ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Еналаприл Н-Фармекс
(Enalapril H-Pharmex)
Склад:
діючі речовини: enalapril, hydrochlorothiazide;
1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг, гідрохлортіазиду 25 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, крохмаль картопляний, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, повідон.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або білого з кремуватим відтінком кольору, плоскоциліндричної форми з рискою і фаскою.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Комбіновані препарати інгібіторів АПФ (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту). Еналаприл і діуретики. Код АТХ С09В А02.
Фармакологічні властивості.
Лікарський засіб містить комбінацію двох антигіпертензивних засобів. Гіпотензивні ефекти двох компонентів доповнюють один одного і зберігаються протягом 24 годин. Наявність еналаприлу дозволяє зменшити втрату калію, асоційовану з прийомом гідрохлортіазиду.
Фармакодинаміка. Еналаприл – високоспецифічний конкурентний антагоніст АПФ, проліки, які в організмі перетворюються на активний метаболіт еналаприлат.
Еналаприлат пригнічує активність АПФ, унаслідок чого ангіотензин I не перетворюється на ангіотензин II – речовину, що має значну судинозвужувальну дію, також зменшує секрецію альдостерону, завдяки чому концентрація ангіотензину II і альдостерону у крові зменшується. Гальмує розпад брадикініну, який є потужним вазопресорним пептидом. Механізм, через який еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка регулює артеріальний тиск; еналаприл може проявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.
Пригнічуються пресорні (симпатоадреналові) та активуються депресорні (калікреїн-кінінові і простагландинові) системи організму, підвищується утворення судинного ендотеліального чинника. Унаслідок цих ефектів зменшується загальний периферичний судинний опір, артеріальний тиск, тиск у малому колі кровообігу, збільшується серцевий викид. Еналаприл спричиняє поступове зниження систолічного і діастолічного тиску.
Призначення еналаприлу пацієнтам з гіпертензією спричиняє до зниження артеріального тиску у горизонтальному і вертикальному положеннях без істотного збільшення частоти серцевого ритму. Симптомна постуральна гіпотензія виникає нечасто. У деяких пацієнтів досягнення оптимального зниження артеріального тиску може вимагати кількох тижнів терапії. Раптова відміна еналаприлу не призводила до швидкого підвищення рівня артеріального тиску. Ефективне пригнічення активності АПФ зазвичай досягається через 2–4 години після перорального застосування індивідуальної дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної активності зазвичай реєструється через 1 годину, а пікове зниження артеріального тиску досягається через 4–6 годин після застосування препарату. Тривалість збереження ефекту залежить від дози. Антигіпертензивні і гемодинамічні ефекти зберігалися при одноразовому прийомі внутрішньо рекомендованих доз принаймні протягом 24 годин.
У пацієнтів з есенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску зазвичай супроводжувалося зменшенням периферичного опору артерій із деяким збільшенням серцевого викиду і незначними змінами серцевого ритму або без таких змін. Після прийому еналаприлу збільшувався нирковий кровотік; швидкість гломерулярної фільтрації не змінювалася. Проте у пацієнтів з низькою швидкістю гломерулярної фільтрації до початку лікування вона зазвичай збільшувалася. Антигіпертензивна терапія еналаприлом спричиняє істотний регресс гіпертрофії лівого шлуночка зі збереженням систолічної функції останнього. Лікування еналаприлом асоціювалося зі сприятливими ефектами на фракції ліпопротеїнів у плазмі крові і сприятливим впливом на загальний рівень холестерину.
Ступінь зниження артеріального тиску, яке спостерігалося при поєднанні еналаприлу і гідрохлортіазиду, перевищував такий при окремому застосуванні цих компонентів.
Гідрохлортіазид – активний сечогінний засіб, дія якого зумовлена зменшенням реабсорбції іонів натрію і хлору у проксимальній частині звивистих канальців. Відбувається також пригнічення реабсорбції калію і бікарбонатів. Діуретичний ефект розвивається через 2 години, максимальний ефект – через 4 години і триває до 12 годин. Діуретичний ефект проявляється при алкалозі та ацидозі, не зменшується при тривалому застосуванні.
Гідрохлортіазид збільшує активність реніну плазми крові. Хоча еналаприл має антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією, супутнє застосування гідрохлортіазиду спричиняє більше зниження артеріального тиску у цих пацієнтів.
Гідрохлортіазид чинить сечогінну та антигіпертензивну дію, але при тривалому застосуванні можливі метаболічні відхилення, що нівелюються еналаприлом (гіпокаліємія). Комбінація інгібітора АПФ з діуретичним засобом збільшує антигіпертензивну дію і зменшує навантаження на міокард. Максимальний терапевтичний ефект розвивається через 3–4 тижні лікування.
Фармакокінетика. Еналаприл добре абсорбується. Після перорального прийому у травній системі абсорбується приблизно 60 % еналаприлу. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування. У печінці еналаприл гідролізується з утворенням еналаприлату. Біодоступність становить майже 40 %. При пероральному прийомі Cmax еналаприлу у плазмі крові спостерігаються через 1 годину, Cmax еналаприлату – через 3–4 години. Еналаприлат легко проникає крізь гістогематичні бар’єри, крім гематоенцефалічного, проникає крізь плаценту, у незначній кількості екскретується у грудне молоко. Еналаприлат не піддається біотрансформації. Еналаприлат зв’язується з протеїнами плазми менш ніж на 50 %. Після прийому еналаприлу 33 % дози виводиться з фекаліями (6 % – у формі еналаприлу, 27 % – у формі еналаприлату), з сечею – приблизно 60 % (20 % – у незмінному стані, 40 % – у формі еналаприлату). Нирковий кліренс становить 150 ± 44 мл/хв. Т½ еналаприлату становить 11 годин. При нирковій недостатності Т½ зростає. Еналаприлат видаляється з організму при проведенні гемодіалізу.
Гідрохлортіазид швидко всмоктується після прийому внутрішньо (60–80 %). Діуретичний ефект розвивається протягом 1–2 годин і більше. Гірохлортіазид накопичується в еритроцитах у 3-9 разів більше, ніж у плазмі крові. Зв’язування з білками плазми крові 40–70 %. Об’єм розподілу у термінальній фазі виведення становить 3–6 л/кг (що еквівалентно 210–420 л при масі тіла 70 кг). Гідрохлортіазид метаболізується мало. Коли рівні у плазмі крові оцінювали принаймні протягом 24 годин, час напіввиведення у плазмі коливався у межах від 5,6 до 14,8 годин. Гідрохлортіазид швидко елімінується нирками, Т½ – 10 годин, майже 95 % речовини виводиться з сечею. Гідрохлортіазид проникає крізь плаценту та у грудне молоко, але не проходить через гематоенцефалічний бар’єр.
У хворих із тяжкою нирковою недостатністю Т½ еналаприлату і гідрохлортіазиду збільшуються.
Одночасне багаторазове застосування еналаприлу і гідрохлортіазиду незначною мірою впливає або не має впливу на біодоступність цих препаратів. Застосування комбінованої таблетки біоеквівалентне окремому застосуванню її компонентів.
Клінічні характеристики.
Показання.
Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до інгібіторів АПФ, діуретиків групи тіазидів, інших похідних сульфонамідів, інших компонентів препарату.
Ангіоневротичний набряк в анамнезі, спричинений застосуванням інгібітору АПФ.
Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) і лікування методом гемодіалізу. Клінічний стан після трансплантації нирки, анурія, первинний гіперальдостеронізм, стеноз ниркових артерій.
Тяжкі порушення функції печінки.
Резистентна до лікування гіпокаліємія або гіперкальціємія, рефрактерна гіпонатріємія, симптомна гіперурикемія (подагра).
Одночасне застосування еналаприлу разом з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2).
Протипоказано вагітним або жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Період годування груддю.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Еналаприлу малеат/гідрохлортіазид
Інші гіпотензивні засоби. При одночасному застосуванні можливе посилення гіпотензивних ефектів еналаприлу і гідрохлортіазиду. При поєднанні з нітрогліцерином, іншими нітропрепаратами або судинорозширювальними препаратами можливе подальше значне зниження артеріального тиску.
Літій. Були повідомлення про оборотне збільшення рівня літію у сироватці крові і його токсичності при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Тіазидні діуретики можуть ще більше підвищувати ризик розвитку токсичної дії літію, що вже має місце на тлі застосування інгібіторів АПФ. Тому препарат не рекомендується одночасно застосовувати з препаратами літію, а у разі необхідності такої терапії слід ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові.
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). НПЗЗ можуть послаблювати діуретичну, натрійуретичну та антигіпертензивну дію діуретиків тіазидового ряду. При постійному застосуванні НПЗЗ можливе послаблення антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ. Сполучення НПЗЗ (у т. ч. інгібіторів ЦОГ-2) та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення рівня калію у сироватці крові і може призвести до погіршення функції нирок. Як правило, ці ефекти мають оборотний характер. У рідкісних випадках розвивається гостра ниркова недостатність, особливо у хворих із порушенням функції нирок, наприклад у літньому віці або у хворих зі зменшеним об’ємом циркулюючої крові, у т. ч. внаслідок інтенсивного застосування діуретиків. Тому такі комбінації слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції нирок. Пацієнти мають споживати достатню кількість рідини і знаходитись під ретельним моніторингом функції нирок на початку супутньої терапії і періодично протягом лікування.
Антагоністи рецепторів ангіотензину. У літературі зафіксовані повідомлення про те, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органа-мішені, супутня терапія інгібітором АПФ і антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з вищою частотою появи гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням тільки препарату ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Подвійна блокада (наприклад комбінуванням інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II) має обмежуватись до індивідуально визначених випадків з ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.
Еналаприлу малеат
Калієзберігаючі діуретичні засоби або препарати калію. Інгібітори АПФ зменшують втрату калію, спричинену діуретиками. Калієзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен, амілорид), добавки, що містять калій, або замінники солі, що містять калій, можуть призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові. Якщо внаслідок гіпокаліємії показано одночасне застосування цих препаратів, їх слід застосовувати з обережністю і регулярно контролювати рівень калію у крові.
Діуретики (група тіазидів і петльові діуретики). Попереднє лікування високими дозами діуретиків може призвести до зневоднення і виникнення небезпеки артеріальної гіпотензії на перших етапах терапії еналаприлом. Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом відміни діуретиків, збільшенням кількості солі і рідини, що вживається, шляхом застосування еналаприлу у низьких початкових дозах.
Трициклічні антидепресанти, нейролептики, анестетики, наркотичні засоби. Можливе значне зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні наведених вище засобів з інгібіторами АПФ.
Симпатоміметичні засоби. Можливе послаблення дії інгібіторів АПФ.
Протидіабетичні засоби. За даними епідеміологічних досліджень одночасне застосування інгібіторів АПФ і протидіабетичних засобів (інсуліну або пероральних засобів) може супроводжуватися значним зниженням рівня глюкози у крові і підвищенням ризику розвитку гіпоглікемії. Це найбільш ймовірно у перші тижні такого лікування і при порушенні функції нирок. У пацієнтів, хворих на діабет, які приймають пероральні протидіабетичні засоби або інсулін, слід ретельно контролювати рівень глікемії з метою виявлення гіпоглікемії, особливо протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ.
Етанол посилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.
Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні засоби. Одночасне застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах) небезпеки не становить. Повідомлялось про підвищений ризик виникнення ангіонабряку у пацієнтів, які при застосуванні алтеплази супутньо приймають інгібітори АПФ, включаючи еналаприл.
Препарати золота. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, у т. ч. еналаприлу, з препаратами золота, призначеними для ін’єкційного введення (натрію ауротіомалат), були повідомлення про виникнення рідкісних нітроїдних реакцій, що супроводжуються такими симптомами, як приливи до обличчя, нудота, блювання, артеріальна гіпотензія.
Інгібітори mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус). Пацієнти, які супутньо приймають інгібітори mTOR, можуть перебувати під підвищеним ризиком виникнення ангіонабряку.
Комбінація триметоприму та сульфаметоксазолу. Пацієнти, які одночасно застосовують комбіновані лікарські засоби триметоприму та сульфаметоксазолу, можуть перебувати під підвищеним ризиком виникнення гіперкаліємії.
Гідрохлортіазид
НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту у дозі > 3 г/добу і неселективні НПЗЗ. При одночасному прийомі НПЗЗ можуть послаблювати антигіпертензивний ефект гідрохлортіазиду і посилювати його вплив на рівень калію у сироватці крові.
Недеполяризувальні міорелаксанти (наприклад, тубокурарин). Можливе посилення міорелаксуючого ефекту.
Етанол, барбітурати, наркотичні анальгетики, антидепресанти. Можливе посилення ортостатичної артеріальної гіпотензії.
Антидіабетичні засоби (пероральні засоби, інсулін). Можливе послаблення цукрознижувальної дії під впливом гідрохлортіазиду (на тлі лікування тіазидами можливе зниження глюкозотолерантності). Може виникнути потреба у зміні дозування. Метформін застосовувати з обережністю з огляду на ризик лактатного ацидозу за рахунок можливої функціональної ниркової недостатності, зумовленої гідрохлортіазидом.
Холестирамін і колестипол. У присутності цих іонообмінних смол всмоктування гідрохлортіазиду порушується. Після одноразового застосування холестираміну та колестиполу відбувається зв’язування гідрохлортіазиду з одночасним зменшенням його всмоктування у шлунково-кишковому тракті до 85 % та 43 % відповідно. Діуретичні засоби сульфонамідної групи треба застосовувати не менш ніж за 1 годину до або через 4–6 годин після застосування холестираміну або колестиполу.
Засоби, що призводять до подовження інтервалу QT. Підвищується ризик розвитку серцевих аритмій, у т. ч. вентрикулярної тахікардії (наприклад, torsades de pointes):
· антиаритмічні препарати клас Iа (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
· антиаритмічні препарати клас III (наприклад, аміодарон, соталол, дефоетилід, ібутилід);
· нейролептики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
· інші (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін).
Серцеві глікозиди на основі наперстянки. Гіпокаліємія може призводити до підвищення чутливості серця до токсичних ефектів наперстянки або спричиняти його гіперреакцію на ці токсичні ефекти (наприклад підвищення шлуночкової збудливості).
Кортикостероїди, кортикотропін (АКТГ), карбеноксолон амфотерицин (для парентерального введення), проносні засоби стимулювальної дії. При одночасному застосуванні цих засобів з гідрохлортіазидом можливі електролітні порушення, зокрема гіпокаліємія.
Калієуретичні діуретики (наприклад фуросемід), карбеноксолон або проносні засоби у разі зловживання. Гідрохлортіазид може посилювати втрату калію та/або магнію.
Вазопресорні аміни (наприклад норадреналін). Ефект вазопресорних амінів може знижуватися.
Солі кальцію та вітамін D. Тіазидні діуретики знижують екскрецію кальцію та можуть підвищити рівень кальцію у плазмі крові. Слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові та корегувати дозу препарату кальцію/вітаміну D.
Імунодепресанти, кортикостероїди системної дії, прокаїнамід. Можливе зниження кількості лейкоцитів, лейкопенія.
Цитостатики (наприклад циклофосфамід, фторурацил, метотрексат). Можливе посилення токсичної дії на кістковий мозок, зокрема розвиток гранулоцитопенії, через погіршення виведення цих засобів нирками, спричиненого гідрохлортіазидом.
Засоби для лікування подагри (наприклад алопуринол, бензбромарон, пробенецид, сульфінпіразон). Може виникнути необхідність у збільшенні дози цих засобів, оскільки гідрохлортіазид підвищує рівень сечової кислоти у крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, може збільшувати частоту реакцій гіперчутливості на алопуринол.
Дифлузаніл. Підвищується концентрація гідрохлортіазиду у плазмі крові та знижується його гіперурикемічна дія.
Гіпотензивні препарати. При спільному застосуванні з гідрохлортіазидом може виникнути необхідність зменшення дози гіпотензивних препаратів для попередження надмірного зниження артеріального тиску.
Карбамазепін. Розвиток гіпонатріємії. Слід контролювати рівень електролітів, у разі необхідності застосовувати діуретики інших груп.
Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден). Підвищують біодоступність тіазидних діуретиків, зменшуючи моторику травного тракту і швидкість випорожнення шлунка.
Саліцилати. У разі високих доз саліцилатів гідрохлортіазид може посилювати їх токсичну дію на центральну нервову систему.
Метилдопа. Повідомлялося про окремі випадки гемолітичної анемії при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом.
Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурикемія і зростати ризик ускладнень на зразок подагри.
Бета-блокатори і діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у т. ч. гідрохлортіазиду, з бета-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
Амантадин. Гідрохлортіазид підвищує ризик побічних реакцій амантадину.
Йодовмісні контрастні засоби. У разі діуретик-індукованого зневоднення підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо на тлі високих доз препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію.
Клінічні лабораторні дослідження. Гідрохлортіазид може впливати на результати проби з бентиромідом. Тіазидні діуретики можуть знижувати у сироватці крові концентрацію йоду, що зв’язаний з білками, при відсутності інших ознак ураження щитовидної залози.
Особливості застосування.
Симптоматична артеріальна гіпотензія та порушення балансу електролітів/рідини в організмі. Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією. При застосуванні еналаприлу ризик її розвитку підвищується при порушенні водно-електролітного обміну, дієти з обмеженням вживання солі, діалізі, діареї або блюванні. Артеріальна гіпотензія спостерігалася у хворих із серцевою недостатністю із супутньою нирковою недостатністю або без неї. Її ризик вищий у хворих із серцевою недостатністю більш тяжкого ступеня, що пов’язано із застосуванням високих доз петльових діуретичних засобів, гіпонатріємією або порушенням функції нирок. У таких хворих лікування слід розпочинати під суворим медичним наглядом і під час лікування регулярно контролювати сироваткові концентрації електролітів. Ці рекомендації стосуються і хворих на ішемічну хворобу серця або з ураженням судин головного мозку, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу. При появі артеріальної гіпотензії хворого треба перевести у горизонтальне положення і при необхідності провести інфузію 0,9 % розчину натрію хлориду. Перехідна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого лікування, яке може бути продовжене після нормалізації артеріального тиску на тлі інфузійної терапії.
Стеноз гирла аорти і мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і інші судинорозширювальні засоби, інгібітори АПФ слід з обережністю застосовувати хворим із порушенням відтоку крові з лівого шлуночка, а також при кардіогенному шоці і стенозі, що спричинює суттєвий вплив на гемодинаміку.
Порушення функції нирок. Еналаприл Н-Фармекс не слід призначати пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв та > 30 мл/хв), поки у ході підбору дози еналаприлу не буде доведена необхідність застосування препарату з таким складом.
При порушенні функції нирок початкову дозу еналаприлу слід визначати, враховуючи кліренс креатиніну, і далі коригувати відповідно до реакції організму на лікування. У таких хворих слід регулярно контролювати рівень калію і креатиніну у сироватці крові. Були повідомлення про розвиток ниркової недостатності на тлі лікування еналаприлом, головним чином у хворих із тяжкою серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, у т. ч. зі стенозом ниркової артерії. При своєчасному діагностуванні та адекватному лікуванні ця ниркова недостатність має оборотний характер.
У деяких хворих без явної патології нирок спостерігалося збільшення концентрації сечовини і креатиніну у крові, особливо при одночасному застосуванні еналаприлу і діуретиків. Якщо це відбувається, лікування препаратом Еналаприл Н-Фармекс слід припинити. При цьому слід врахувати, що в цьому випадку може мати місце стеноз ниркової артерії.
Одночасне застосування препарату Еналаприл Н-Фармекс та аліскірену протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2). При цьому, у першу чергу, треба мати на увазі можливість наявності стенозу ниркової артерії.
Застосування діуретиків групи тіазидів не завжди доцільне при лікуванні хворих із порушенням функції нирок. Вони неефективні при показниках кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче (наприклад для хворих із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня). У хворих із захворюваннями нирок застосування препаратів групи тіазидів може загострити азотемію. При порушенні функції нирок можуть спостерігатися кумулятивні ефекти препарату. Якщо прогресуюча ниркова недостатність стає очевидною (збільшення фракції небілкового азоту), необхідно ретельно переглянути призначене лікування і при необхідності відмінити гідрохлортіазид.
Вазоренальна артеріальна гіпертензія. Застосування інгібіторів АПФ у хворих із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності. У цьому випадку порушення функції нирок може супроводжуватися лише незначними змінами концентрації креатиніну у сироватці крові. Таким хворим препарат слід застосовувати під постійним медичним наглядом у низькій дозі, яку поступово обережно підвищувати, контролюючи функцію нирок.
Трансплантація нирки. Клінічний досвід застосування препарату хворим, які недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній, тому препарат не рекомендується цій категорії пацієнтів.
Печінкова недостатність. Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, що починався з холестатичної жовтяниці або гепатиту і закінчувався блискавичним некрозом печінки, інколи з летальним наслідком. Механізм розвитку такого синдрому не з’ясований. Хворим, у яких на тлі лікування інгібіторами АПФ розвивається жовтяниця або суттєво підвищується рівень печінкових ферментів, треба припинити застосування інгібітору АПФ і розпочати відповідне лікування. Препарати групи тіазидів слід з обережністю застосовувати хворим із порушенням функції печінки або її прогресуючим захворюванням, оскільки незначні зміни вмісту рідини і водно-сольового балансу в організмі можуть спричинити печінкову кому.
Нейтропенія/агранулоцитоз. Повідомлялося про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у хворих, які застосовували інгібітори АПФ. При нормальній функції нирок і відсутності інших провокуючих факторів нейтропенія виникає досить рідко. Еналаприл слід з обережністю застосовувати хворим з ураженням судин на тлі колагенових захворювань, при лікуванні імунодепресивними засобами, алопуринолом, прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів, особливо у хворих з ушкодженням нирок. У деяких хворих розвивалися тяжкі інфекційні процеси, які не піддавалися антибіотикотерапії. Під час застосування еналаприлу у таких хворих слід періодично перевіряти лейкоцитарну формулу, при цьому усім хворим рекомендується повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекційного процесу.
Реакції гіперчутливості/ангіоневротичний набряк. При застосуванні інгібіторів АПФ, у т. ч. еналаприлу, повідомлялося про розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, надгортанника, гортані. Такий набряк може розвинутися у будь-який час на тлі лікування. У цьому випадку слід негайно припинити застосування препарату, хворий має перебувати під медичним наглядом до повного зникнення усіх симптомів. Навіть якщо ангіоневротичний набряк вражає тільки язик, без супутньої дихальної недостатності, необхідне тривале спостереження за хворим, оскільки застосування антигістамінних препаратів і кортикостероїдних засобів може бути недостатнім. У рідкісних випадках були повідомлення про летальні випадки через ангіоневротичний набряк гортані і язика. При набряку язика, надгортанника або гортані існує підвищений ризик обструкції дихальних шляхів, особливо у хворих, які нещодавно перенесли операцію на дихальних шляхах. У таких випадках необхідно вжити негайних заходів, зокрема може потребуватися підшкірна ін’єкція розчину епінефрину 1:1000 (0,3–0,5 мл) і/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Надалі хворий має перебувати під медичним наглядом до повного зникнення симптомів. У представників негроїдної раси відзначалися частіші випадки ангіоневротичного набряку порівняно з іншими хворими, які отримували інгібітори АПФ. Хворі з наявністю в анамнезі ангіоневротичного набряку іншого походження при застосуванні інгібіторів АПФ мають підвищений ризик щодо цього ускладнення.
При супутній терапії інгібіторів АПФ з інгібіторами mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус), альтеплазе (тромболітична терапія), виявлено підвищений ризик виникнення ангіонабряку (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з респіраторним порушенням або без нього).
Анафілактичні реакції під час десенсибілізуючої терапії, спрямованої проти отрути перетинчастокрилих комах. Зрідка при проведенні десенсибілізуючої терапії проти отрути перетинчастокрилих комах та одночасному застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалися анафілактоїдні реакції, що представляють загрозу для життя. Ці реакції можна уникнути, тимчасово відмінивши інгібітори АПФ до початку десенсибілізуючої терапії.
Анафілактичні реакції при аферезі ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Рідко у хворих, які застосовували інгібітори АПФ, спостерігалися анафілактичні реакції, що загрожували життю, при проведенні аферезу ЛПНЩ з декстрину сульфатом. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасового припинення застосування інгібітору АПФ перед кожною процедурою аферезу.
Гемодіаліз. Повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій при проведенні гемодіалізу з мембранами високої пропускної здатності (наприклад AN 69) у хворих, які отримували інгібітори АПФ. При необхідності такої процедури рекомендується використовувати діалізні мембрани іншого типу або застосовувати препарат іншого антигіпертензивного класу.
Метаболічні та ендокринні ефекти. Хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні антидіабетичні засоби або інсулін, перед початком застосування інгібіторів АПФ треба попередити про необхідність ретельного контролю рівня цукру у крові для уникнення розвитку гіпоглікемії, особливо у перший місяць одночасного застосування.
Препарати групи тіазидів можуть порушувати толерантність до глюкози. Для хворих на цукровий діабет може потребуватися зміна дозування цукрознижувальних засобів, включаючи інсулін. Під час застосування препаратів групи тіазидів може проявитися прихований цукровий діабет. Застосування діуретиків групи тіазидів може призвести до збільшення рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, а у деяких хворих може розвинутися гіперурикемія або подагра. Цей ефект гіперурикемії, імовірно, залежить від дози. Крім того, еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у крові і, таким чином, посилювати гіперурикемічний ефект гідрохлортіазиду. Діуретики можуть знижувати екскрецію кальцію з сечею і, як наслідок, спричиняти незначне транзиторне підвищення його рівня у плазмі крові. Значна гіперкальціємія може бути проявом латентного гіперпаратиреозу. Патологічні зміни у паращитовидних залозах з гіперкальціємією та гіпофосфатемією спостерігалися у деяких пацієнтів при тривалій терапії тіазидами. Прийом тіазидів слід припинити перед обстеженням функції паращитовидних залоз.
При застосуванні гідрохлортіазиду може підвищуватися концентрація вільного білірубіну у сироватці крові (внаслідок витіснення зі зв’язку з альбумінами). Тіазиди можуть знижувати рівень зв’язаного з білками йоду у плазмі крові без ознак порушення функції щитовидної залози.
Як і у випадку застосування будь-яких діуретиків, необхідний періодичний контроль рівня сироваткових електролітів.
Кашель. Повідомлялося про появу непродуктивного кашлю при застосуванні інгібітору АПФ, який припинявся після його відміни, що слід враховувати при проведенні диференційної діагностики причини кашлю.
Хірургічні втручання/анестезія. При проведенні хірургічних втручань або застосуванні наркозу із застосуванням препаратів, що знижують артеріальний тиск, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ за рахунок компенсаторного вивільнення реніну. У разі розвитку артеріальної гіпотензії, спричиненої цим механізмом, її усувають за допомогою інфузійної терапії.
Електролітні порушення. У деяких хворих, які застосовують інгібітори АПФ, у т. ч. еналаприл, спостерігалося підвищення рівня калію у сироватці крові. Факторами ризику розвитку гіперкаліємії є ниркова недостатність, зниження функції нирок, вік хворого понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні захворювання і стани, такі як зневоднення, гостра декомпенсація серцевої діяльності, метаболічний ацидоз і супутнє застосування калієзберігаючих діуретичних засобів (наприклад спіронолактон, еплеренон, триамтерен, амілорид), калієвих добавок або замінників солі, що містять калій, а також інших засобів, що призводять до підвищення рівня калію у крові (наприклад гепарин). При застосуванні препаратів калію, калієзберігаючих діуретиків, калієвих добавок або замінників солі, що містять калій, у хворих з порушенням функції нирок можливе значне підвищення рівня калію у крові. Гіперкаліємія здатна спричинити розвиток тяжких аритмій, у т. ч. з летальним наслідком. Якщо застосування вищезазначених засобів з еналаприлом доцільне, лікування треба проводити з обережністю, регулярно контролюючи рівень калію у крові.
У будь-якого хворого, який застосовує діуретики, треба періодично контролювати рівень електролітів у плазмі. Препарати групи тіазидів, у т. ч. гідрохлортіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпохлоремічний алкалоз). Симптомами-передвісниками появи водно-електролітного дисбалансу є сухість у роті, спрага, слабкість, сонливість, запаморочення, неспокій, біль або судоми у м’язах, слабкість у м’язах, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія і розлади з боку травного тракту, такі як нудота і блювання. Хоча при застосуванні гідрохлортіазиду може виникнути гіпокаліємія, одночасне застосування еналаприлу зменшує цей ефект. Ризик гіпокаліємії більш ймовірний у хворих із цирозом печінки, у хворих зі значно підвищеним діурезом, з недостатнім надходженням в організм електролітів, у хворих, які одночасно застосовують кортикостероїдні засоби або адренокортикотропний гормон. Оскільки застосування препарату не виключає ризик розвитку гіпокаліємії, під час його застосування слід регулярно перевіряти рівень калію у сироватці крові. У хворих із набряками у спекотну погоду може виникати гіпонатріємія розведення. Дефіцит хлоридів зазвичай помірно виражений і не вимагає терапевтичного втручання. Препарати групи тіазидів можуть знижувати виведення кальцію із сечею і спричиняти оборотне та легке підвищення рівня кальцію у сироватці крові при відсутності відповідних захворювань, що впливають на його метаболізм. При прихованому гіперпаратиреозі може спостерігатися виражена гіперкальціємія. Застосування препаратів групи тіазидів треба припинити перед проведенням досліджень функції паращитовидних залоз. Препарати групи тіазидів можуть збільшувати виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагніємії.
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Дані клінічних досліджень свідчать, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у т. ч. гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендується. Якщо терапія з подвійною блокадою РААС є абсолютно доцільною, то її слід проводити тільки під наглядом спеціаліста, а також на тлі ретельного нагляду за функцією нирок, вмістом електролітів та артеріальним тиском. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Антидопінговий тест. Гідрохлортіазид, що міститься у препараті, може зумовити хибно-позитивний результат антидопінгового тесту.
Літій. Препарат не рекомендується одночасно застосовувати з препаратами літію через збільшення токсичності останніх.
Етнічні відмінності. Як і у разі застосування інших інгібіторів АПФ, у хворих негроїдної раси антигіпертензивний ефект еналаприлу може бути менш виражений, ніж у інших пацієнтів, можливо, через більшу розповсюдженість низького рівня реніну в осіб цієї раси.
Лабораторні дослідження. Препарат може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду у плазмі крові – лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз, оскільки препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну у сироватці крові.
Гіперчутливість. У хворих з бронхіальною астмою в анамнезі, можуть виникати реакції гіперчутливості. Також були повідомлення про підвищений ризик посилення або активізації перебігу системного червоного вовчака.
Препарат містить лактозу, що слід враховувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Гострий напад закритокутової глаукоми. Гідрохлортіазид, що є сульфонамідом, пов’язували з реакцією ідіосинкразії, що призводила до гострої перехідної міопії та гострого нападу закритокутової глаукоми. Симптоми включають у себе гостре зниження гостроти зору або появу болю в очах. Вони виникають зазвичай протягом проміжку часу від декількох годин до одного тижня після початку лікування. Напад гострої закритокутової глаукоми може призвести до стійкої втрати зору, якщо його не лікувати вчасно.
Першочерговим заходом є якомога швидша відміна гідрохлортіазиду. Якщо внутрішньоочний тиск не контролюється, може бути необхідним негайне терапевтичне або хірургічне лікування. Фактором ризику розвитку закритокутової глаукоми може бути наявність в анамнезі алергії до сульфаніламідів або пеніцилінів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності. При встановленні вагітності застосування препарату слід негайно припинити, окрім випадків, коли його призначення вважається життєво необхідним для матері.
Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності внаслідок прийому інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності непереконливі, однак невелике підвищення ризику не можна виключити. Крім випадків, коли продовження прийому препарату вважається необхідним, пацієнток, що планують вагітність, слід перевести на альтернативну антигіпертензивну терапію з встановленим профілем безпеки для прийому у період вагітності. При виявленні вагіності прийом інгібіторів АПФ потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативне лікування.
Інгібітори АПФ при застосуванні жінками у період ІІ і ІІІ триместрів вагітності можуть спричиняти фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) або неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).
Якщо прийом інгібіторів АПФ відбувався протягом ІІ триместру вагітності, рекомендовано ультразвукове обстеження нирок і черепа.
За новонародженими, матері яких приймали інгібітори АПФ, потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення у них артеріальної гіпотензії.
Щоденне застосування діуретиків у період вагітності не рекомендоване, оскільки мати і плід зазнають зайвого ризику виникнення ускладнень, включаючи жовтяницю у плода або новонародженого, тромбоцитопенію і, можливо, інші побічні реакції, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.
У випадках, коли призначення препарату у період вагітності вважається необхідним, слід проводити періодичні ультразвукові обстеження для оцінки інтраамніотичного простору. При виявленні олігоамніону прийом препарату потрібно припинити, за винятком випадків, коли його призначення вважається життєво необхідним для матері. Однак як лікарі, так і пацієнти повинні знати про те, що олігоамніон може розвинутися вже після появи у плода необоротних ушкоджень.
За новонародженими, матері яких приймали препарат, потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення у них артеріальної гіпотензії, олігурії і гіперкаліємії. Еналаприл, який має здатність проникати крізь плаценту, можна частково вивести з організму новонародженого шляхом перитонеального діалізу; теоретично його можна вивести шляхом обмінного переливання крові.
Еналаприл і гідрохлортіазид проникають у грудне молоко. У випадку, коли застосування препарату вважається необхідним, годування груддю слід припинити.
Гідрохлортіазид
Досвід застосування гідрохлортіазиду у період вагітності обмежений. Результатів експериментальних досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлортіазид проникає крізь плацентарний бар’єр. У ІІ та ІІІ триместрах він може порушувати фетоплацентарний кровоток і негативно впливати на плід, а як наслідок, і на немовля, спричиняючи жовтяницю, електролітні порушення і тромбоцитопенію.
Гідрохлортіазид не призначений для лікування гестаційного набряку, артеріальної гіпертензії вагітних або прееклампсії, оскільки він може спричиняти зменшення об’єму плазми і гіпоперфузію плаценти, але при цьому не чинити позитивного впливу на перебіг захворювання.
Гідрохлортіазид також не рекомендовано застосовувати для лікування первинної артеріальної гіпертензії у вагітних, крім рідкісних випадків, коли не можна використовувати інші препарати.
Годування груддю. Препарат Еналаприл Н-Фармекс протипоказаний у період годування груддю.
У людини еналаприл та гідрохлортіазид проникають у грудне молоко. Застосування діуретичних засобів групи тіазидів у період годування груддю у матерів супроводжувалося зменшенням або припиненням продукування молока. Через можливі серйозні побічні реакції у немовлят на обидва активні компоненти цього препарату його застосування слід припинити у період годування груддю. В іншому випадку жінкам рекомендується відмовитися від годування дитини груддю.
Еналаприл
Дані з фармакокінетики підтверджують перехід еналаприлу у дуже низьких концентраціях у грудне молоко. Хоча незначні концентрації інгібіторів АПФ не мають клінічного значення, через ризик виникнення побічних реакцій у немовлят (вплив на серцево-судинну систему та функцію нирок), а також у зв’язку з недостатністю досвіду клінічного застосування Еналаприлу Н-Фармекс, лікувати еналаприлом пацієнток у випадку недоношеності дітей або у перші тижні їх життя не рекомендується, якщо дитина знаходиться на грудному годуванні. При грудному годуванні дітей у більш старшому віці застосування еналаприлу матір’ю допускається тільки у випадку крайньої необхідності і при умові медичного спостереження за немовлям на предмет побічних реакцій.
Гідрохлортіазид
Гідрохлортіазид у невеликих кількостях проникає у грудне молоко. У високих дозах тіазиди значно збільшують діурез, і тим самим пригнічують лактацію.
Фертильність. Досліджень щодо впливу препарату Еналаприл Н-Фармекс на фертильність не проводили.
Еналаприл
Результати досліджень токсичності щодо репродуктивної функції, що проводили на тваринах, дають можливість припустити, що Еналаприл Н-Фармекс впливає на фертильність і функцію репродуктивної системи.
Гідрохлортіазид
У дослідженнях токсичності гідрохлортіазиду щодо репродуктивної функції, що проводилися на тваринах, випадків негативного впливу на фертильність тварин обох статей зафіксовано не було.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
На початку застосування препарату (період визначається індивідуально лікарем) забороняється керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами. Пізніше ступінь заборони визначається індивідуально лікарем.
Спосіб застосування та дози.
Препарат не показаний для початкового лікування артеріальної гіпертензії. На перших етапах лікування артеріальної гіпертензії слід підбирати оптимальні дози окремих препаратів. У разі необхідності хворому можна призначати застосування комбінованого препарату з фіксованими дозами діючих речовин замість монотерапії.
Стандартна добова доза препарату становить 1 таблетку на добу. Таблетку приймати незалежно від вживання їжі, вранці, і запивати достатньою кількістю рідини, наприклад склянкою води.
При переведенні хворих із монотерапії еналаприлом на комбінований препарат, особливо хворих із водно-електролітними порушеннями (наприклад, після блювання, діареї, лікування діуретичними засобами), з тяжкою серцевою недостатністю, тяжкою формою артеріальної гіпертензії, у т. ч. ниркового походження, можливе значне зниження артеріального тиску, тому такі хворі мають перебувати під наглядом приблизно 8 годин після застосування першої дози.
Порушення функцій нирок. При кліренсі креатиніну < 30 мл/хв застосування препарату протипоказане, при кліренсі креатиніну 30–80 мл/хв препарат можна застосовувати лише після попереднього підбору дози кожного з компонентів. Для таких хворих рекомендована початкова доза еналаприлу становить 5–10 мг.
Пацієнти літнього віку. Дані про зв’язок ефективності і безпеки препарату з віком пацієнта відсутні. При застосуванні препарату треба враховувати функцію нирок.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.
Передозування.
Найчастішою ознакою передозування еналаприлом є виражена артеріальна гіпотензія, що виникає приблизно через 6 годин після застосування таблеток і супроводжується блокадою ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та ступором. Також може виникати гостра судинна недостатність, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, відчуття серцебиття, брадикардія, запаморочення, відчуття страху і кашель. Були повідомлення про випадки перорального застосування 300 мг і 400 мг еналаприлу малеату, що призвело до підвищення рівня еналаприлу у сироватці крові відповідно у 100 і 200 разів порівняно з рівнями, що зазвичай спостерігаються при застосуванні терапевтичних доз.
Найчастішими ознаками передозування гідрохлортіазидом є симптоми, зумовлені зниженням рівня електролітів у сироватці крові (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія), а також зневоднення, що виникає внаслідок надмірного діурезу. Можуть виникати тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезії, виснаження, розлади свідомості, нудота, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини у крові (в основному при нирковій недостатності). У разі застосування серцевих глікозидів гіпокаліємія може призвести до збільшення серцевих аритмій.
Лікування носить симптоматичний і підтримувальний характер. У разі передозування слід припинити застосування препарату, хворий має перебувати під медичним наглядом. При появі артеріальної гіпотензії хворого слід перевести у горизонтальне положення і при необхідності провести інфузію 0,9 % розчину натрію хлориду. Можливе проведення внутрішньовенної інфузії ангіотензину ІІ і/або препаратів катехоламінової групи. Якщо препарат був прийнятий нещодавно, показане штучне блювання, промивання шлунка, застосування адсорбентів і проносних засобів. Еналаприл піддається виведенню за допомогою гемодіалізу. При стійкій брадикардії показане застосування кардіостимулятора, при цьому слід проводити неперервний контроль життєвих показників організму та рівня електролітів у сироватці крові.
Побічні реакції.
Інфекції та інвазії: сіалоаденіт.
З боку крові і лімфатичної системи: анемія (у т. ч. апластична і гемолітична), лейкопенія, нейтропенія, зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.
З боку ендокринної системи: синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.
З боку метаболізму: гіпоглікемія, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, втрата апетиту, анорексія, подагра, метаболічний алкалоз.
З боку нервової системи: головний біль, сплутаність свідомості, непритомність, порушення сну, сонливість, безсоння, незвичні сновидіння, підвищена збудливість, дезорієнтація, зміни настрою, нервозність, неспокій, парестезії, вертиго, запаморочення, депресія.
З боку органів чуття: транзиторне порушення зору, ксантопсія, шум у вухах, гострий напад закритокутової глаукоми.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія (у т. ч. ортостатична), втрата свідомості, порушення ритму серця, стенокардія, тахікардія, приливи, пальпітація, інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу, вірогідно, на тлі тяжкої артеріальної гіпотензії у хворих групи ризику, синдром Рейно.
З боку дихальної системи: кашель, задишка, ринорея, фарингіт, біль у горлі або осиплість голосу, бронхоспазм/астма, легеневі інфільтрати, респіраторний дистрес-синдром (у т. ч. пневмоніт і набряк легень), риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.
З боку травної системи: нудота, діарея, біль у животі, зміна смакового сприйняття, кишкова непрохідність, панкреатит, блювання, диспептичні розлади, запор, подразнення шлунка, сухість у роті, відчуття спраги, пептичні виразки, метеоризм, стоматит/афтозний стоматит, глосит, ангіоневротичний набряк кишечнику.
З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, некроз печінки (іноді з летальним наслідком), гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), холестаз (у т. ч. із жовтяницею), холецистит (зокрема у хворих із діагностованим холелітіазом).
З боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання (у т. ч. екзантема), гіперчутливість/ангіоневротичний набряк (були повідомлення про набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, надгортанника і/або гортані), анафілактичні реакції (у т. ч. анафілактичний шок), посилене потовиділення, шкірний свербіж, кропив’янка, алопеція, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, ексфоліативний дерматит, пухирчатка, еритродермія, пурпура, шкірна форма системного червоного вовчака, некротизуючий ангіїт.
Описаний симптомокомплекс, який включає такі явища: підвищення температури, серозит, васкуліт, міалгію/міозит, артралгію/артрит, позитивний титр АНА (антиядерних антитіл), підвищення ШОЕ (швидкість осідання еритроцитів), еозинофілію, лейкоцитоз. Також можливі висипання, фотосенсибілізація та інші шкірні реакції.
З боку кістково-м’язової системи: судоми м’язів, артралгія.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія, олігурія, інтерстиціальний нефрит.
З боку репродуктивної системи і молочних залоз: статеві розлади, імпотенція, гінекомастія.
Загальні порушення: астенія, підвищена втомлюваність, біль у грудній клітці, загальне нездужання, слабкість, підвищення температури тіла.
Дослідження: електролітні порушення (у т. ч. гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперкальціємія), підвищення активності печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну, холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, оборотне підвищення у сироватці крові рівня речовин, що виводяться нирками (креатинін, сечовина, сечова кислота).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграє важливу роль. Це дозволяє продовжувати нагляд за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу.
Працівникам закладів охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції згідно з чинним законодавством.
Термін придатності. 4 роки від дати виробництва продукції in bulk.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
№ 20 (20´1): по 20 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.