зі сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс – приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.
Пацієнти літнього віку
Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не проводилися.
Стать
Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.
Етнічне походження
Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці емтрицитабіну залежно від етнічної групи пацієнтів. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена в різних етнічних групах.
Діти
Дослідження фармакокінетики препарату не проводились за участю дітей та підлітків (віком до 18 років). Стаціонарну фармакокінетику тенофовіру визначали у 8 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-підлітків (12–18 років) з масою тіла ≥ 35 кг та у 23 ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 12 років). Вплив тенофовіру у педіатричних пацієнтів, які отримували пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) або 6,5 мг/кг маси тіла тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) до максимальної дози 245 мг, був схожим із впливом у дорослих, які отримували щоденні дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату). Фармакокінетичні дослідження не проводилися з тенофовіру дизопроксилом (у вигляді фумарату) за участю дітей віком до 2 років. Фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих.
Очікується, що фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру (у вигляді тенофовіру дизопроксилу фумарату) буде однаковою у ВІЛ-1-інфікованих та неінфікованих підлітків на основі подібної експозиції емтрицитабіну та тенофовіру у ВІЛ-1-інфікованих підлітків та дорослих, а також подібної експозиції емтрицитабіну і тенофовіру у ВІЛ-1-інфікованих та неінфікованих дорослих.
Ниркова недостатність
Немає достатніх даних з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції нирок після одночасного прийому цих лікарських засобів окремо або у складі даного лікарського засобу. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після прийому одноразових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг ВІЛ-неінфікованими пацієнтами з різним ступенем ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення – при CrCl = 50–79 мл/хв; помірні порушення – при CrCl = 30–49 мл/хв та тяжкі порушення – при CrCl = 10–29 мл/хв). Середня (% CV – коефіцієнт варіації) експозиція емтрицитабіну збільшувалася з 12 мкг•год/мл (25 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %), 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год (6 %) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.
Середня (% CV) експозиція тенофовіру збільшувалася з 2 185 нг•год/мл (12 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3 064 нг•год/мл (30 %), 6 009 нг•год/мл (42 %) та 15 985 нг•год/мл (45 %) у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.
Очікується, що збільшений інтервал дозування лікарського засобу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до збільшення Cmax в плазмі крові та до зменшення мінімальної концентрації (Cmin).
У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end-stage renal disease – ESRD), які потребують гемодіалізу, експозиція препарату значно збільшувалася: протягом 72 годин – до 53 мкг•год/мл (19 %) емтрицитабіну та протягом 48 годин – до 42 857 нг•год/мл (29 %) тенофовіру.
Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації з емтрицитабіном за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів із порушеннями функції нирок. У підгрупі пацієнтів з вихідним CrCl 50–60 мл/хв прийом препарату 1 раз на добу призводив до 2–4-разового підвищення експозиції тенофовіру та до порушення функції нирок.
Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру в педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок не вивчена. Немає даних для отримання рекомендацій щодо дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Печінкова недостатність
Фармакокінетика лікарського засобу у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася.
Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різним ступенем печінкової недостатності. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну в інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у пацієнтів без HBV та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.
Одноразова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася не інфікованими ВІЛ пацієнтами з різним ступенем печінкової недостатності, що визначався відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що для цих пацієнтів немає потреби коригувати дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2 050 нг•год/мл (50,8 %) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46 %) та 2 310 нг•год/мл (43,5 %) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) та 2 740 нг•год/мл (44 %) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікарський засіб призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих. Препарат також призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком від 12 до 18 років зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази або токсичністю, що виключає застосування препаратів першого ряду (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
Протипоказано дітям віком до 12 років.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих
Оскільки даний лікарський засіб містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали при застосуванні цих речовин окремо, можуть виникнути і при застосуванні лікарського засобу. Фармакокінетика у стаціонарному стані емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували разом, на відміну від застосування кожного лікарського засобу окремо.
Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.
Одночасне застосування не рекомендується
Лікарський засіб не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»). Лікарський засіб не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Диданозин. Одночасне застосування лікарського засобу та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).
Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться насамперед нирками, одночасне застосування лікарського засобу з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад, із цидофовіром), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.
Слід уникати застосування лікарського засобу з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші взаємодії
Взаємодії між лікарським засобом або його окремим (-и) компонентом (-ами) та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 1 (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «b.i.d.» та 1 раз на добу – «q.d.»). Якщо такі є, 90 % довірчі інтервали вказано в дужках.
Таблиця 1
Взаємодія між лікарським засобом Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат
або його компонентом (-ами) та іншими лікарськими засобами
|
Лікарські засоби за напрямками лікування |
Вплив на рівень концентрації лікарських засобів Середнє значення відсоткової зміни AUC, Cmax, Cmin з 90 % довірчими інтервалами, якщо такі є (механізм) |
Рекомендації щодо одночасного застосування з лікарським засобом (емтрицитабін 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг) |
|
АНТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ |
||
|
Антиретровірусні |
||
|
Інгібітори протеази |
||
|
Атазанавір/ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) |
Атазанавір: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 до ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10) Тенофовір: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % |
Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи порушення нирок. Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Атазанавір/ритонавір/емтрицитабін |
Взаємодія не досліджена. |
|
|
Дарунавір/ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) |
Дарунавір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % |
Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи порушення нирок. Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Дарунавір/ритонавір/емтрицитабін |
Взаємодія не досліджена. |
|
|
Лопінавір/ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.) |
Лопінавір/ритонавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 до ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 до ↑ 66) |
Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи порушення нирок. Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Лопінавір/ритонавір/емтрицитабін |
Взаємодія не досліджена. |
|
|
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) |
||
|
Диданозин/тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, бо це призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданозину. |
Одночасне застосування даного лікарського засобу та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Підвищена системна експозиція диданозину може збільшити ризик пов’язаних з диданозином побічних реакцій. Повідомялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину в дозі 400 мг на добу пов’язували зі суттєвим зниженням числа лімфоцитів CD4, можливо, через збільшення внутрішньоклітинної взаємодії фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Знижену дозу диданозину 250 мг, яку застосовували одночасно з тенофовіру дизопроксилом, пов’язували з високими темпами вірусологічної неефективності під час терапії декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-1-інфекції. |
|
Диданозин/емтрицитабін |
Взаємодія не досліджена |
|
|
Ламівудин/тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Ламівудин: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 до ↑ 15) Сmax: ↓ 24 % (↓ 44 до ↓ 12) Cmin: NC Тенофовір: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 до ↑ 8) Сmax: ↓ 102 % (↓ 96 до ↑ 108) Cmin: NC |
Ламівудин та даний лікарський засіб не слід вводити одночасно (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Ефавіренз/тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Ефавіренз: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 до ↓ 1)↓ Сmax: 4 % (↓ 9 до ↑ 2) Cmin: NC Тенофовір: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 до ↑ 6) Сmax: ↑ 7 % (↓ 6 до ↑ 22) Cmin: NC |
Коригування дози ефавірензу не потрібне. |
|
АНТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ |
||
|
Противірусні препарати при вірусі гепатиту В (HBV) |
||
|
Адефовіру дипівоксил/тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Адефовіру дипівоксил: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 до ↓ 7) Сmax: ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 0) Cmin: NC Тенофовір: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 до ↑ 0) Сmax: ↓ 1 % (↓ 7 до ↑ 6) Cmin: NC |
Адефовіру дипівоксил та даний лікарський засіб не слід вводити одночасно (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Противірусні препарати при вірусі гепатиту С (HСV) |
||
|
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір (300 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1 |
Ледіпасвір: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 до ↓ 121) Сmax: ↑ 68 % (↑ 54 до ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 до ↑ 150) Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 до ↑ 49) Атазанавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 до ↑ 84) Ритонавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 до ↑ 64) Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Сmax: ↑ 47 % (↑ 37 до ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 до ↑ 57) |
Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбувіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, із ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок та відсутності альтернативної терапії (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір (800 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1 |
Ледіпасвір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувір: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 до ↓ 18) Сmax: ↓ 37 % (↓ 48 до ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 до ↑ 63) Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 до ↑ 59) Сmax: ↑ 64 % (↑ 54 до ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 до ↑ 70) |
Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбувіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, із ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок та відсутності альтернативної терапії (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/тено-фовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) |
Ледіпасвір: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 до ↓ 25) Сmax: ↓ 34 % (↓ 41 до ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 до ↑ 24) Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ефавіренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 до ↑ 123) Сmax: ↑ 79 % (↑ 56 до ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 до ↑ 197) |
Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин/тено-фовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) |
Ледіпасвір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 до ↑ 50) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 до ↑ 110) |
Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравір (50 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ледіпасвір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 до ↑ 71) Сmax: ↑ 61 % (↑ 51 до ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 до ↑ 126) |
Коригування дози не потрібне. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір (300 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 до ↑ 49) Велпатасвір: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 до ↑ 164) Сmax: ↑ 55 % (↑ 41 до ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 до ↑ 350) Атазанавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 до ↑ 61) Ритонавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 до ↑ 44) Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Сmax: ↑ 55 % (↑ 43 до ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 до ↑ 48) |
Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні зі софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, із ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір (800 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 до ↓ 20) Сmax: ↓ 38 % (↓ 46 до ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Сmax: ↓ 24 % (↓ 35 до ↓ 11) Cmin: ↔) Дарунавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 до ↑ 44) Сmax: ↑ 55 % (↑ 45 до ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 до ↑ 59) |
Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні зі софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, із ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + лопінавір/ритонавір (800 мг q.d./200 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 до ↓ 22) Сmax: ↓ 41 % (↓ 51 до ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % (↓ 41 до ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 до ↑ 85) Лопінавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Сmax: ↑ 42 % (↑ 27 до ↑ 57) Cmin: ↔ |
Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та лопінавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні зі софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, із ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравір (400 мг b.i.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 до ↑ 48) Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 45) Сmax: ↑ 46 % (↑ 39 до ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 до ↑ 79) |
Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/тено-фовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↑ 38 % (↑ 14 до ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 до ↓ 43) Сmax: ↓ 47 % (↓ 57 до ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 до ↓ 48) Ефавіренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 до ↑ 94) Сmax: ↑ 77 % (↑ 53 до ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 до ↑ 143) |
Одночасний прийом софосбувіру/ велпатасвіру та ефавірензу знижує концентрацію в плазмі крові велпатасвіру. Одночасний прийом софосбувіру/велпатасвіру у схемах лікування, що містять ефавіренз, не рекомендується. |
|
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин/тено-фовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 46) Сmax: ↑ 44 % (↑ 33 до ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 до ↑ 92) |
Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Софосбувір/велпатасвір/вокси-лапревір (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг q.d.)3 + дарунавір (800 мг q.d.) + ритонавір (100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: N/A Велпатасвір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревір: AUC: ↑ 143 % Сmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Дарунавір: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ритонавір: AUC: ↑ 45 % Сmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 39 % Сmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % |
Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру/воксилап-ревіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи порушення функції нирок. Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні зі софосбувіром/велпатасвіром/вокси-лапревіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад, із ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Цю комбінацію слід призначати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Софосбувір (400 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/тено-фовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувір: AUC: ↔ Сmax: ↓ 19 % (↓ 40 до ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↓ 23 % (↓ 30 до ↑ 16) Ефавіренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Сmax: ↑ 25 % (↑ 8 до ↑ 45) Cmin: ↔ |
Коригування дози не потрібне. |
|
Рибавірин/тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Рибавірин: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 до ↑ 32) Сmax: ↓ 5 % (↓ 11 до ↑ 1) Cmin: NC |
Коригування дози рибавірину не потрібне. |
|
Антивірусні препарати при вірусі герпесу |
||
|
Фамцикловір/емтрицитабін |
Фамцикловір: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 до ↓ 1) Сmax: ↓ 7 % (↓ 22 до ↑ 11) Cmin: NC Емтрицитабін AUC: ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 20 до ↑ 1) Cmin: NC |
Коригування дози фамцикловіру не потрібне. |
|
Антимікобактеріальні препарати |
||
|
Рифампіцин/тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Тенофовір: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 до ↓ 8) Сmax: ↓ 16 % (↓ 22 до ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 до ↓ 9) |
Коригування дози не потрібне. |
|
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ |
||
|
Норгестимат/етинілестрадіол/ тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Норгестимат: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 до ↑ 34) Сmax: ↓ 5 % (↓ 27 до ↑ 24) Cmin: NC Етинілестрадіол: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 до ↑ 0) Сmax: ↓ 6 % (↓ 13 до ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 до ↑ 6) |
Коригування дози норгестимату/ етинілестрадіолу не потрібне. |
|
ІМУНОДЕПРЕСАНТИ |
||
|
Такролімус/тенофовіру дизопроксилу фумарат/емтрицитабін |
Такролімус: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 до ↑ 11) Сmax: ↑ 3 % (↓ 3 до ↑ 9) Cmin: NC Емтрицитабін: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 до ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 17 до ↓ 5) Cmin: NC Тенофовір: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 до ↑ 13) Сmax: ↑ 13 % (↑ 1 до ↑ 27) Cmin: NC |
Коригування дози такролімусу не потрібне. |
|
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ |
||
|
Метадон/тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Метадон: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 до ↑ 13) Сmax: ↑ 5 % (↓ 3 до ↑ 14) Cmin: NC |
Коригування дози метадону не потрібне. |
NC – не прораховано.
N/A - не застосовується.
1 Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.
2 Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.
3 Дослідження, проведене з додатковою концентрацією воксилапревіру 100 мг для досягнення експозиції воксилапревіру, очікуваної у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту типу С.
Особливості застосування.
Передача ВІЛ
Оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікуванням препаратом Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходи щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.
Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1
Слід уникати застосування лікарського засобу уже лікованим антиретровірусними препаратами пацієнтам зі штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C
ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід звернутися до поточних інструкцій щодо лікування ВІЛ для контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів зі супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV) та C (HCV).
Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку з гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських засобів (див. розділ «Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром»).
Тенофовір (дизопроксилу фумарат) призначається для лікування вірусу гепатиту В, а емтрицитабін демонструє динаміку боротьби з вірусом гепатиту В у фармакодинамічних дослідженнях, однак безпека та ефективність застосування лікарського засобу Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат для лікування пацієнтів із хронічним інфікуванням HBV не були встановлені.
Припинення застосування лікарського засобу Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат пацієнтам зі супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом лікарського засобу, має бути встановлено пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.
Хвороби печінки
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу пацієнтам із раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з порушеннями печінки, тому немає потреби у коригуванні дози у цих пацієнтів. Фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалась. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з порушеннями печінки будуть потребувати коригування дози лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).
ВІЛ-інфіковані пацієнти з раніше існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.
Вплив на нирки та кістки у дорослих
Вплив на нирки
Емтрицитабін і тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом поєднання клубочкової фільтрації та активної секреції канальців. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Побічні реакції»).
Спостереження за нирками
Перш ніж розпочати лікування інфекції ВІЛ-1 даним лікарським засобом, рекомендується визначити рівень кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів. У пацієнтів без факторів ризику захворювання нирок рекомендується проводити спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та фосфату в сироватці крові) протягом 2–4 тижнів після тримісячного застосування та кожні 3–6 місяців після цього. У пацієнтів з ризиком захворювання нирок необхідно частіше перевіряти функцію нирок.
Див. також «Одночасний прийом інших лікарських засобів» нижче.
Лікування нирок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів
Якщо рівень фосфату в сироватці крові становить < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижений до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який приймає лікарський засіб, функцію нирок слід ще раз перевірити протягом одного тижня, включно з визначенням концентрації глюкози і калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно припинити застосування лікарського засобу пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або зниженою концентрацією фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Потрібно також розглянути необхідність відміни застосування лікарського засобу у разі поступового зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини. Безпека застосування лікарського засобу без впливу на нирки вивчена частково в інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв рекомендується коригування інтервалів прийому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Обмежені дані клінічних досліджень дають змогу припустити, що тривалі інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призвести до підвищеної токсичності та, можливо, до невідомої реакції. Також у невеликому клінічному дослідженні у пацієнтів із кліренсом креатиніну від 50 мл/хв до 60 мл/хв, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з емтрицитабіном кожні 24 години, був у 2–4 рази підвищений рівень тенофовіру та погіршилася функція нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому необхідно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик та уважно стежити за функцією нирок, якщо лікарський засіб приймають пацієнти з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. Крім того, клінічну реакцію на терапію слід ретельно контролювати у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб з тривалим інтервалом між прийомами. Застосування лікарського засобу не рекомендується пацієнтам зі значними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки комбінована таблетка не дає змогу досягнути необхідного зменшення дози (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).
Вплив на кістки
Кісткові аномалії, наприклад остеомаляція, що можуть проявлятися постійним болем або погіршенням болю в кістках і що іноді були однією з причин переломів, можуть бути повʼязані з проксимальною нирковою тубулопатією, спричиненою тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Побічні реакції»). Тенофовіру дизопроксилу фумарат може бути причиною зниження МЩК.
Якщо виникає підозра або виявляються кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.
Лікування ВІЛ-1-інфекції
В обох групах пацієнтів на 144-му тижні контрольованого клінічного дослідження (GS-99-903), яке порівнювало тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у поєднанні з ламівудином та ефавірензом у неантиретровірусних пацієнтів, спостерігалося незначне зниження МЩК стегна та хребта. Зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток порівняно з вихідним рівнем були значно вищими у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 144 тижнів. Зниження МЩК стегна було значно більшим у цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів цього дослідження не спостерігали підвищеного ризику переломів або клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.
В інших дослідженнях (проспективних та поперечного розрізу) найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що містить підвищений рівень інгібітора протеази. Загалом, з огляду на кісткові порушення, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, а також наявні обмежені дані про довготривалий вплив такого препарату на стан кісток і ризик переломів, необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.
Вплив на нирки та кістки у педіатричних групах
Існує невизначеність, пов’язана з тривалим впливом тенофовіру дизопроксилу фумарату на кістки і токсичність нирок. Крім того, неможливо повністю визначити оборотність токсичності нирок. Тому рекомендується використовувати мультидисциплінарний підхід щодо кожного конкретного випадку для визначення співвідношення користі та ризику лікування, прийняти рішення про належне спостереження під час лікування (включно з рішенням про його припинення) та розглянути необхідність додаткових заходів.
Вплив на нирки
Були повідомлення про побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії у ВІЛ-1-інфікованих педіатричних пацієнтів віком від 2 до 12 років у клінічному дослідженні GS-US-104-0352 (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»).
Спостереження за нирками
Перед початком лікування слід оцінити функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) та контролювати їх під час лікування так само, як у ВІЛ-1-інфікованих дорослих (див. вище).
Контроль за функцією нирок
Якщо рівень фосфату в сироватці крові становить < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує лікарський засіб, потрібно провести повторне спостереження за функцією нирок протягом одного тижня, включно з визначенням рівня концентрації глюкози та калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Якщо підозрюється або була виявлена ниркова аномалія, слід проконсультуватися з нефрологом, щоб розглянути питання припинення лікування. Припинення лікування препаратом слід також розглянути при поступовому зниженні функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.
Одночасний прийом інших лікарських засобів та ризик ниркової токсичності
Застосовуються ті самі рекомендації, що й для дорослих (див. розділ «Одночасний прийом інших лікарських засобів» нижче).
Ниркова недостатність
Не рекомендується застосування даного лікарського засобу пацієнтам віком до 18 років з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування лікарського засобу Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід починати у педіатричних хворих із порушеннями функції нирок, а також його слід припинити у тих педіатричних хворих, у яких розвинулася ниркова недостатність під час застосування лікарського засобу Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Вплив на кістки
Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити зниження МЩК. Наслідки змін МЩК, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилу фумаратом, для здоров’я кісток і ризику переломів у довгостроковій перспективі дотепер не визначені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо у педіатричних пацієнтів було виявлено порушення функцій кісток або підозру на них, необхідно проконсультуватися з ендокринологом та/або нефрологом.
Маса тіла та метаболічні параметри
Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково повʼязані з лікуванням та способом життя. В деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних лікарських засобів. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію щодо контролю за рівнем ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід лікувати порушення рівня ліпідів.
Порушення мітохондріальної функції внаслідок внутрішньоутробного впливу
Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть суттєво впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш пов’язано зі ставудином, диданозином, зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; це переважно стосується схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялися, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати потрібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, якщо щодо неї було винесено клінічний висновок невідомої етіології, особливо неврологічні висновки. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.
Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.
Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації, однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можливі через багато місяців після початку лікування.
Опортуністичні інфекції
ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, які приймають лікарський засіб Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.
Остеонекроз
Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.
Одночасний прийом інших лікарських засобів
Слід уникати прийому лікарського засобу Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування лікарського засобу Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, контролювати функцію нирок необхідно щотижня.
У ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат та мали фактори ризику порушення функції нирок, виявлено випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому великих доз або кількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Якщо лікарський засіб застосовують із НПЗП, функцію нирок слід уважно контролювати.
Більш високий ризик порушення функції нирок спостерігається у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат в поєднанні з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із факторами ризику ураження нирок необхідно ретельно оцінити одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з підсиленим інгібітором протеази.
Лікарський засіб Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід призначати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарський засіб не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром, софосбувіром та велпатасвіром або софосбувіром, велпатасвіром та воксилапревіром
Встановлено, що застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром підвищує концентрацію тенофовіру в плазмі крові, особливо при застосуванні разом із ВІЛ-схемою, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат).
Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному застосуванні ледіпасвіру/софосбувіру, софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, повʼязані з одночасним застосуванням, особливо щодо пацієнтів із підвищеним ризиком дисфункції нирок. У пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати побічні реакції, повʼязані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину
Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Потрійна терапія нуклеозидами
Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, коли лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Існує тісна структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном та подібність у фармакокінетиці та фармакодинаміці цих двох препаратів. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо лікарський засіб приймають з третім нуклеозидним аналогом.
Пацієнти літнього віку
Дію лікарського засобу не досліджували у осіб віком від 65 років. Особи віком від 65 років часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при прийомі лікарського засобу цими пацієнтами.
Допоміжні речовини
Лікарський засіб Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат містить лактози моногідрат. Пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, загальна лактазна недостатність або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей лікарський засіб.
Цей препарат містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію у кожній таблетці, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Велика кількість даних щодо вагітних (більше ніж 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування лікарського засобу можливе у період вагітності, якщо це необхідно.
Період годування груддю
Емтрицитабін та тенофовір були виявлені в грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому лікарський засіб Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати в період годування груддю.
Не рекомендується ВІЛ-інфікованим жінкам годували груддю дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.
Фертильність
Немає даних про вплив лікарського засобу на людину. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Проте пацієнтів слід проінформуватим, що можливе запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
Спосіб застосування та дози.
Лікарський засіб повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.
Дозування
Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: одна таблетка 1 раз на добу.
Для лікування інфекції ВІЛ-1 доступні окремі препарати емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо виникає необхідність припинення застосування або зміни дози одного з компонентів лікарського засобу (див. «Коротку характеристику лікарського засобу» для цих лікарських засобів).
Якщо пройшло менше 12 годин з моменту пропуску звичайного прийому лікарського засобу, дозу потрібно прийняти якомога швидше і відновити нормальний режим застосування. Якщо від останнього прийому лікарського засобу пройшло більше 12 годин і вже майже настав час для прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не потрібно, необхідно відновити звичайне дозування за графіком.
Якщо протягом 1 години після прийому лікарського засобу виникає блювання, слід прийняти іншу таблетку. Якщо блювання виникає більш ніж через 1 годину після прийому лікарського засобу, приймати ще одну дозу не потрібно.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Немає потреби змінювати дозу (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і вплив емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів з порушеннями функції нирок (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Дорослі з нирковою недостатністю. Даний лікарський засіб можна застосовувати пацієнтам із CrCl < 80 мл/хв тільки тоді, коли очікувана користь перевищує можливий ризик (див. таблицю 2).
Таблиця 2
Рекомендації щодо дозування для дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю
|
|
Лікування інфекції ВІЛ-1 |
|
Незначні порушення функції нирок (CrCl 50–80 мл/хв) |
Обмежені дані, отримані в процесі клінічних досліджень, свідчать на користь прийому препарату Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Порушення функції нирок середньої тяжкості (CrCl 30–49 мл/хв) |
Рекомендується застосування лікарського засобу кожних 48 годин, на основі моделювання фармакокінетичних даних однієї дози для емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату у неінфікованих ВІЛ інфекцією осіб з різним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Гостра ниркова недостатність (CrCl < 30 мл/хв) та пацієнти на гемодіалізі |
Прийом лікарського засобу не рекомендується, оскільки відповідного зменшення дози неможливо досягти за допомогою комбінованих лікарських засобів. |
Педіатричні пацієнти з нирковою недостатністю. Не рекомендується застосування лікарського засобу Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат пацієнтів віком до 18 років з порушеннями функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції печінки. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки коригування дози не потрібне (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Пероральне застосування. Слід приймати таблетки Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат під час вживання їжі.
Таблетки Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат можна подрібнити та розчинити приблизно у 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.
Діти.
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).
Передозування.
У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»); якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування.
До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.
Побічні реакції.
Профіль безпеки
У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні за участю дорослих (GS-01-934, див. розділ «Фармакодинаміка») найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу фумаратом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду застосування окремо кожної з цих речовин з іншими антиретровірусними препаратами.
Зведена таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів лікарського засобу і спостерігалися в клінічних дослідженнях та післяреєстраційному застосуванні у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, перелічені в таблиці 3 за системами органів та частотою. У межах кожної групи за частотою побічні реакції наведено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).
Таблиця 3
Побічні реакції, пов’язані з окремими компонентами лікарського засобу, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду
|
Частота |
Емтрицитабін |
Тенофовіру дизопроксилу фумарат |
|
Порушення кровоносної та лімфатичної системи |
||
|
Часто |
нейтропенія |
|
|
Нечасто |
анемія2 |
|
|
Порушення з боку імунної системи |
||
|
Часто |
алергічні реакції |
|
|
Порушення харчування та обміну речовин |
||
|
Дуже часто |
|
гіпофосфатемія1 |
|
Часто |
гіперглікемія, гіпертригліцеридемія |
|
|
Нечасто |
|
гіпокаліємія1 |
|
Рідко |
|
лактоацидоз |
|
Психічні розлади |
||
|
Часто |
безсоння, аномальні сновидіння |
|
|
Порушення з боку нервової системи |
||
|
Дуже часто |
головний біль |
запаморочення |
|
Часто |
запаморочення |
головний біль |
|
Порушення з боку травної системи |
||
|
Дуже часто |
діарея, нудота |
|
|
Часто |
підвищений рівень амілази, включаючи підвищений рівень амілази підшлункової залози, підвищений рівень ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія |
біль у животі, здуття живота, метеоризм |
|
Нечасто |
|
панкреатит |
|
Порушення з боку гепатобіліарної системи |
||
|
Часто |
підвищений рівень аспартату амінотрансферази (АСТ) та/або підвищений рівень аланіну амінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові, гіпербілірубінемія |
підвищений рівень трансаміназ |
|
Рідко |
|
жирова дегенерація печінки, гепатит |
|
Порушення з боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини |
||
|
Дуже часто |
|
Висипання |
|
Часто |
везикулобульозне висипання, гнійничкові висипання, макулопапульозні висипання, висипання, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)2 |
|
|
Нечасто |
ангіоневротичний набряк3 |
|
|
Рідко |
|
ангіоневротичний набряк |
|
Порушення з боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини |
||
|
Дуже часто |
підвищений рівень креатинкінази |
|
|
Нечасто |
|
гострий некроз скелетних м’язів1,3, м’язова слабкість1 |
|
Рідко |
|
остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів)1,3, міопатія1 |
|
Порушення з боку сечовидільної системи |
||
|
Нечасто |
|
підвищений рівень креатиніну, протеїнурія, проксимальна ниркова тубулопатія, у т.ч. зі синдромом Фанконі |
|
Рідко |
|
ниркова недостатність (гостра та хронічна), гострий некроз канальців, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)3, нефрогенний нецукровий діабет |
|
Системні порушення та порушення, пов’язані зі способом прийому |
||
|
Дуже часто |
|
астенія |
|
Часто |
біль, астенія |
|
1 Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.
2 Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався педіатричним пацієнтам.
3 Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях лікування емтрицитабіном ВІЛ у дітей, або в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 1 563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 7 319).
Опис окремих побічних реакцій
Ниркова недостатність. Оскільки препарат Емтрицитабін/Тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до порушення функції нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія в цілому була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких ВІЛ-інфікованих пацієнтів зниження кліренсу креатиніну повністю не зникло, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад, пацієнти з вихідними факторами ризику порушень функції нирок, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням, або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичними препаратами) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Лактоацидоз. Зареєстровано випадки лактоацидозу під час застосування тенофовіру дизопроксилу окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Пацієнти з відповідною схильністю, а саме пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки або пацієнти, які одночасно застосовують лікарські засоби, що спричиняють лактоацидоз, мають підвищений ризик розвитку тяжкого лактатоацидозу під час лікування тенофовіру дизопроксилом, іноді з летальним наслідком.
Метаболічні параметри. Під час антиретровірусної терапії маса тіла пацієнта та рівень ліпідів у крові та глюкози можуть зростати (див. розділ «Особливості застосування»).
Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку. Застосування лікарського засобу пацієнтам літнього віку не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену функцію нирок, тому під час застосування лікарського засобу пацієнтам літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).
Педіатричні пацієнти
Оцінка побічних реакцій щодо емтрицитабіну базується на трьох педіатричних дослідженнях (n = 169), під час яких ВІЛ-інфіковані пацієнти віком від 4 місяців до 18 років проходили лікування емтрицитабіном у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами: пацієнти, які вперше проходять лікування (n = 123), та ті, що вже проходили лікування (n = 46). Окрім побічних реакцій, про які повідомляли у дорослих, анемія (9,5 %) та зміни кольору шкіри (31,8 %) частіше траплялись у клінічних дослідженнях у дітей, ніж у дорослих (див. розділ «Побічні реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).
Оцінка побічних реакцій щодо тенофовіру дизопроксилу фумарату базується на двох рандомізованих дослідженнях (дослідження GS-US-104-0321 та GS-US-104-0352), під час яких 184 ВІЛ-1-інфіковані пацієнти дитячого віку (віком від 2 до 18 років) проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 93) або плацебо/активним компаратором (n = 91) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування тривало протягом 48 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції у педіатричних пацієнтів, які проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали тим, що спостерігались у клінічних дослідженнях застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка» та розділ «Побічні реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).
У педіатричних пацієнтів повідомлялося про зниження щільності кісткової тканини. У ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до 18 років) показники Z ЩКТ при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату були нижчими, ніж при застосуванні плацебо. У ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 15 років) показники Z ЩКТ, зафіксовані після переходу на тенофовіру дизопроксилу фумарат, були нижчими, ніж у разі продовження лікування за схемою, що містить ставудин або зидовудин (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).
У рамках дослідження GS-US-104-0352 89 педіатричних пацієнтів зі середнім віком 7 років (віком від 2 до 15 років) приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у середньому протягом 331 тижня. 8 з 89 пацієнтів (9,0 %) припинили клінічні дослідження лікарського засобу через порушення з боку сечовидільної системи. Було проведено клінічні лабораторні дослідження щодо проксимальної ниркової тубулопатії за участю п’яти пацієнтів (5,6 %), четверо з яких припинили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. У 7 пацієнтів заміряли швидкість клубочкової фільтрації (GFR) у межах від 70 до 90 мл/хв/1,73 м2. Із них у трьох пацієнтів виявили клінічно значне зниження GFR під час терапії, що поліпшилось після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату.
Інші особливі групи пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати функцію нирок у всіх дорослих з нирковою недостатністю, які приймають лікарський засіб (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Не рекомендується застосовувати даний лікарський засіб педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти зі супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або типу C. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в обмеженої кількості ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно були інфіковані вірусом гепатиту типів В (n = 13) та С (n = 26) протягом дослідження GS-01-934, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) спостерігалися частіше, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.
Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту типу В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 30 таблеток у флаконі з осушувачем, по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Майлан Лабораторіз Лімітед
Mylan Laboratories Limited
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Плот № 11, 12 та 13, Індоре Спешіал Економік Зоун, Фарма Зоун, Фейз ІІ, Сектор ІІІ, Пітхампур, Дістрікт Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Індія
Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India
або
H-12 та Н-13, МІДС, Уолуж, Аурангабад, Махараштра Стейт, 431136, Індія
H-12 & H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, India
Заявник.
М.БІОТЕК ЛІМІТЕД
M.BIOTECH LIMITED
Місцезнаходження заявника.
Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom