ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Алкеран^тм

(Alkeran^тм)

Склад:

діюча речовина: мелфалан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить мелфалану 2 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрай Білий YS-1-18097-A (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «A» з одного боку та «GX EH3» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Аналоги азотистого іприту. Мелфалан. Код АТХ L01A A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мелфалан є біфункціональною алкілуючою антинеопластичною сполукою з деякими імуносупресивними властивостями. Утворення проміжних сполук вуглецю з кожної із двох біс-2-хлоретильних груп забезпечує алкілування шляхом ковалентного зв’язування з 7-азотом гуаніну в ДНК, перехресне зв’язування двох ланцюгів молекули ДНК, що призводить до порушення реплікації клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсорбція перорального мелфалану дуже різниться за часом першої появи препарату у плазмі крові та досягнення піка його плазмової концентрації.

За даними досліджень, середня абсолютна біодоступність мелфалану становить 56‒85 %.

Для запобігання варіабельності всмоктування, пов’язаної з мієлоаблативним лікуванням, можна застосовувати мелфалан внутрішньовенно.

У ході дослідження за участю 18 пацієнтів, які отримували мелфалан перорально у дозі від
0,2 до 0,25 мг/кг маси тіла, максимальна плазмова концентрація (у діапазоні від 87 до
350 нг/мл) досягалася протягом 0,5−2 годин.

Прийом таблеток Алкерану^тм одразу після їди збільшує час досягнення пікової концентрації препарату у плазмі крові та зменшує площу під кривою «концентрація/час» на 39‒54 %.

Розподіл

Мелфалан мінімально проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Було отримано кілька зразків цереброспінальної рідини з кількістю препарату, що не піддавалась вимірюванню. Низька концентрація у лікворі (~10 % від плазмової) спостерігалася в одному клінічному дослідженні при лікуванні дітей високими дозами препарату.

Виведення

У 13 хворих, які лікувалися пероральним мелфаланом у дозі 0,6 мг/кг маси тіла, середній кінцевий період напіввиведення препарату з плазми крові становив 90 ± 57 хв. 11 % препарату виділилося з сечею через 24 години. У 18 хворих, які лікувалися пероральним мелфаланом у дозі 0,2−0,25 мг/кг маси тіла, середній період напіввиведення становив 1,12 ± 0,15 години.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Кліренс мелфалану може зменшуватись у хворих із нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Хворі літнього віку

Кореляції між віком пацієнта та кліренсом або кінцевим періодом напіввиведення мелфалану немає (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

– Множинна мієлома;

– пізні стадії аденокарциноми яєчників;

– карцинома молочної залози: мелфалан окремо або у комбінації з іншими препаратами має значний терапевтичний ефект у пацієнтів на пізніх стадіях раку молочної залози;

– істинна поліцитемія.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Імуноскомпроментованим хворим не рекомендується введення вакцин, що містять живі мікроорганізми (див. розділ «Особливості застосування»).

Внутрішньовенне введення високих доз мелфалану з налідиксовою кислотою може призвести до летального наслідку у дітей у зв’язку з виникненням геморагічного ентероколіту.

При застосуванні комбінації бусульфану і мелфалану дітям повідомляли про те, що прийом мелфалану менше ніж через 24 години після останнього перорального застосування бусульфану може впливати на розвиток токсичності.

Були описані випадки порушення функції нирок у пацієнтів після пересадки кісткового мозку, які попередньо отримували високі дози мелфалану внутрішньовенно, після чого з метою попередження реакції «трансплантат проти хазяїна» отримували циклоспорин.

Особливості застосування.

Алкеран^тм — цитотоксичний препарат, який можна застосовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід лікування препаратами цієї групи.

Імунізація вакцинами, що містять живі мікроорганізми, може призводити до інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому застосування таких вакцин під час лікування Алкераном^тм не рекомендується.

Моніторинг

Пригнічення кісткового мозку з лейкопенією і тромбоцитопенією є основним побічним ефектом. Час максимальної мієлосупресії може змінюватись. Істотне значення має перевірка картини крові для того, щоб запобігти надмірній мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.

Кількість клітин крові може продовжувати знижуватися після припинення лікування, тому при перших ознаках надмірного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід тимчасово припинити.

З обережністю слід застосовувати Алкеран^тм пацієнтам, які недавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв’язку з підвищенням токсичного впливу на кістковий мозок.

Венозні тромбоемболічні явища

Пацієнти, які отримують мелфалан у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном, мають підвищений ризик тромбозу глибоких вен і емболії легеневої артерії (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик є найбільшим протягом перших 5 місяців терапії, особливо у пацієнтів з додатковими факторами ризику тромбозу (такими як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія і тромбоз в анамнезі). У таких пацієнтів слід проводити ретельний моніторинг та вживати заходів з мінімізації усіх факторів ризику, які можна модифікувати. Рекомендації щодо профілактики тромбозів і дозування/антикоагулянтної терапії наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнтам і лікарям рекомендується бути уважними щодо появи симптомів тромбоемболії. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою у разі виникнення таких симптомів, як задишка, біль у грудній клітці, набряки рук або ніг. Якщо у пацієнта спостерігаються будь-які тромбоемболічні явища, слід негайно припинити лікування та розпочати стандартну антикоагулянтну терапію. Після стабілізації стану пацієнта при лікуванні антикоагулянтами і корекції усіх ускладнень тромбоемболії застосування мелфалану у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном можна поновити у початковій дозі залежно від оцінки співвідношення користь/ризик. Пацієнту слід продовжувати антикоагулянтну терапію під час усього курсу лікування.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

У пацієнтів літнього віку із вперше діагностованою множинною мієломою, які отримували мелфалан у комбінації з леналідомідом та преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном, спостерігалася підвищена частота гематологічної токсичності, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія. Пацієнтам і лікарям рекомендується бути уважними щодо появи симптомів кровотеч, включаючи петехії та носові кровотечі, особливо у пацієнтів, які отримують описані комбіновані режими лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Мутагенність

Мелфалан виявляв мутагенні властивості у тварин, а у хворих, які лікувались  Алкераном^тм, спостерігались хромосомні аберації. Мелфалан також продемонстрував канцерогенні властивості у тварин, і слід враховувати можливість подібного ефекту при плануванні довготривалого лікування пацієнта.

Канцерогенність

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) і мієлодиспластичні синдроми (МДС)

Повідомлялося, що Алкеран^тм, як і інші алкілуючі засоби, є лейкогенним, особливо у пацієнтів літнього віку після тривалої комбінованої терапії та променевої терапії. Повідомлялося про розвиток гострого лейкозу після лікування мелфаланом таких хвороб, як амілоїдоз, злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія, холодовий аглютиніновий синдром, та значуще збільшення випадків розвитку гострого лейкозу у пацієнтів з раком яєчників.

У хворих на рак яєчників значно більше випадків розвитку гострого лейкозу спостерігалось у разі лікування алкілуючими препаратами, включаючи мелфалан, ніж коли таку терапію не проводили.

До початку терапії слід порівняти потенційну терапевтичну користь від застосування препарату з ризиком розвитку лейкозу (ГМЛ та МДС), особливо якщо розглядається застосування мелфалану у комбінації з талідомідом або леналідомідом і преднізоном, оскільки було продемонстровано, що ці комбінації можуть збільшувати лейкогенний ризик. Тому для забезпечення раннього виявлення раку і за необхідності початку його лікування до, під час і після терапії лікарі повинні постійно обстежувати пацієнта за допомогою звичайних методів.

Контрацепція

Слід застосовувати тільки прогестероновмісні інгібітори овуляції (наприклад дезогестрел). Через підвищений ризик венозної тромбоемболії у пацієнтів із множинною мієломою застосування комбінованих пероральних контрацептивів не рекомендується. Якщо пацієнтка застосовує комбіновані пероральні контрацептиви, її слід перевести на один з ефективних методів, як описано вище (слід застосовувати тільки прогестероновмісні інгібітори овуляції). Ризик венозної тромбоемболії зберігається протягом 4−6 тижнів після припинення застосування комбінованої пероральної контрацепції.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану^тм може бути зменшеним у пацієнтів з нирковою недостатністю, які також можуть мати пригнічення кісткового мозку у результаті уремії, тому необхідно зменшити дозу. Такі пацієнти підлягають ретельному нагляду.

На початку терапії Алкераном^тм у хворих на мієлому, які мають ураження нирок, може спостерігатися тимчасове підвищення рівня сечовини в крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає даних щодо застосування мелфалану вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Але, з огляду на його мутагенні властивості та структурну подібність до відомих тератогенних засобів, цілком можливо, що Алкеран^тм може бути причиною вроджених дефектів у дітей пацієнтів, які отримували препарат.

Під час вагітності небажано застосовувати Алкеран^тм, особливо у І триместрі, окрім випадків, коли лікар вважає це абсолютно необхідним. У кожному окремому випадку потенційну небезпеку для плода необхідно порівнювати з очікуваною користю для матері.

Як і при застосуванні інших цитостатиків, протягом лікування Алкераном^тм обом партнерам потрібно застосовувати адекватні засоби контрацепції.

Годування груддю

Жінкам, які лікуються Алкераном^тм, не слід годувати груддю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фертильність

У значної кількості жінок у період перед менопаузою Алкеран^тм може спричинити пригнічення функції яєчників аж до виникнення аменореї.

У дослідах на тваринах було виявлено негативний вплив Алкерану^тм на сперматогенез. Не виключено, що Алкеран^тм може спричинити тимчасову або постійну стерильність у чоловіків.

Чоловікам, які отримують лікування мелфаланом, рекомендується не ставати батьками під час лікування і протягом 6 місяців після нього і отримати консультацію щодо консервування сперми перед лікуванням через можливість необоротного безпліддя внаслідок лікування мелфаланом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не вивчалась.

Спосіб застосування та дози.

Алкеран^тм — цитотоксичний препарат, що належить до алкілуючих сполук, який повинен призначати лікар, що має досвід лікування злоякісних хвороб цією групою ліків.

У зв’язку з тим, що Алкеран^тм чинить мієлосупресивну дію, потрібно досить часто контролювати картину крові та у разі необхідності зменшувати дозу або припиняти терапію.

Абсорбція Алкерану^тм при пероральному застосуванні непостійна. Може виникнути необхідність у поступовому збільшенні дози до появи ознак мієлосупресії, щоб забезпечити досягнення терапевтичних рівнів.

Тромбоемболічні явища

Застосування мелфалану у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном пов’язане з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії). Профілактику тромбозів слід проводити протягом принаймні перших 5 місяців лікування, особливо пацієнтам з додатковими факторами ризику тромбозу. Приймати рішення щодо проведення антитромботичних профілактичних заходів слід після ретельної оцінки наявних факторів ризику конкретного пацієнта (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Якщо у пацієнта спостерігаються будь-які тромбоемболічні явища, лікування необхідно припинити і розпочати стандартну антикоагулянтну терапію. Після стабілізації стану пацієнта при лікуванні антикоагулянтами і корекції усіх ускладнень тромбоемболії застосування мелфалану у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном можна поновити у початковій дозі залежно від оцінки співвідношення користь/ризик. Пацієнту слід продовжувати антикоагулянтну терапію під час курсу лікування мелфаланом.

Дозування

Множинна мієлома

Алкеран^тм звичайно призначають перорально у дозі 0,15 мг/кг маси тіла на добу за кілька прийомів протягом 4 днів, повторні цикли — через 6 тижнів. Однак існують численні режими лікування, і детальну інформацію слід дивитися у науковій літературі.

Одночасне пероральне застосування Алкерану^тм разом з преднізоном може бути більш ефективним, ніж застосування Алкерану^тм окремо. Ця комбінація зазвичай застосовується періодично (з перервами між курсами лікування).

Встановлено, що при тривалості лікування, що перевищує 1 рік, покращання результатів не відбувається.

Аденокарцинома яєчників (пізні стадії)

Типовий режим лікування — 0,2 мг/кг маси тіла на добу, перорально за кілька прийомів протягом 5 днів. Цей цикл повторювати кожні 4−8 тижнів або після відновлення функцій кісткового мозку.

Карцинома молочних залоз

Алкеран^тм застосовувати перорально у дозі 0,15 мг/кг маси тіла або 6 мг/м² поверхні тіла на добу протягом 5 днів, цей цикл повторювати кожні 6 тижнів. При появі ознак токсичного впливу на кістковий мозок дозу потрібно зменшити.

Істинна поліцитемія

Для індукції ремісії слід застосовувати 6−10 мг на добу протягом 5‒7 днів, після чого призначати 2−4 мг на добу до досягнення задовільного контролю захворювання. Для підтримувальної терапії застосовувати 2−6 мг 1 раз на тиждень. У зв’язку з можливістю тяжкої мієлосупресії при постійному застосуванні Алкерану^тм дуже важливо постійно контролювати показники периферичної крові під час терапії, у разі необхідності коригувати дозу або робити перерви у лікуванні для забезпечення ретельного контролю гематологічних показників.

Діти

Алкеран^тм у звичайних дозах дуже рідко можна застосовувати дітям, тому загальних рекомендацій щодо дозування немає.

Хворі літнього віку

Хоча Алкеран^тм часто застосовують у звичайних дозах при лікуванні хворих літнього віку, спеціальних рекомендацій щодо дозування для пацієнтів цієї вікової категорії немає. Однак за наявності порушення функції нирок слід дотримуватися обережності.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану^тм, хоча і неоднаково, зменшується при нирковій недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Наявні на сьогодні дані з фармакокінетики не дають чітких рекомендацій щодо зниження дози при призначенні Алкерану^тм у таблетках пацієнтам з нирковою недостатністю, але доцільним є зменшення початкової дози для з’ясування переносимості.

Діти.

Алкеран^тм у звичайних дозах дуже рідко можна застосовувати дітям, тому загальних рекомендацій щодо дозування немає.

Передозування.

Симптоми

Найчастішими ранніми симптомами гострого передозування таблеток Алкерану^тм є розлади з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання та діарею. Головним проявом токсичності є пригнічення функції кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії.

Лікування

Слід вжити загальних підтримуючих заходів разом з відповідними трансфузіями крові та тромбоцитів. У разі необхідності хворого слід госпіталізувати та призначити антиінфекційні засоби і препарати, що стимулюють ріст клітин крові.

Специфічного антидоту немає. Протягом щонайменше 4 тижнів після передозування необхідно ретельно контролювати аналізи крові до появи ознак одужання.

Побічні реакції.

Сучасні клінічні дані, які можна використати для встановлення частоти побічних реакцій на цей лікарський засіб, відсутні. Частота виникнення та ступінь тяжкості побічної дії варіює залежно від дози препарату, показань та комбінації ліків, з якими застосовується Алкеран^тм.

Для визначення частоти виникнення побічної дії використано таку класифікацію: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 та < 1/10, нечасто ³ 1/1000 та < 1/100, рідко ³ 1/10 000 та < 1/1000, дуже рідко < 1/10 000, частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома — вторинний гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії, нейтропенії та анемії (підвищена частота гематологічної токсичності, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, спостерігалася у пацієнтів літнього віку з вперше діагностованою множинною мієломою, які отримували мелфалан у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном (див. розділ «Особливості застосування»); рідко — гемолітична анемія.

З боку імунної системи: рідко — гіперчутливість (див. порушення з боку шкіри та підшкірної тканини) — алергічні реакції на мелфалан, включаючи кропив’янку, набряк, шкірний висип, свербіж, анафілактичний шок, виникають нечасто, головним чином при внутрішньовенному шляху застосування; поодинокі випадки зупинки серця, пов’язані з алергічними реакціями.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко — інтерстиціальне захворювання легень та легеневий фіброз (у тому числі з летальним наслідком).

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — нудота, блювання та діарея, стоматит при застосуванні високих доз; рідко — стоматит при застосуванні звичайних доз.

Шлунково-кишкові розлади, такі як нудота та блювання, виникають приблизно у 30 % пацієнтів, які приймають звичайні пероральні дози Алкерану^тм.

З боку гепатобіліарної системи: рідко — розлади з боку печінки варіюють від порушення функціональних печінкових тестів до клінічних проявів гепатиту та жовтяниці.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто — алопеція при застосуванні високих доз; часто — алопеція при застосуванні звичайних доз; рідко — макулопапульозний висип та свербіж (див. порушення з боку імунної системи).

З боку нирок та сечовидільної системи: часто — тимчасове підвищення рівня сечовини крові на ранніх стадіях терапії мелфаланом спостерігалося у хворих на мієлому з ураженням нирок.

З боку судин: частота невідома — тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії були клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням мелфалану у комбінації з талідомідом і преднізоном або дексаметазоном і меншою мірою — мелфалану з леналідомідом та преднізоном (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома — азооспермія, аменорея.

Загальні розлади: дуже часто — лихоманка.

Повідомлення щодо підозрюваних побічних реакцій

Повідомлення щодо підозрюваних побічних реакцій після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користь/ризик препарату. Медичних працівників просять повідомляти про підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 25 таблеток у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Екселла ГмбХ і Ко. КГ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Німеччина.

Заявник. Аспен Фарма Трейдінг Лімітед.

Місцезнаходження заявника.

3016 Лейк Драйв, Сітівест Бізнес Кампус, Дублін 24, Ірландія.