ЕНТИВІО®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕНТИВІО^®

(ENTYVIO^®)

 

Склад:

діюча речовина: ведолізумаб;

1 флакон містить 300 мг ведолізумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидину моногідрохлорид, L-аргініну гідрохлорид, сахароза, полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок або щільна маса.

 

Фармакотерапевтична група.  Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресивні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L04A G05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ведолізумаб є селективним кишечним імуносупресивним біологічним препаратом. Ведолізумаб являє собою гуманізовані моноклональні антитіла, які специфічно зв’язуються з інтегрином α₄β₇, що експресується переважно на лімфоцитах класу Т-хелперів, які мають афінітет до тканин кишечнику. Зв’язуючись з α₄β₇  цих лімфоцитів, ведолізумаб інгібує їх адгезію до адгезивних молекул адресину слизової оболонки кишечнику 1 (MAdCAM-1), проте не інгібує їх адгезію до адгезивних молекул судинних клітин 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 експресуються переважно на ендотеліальних клітинах кишечнику і відіграють принципово важливу роль у міграції Т-лімфоцитів до тканин шлунково-кишкового тракту. Ведолізумаб не зв’язується з інтегринами α₄β₁ і α_Eβ₇ і не інгібує їхню функцію.

Інтегрин α₄β₇ експресується у певної підгрупи лімфоцитів пам’яті класу Т-хелперів, які мігрують переважно у тканини шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та викликають запалення, характерне для виразкового коліту і хвороби Крона, що є хронічними запальними імунологічно опосередкованими захворюваннями ШКТ. Ведолізумаб зменшує запалення шлунково-кишкового тракту в пацієнтів з виразковим колітом, хворобою Крона та паучитом. Інгібування взаємодії α₄β₇ з MAdCAM-1 під дією ведолізумабу перешкоджає трансміграції у тканини кишечнику специфічних лімфоцитів памʼяті класу Т-хелперів через ендотелій судин в дослідженнях на тваринах та обумовлює оборотне 3-кратне збільшення вмісту цих клітин у периферичній крові. Мишачий прекурсор ведолізумабу зменшував  запалення шлунково-кишкового тракту при коліті у дослідженнях на тваринах з використанням експериментальної моделі виразкового коліту.

У здорових добровольців, у пацієнтів з виразковим колітом та у пацієнтів з хворобою Крона ведолізумаб не збільшує в периферичній крові вміст нейтрофілів, базофілів, еозинофілів,  В-хелперів та цитотоксичних Т-лімфоцитів, лімфоцитів памʼяті класу Т-хелперів, моноцитів або клітин-кілерів, і при його застосуванні не спостерігалося лейкоцитозу.

Ведолізумаб не впливав на імунний нагляд та запалення в центральній нервовій системі (ЦНС) при експериментальному аутоімунному енцефаломієліті у дослідженнях на тваринах, що є експериментальною моделлю розсіяного склерозу. Ведолізумаб не впливав на імунну відповідь при антигенній стимуляції дерми та м’язів (див. розділ «Особливості застосування»). І навпаки, ведолізумаб пригнічував імунну відповідь на введення антигенів шлунково-кишкового тракту у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях, де ведолізумаб застосовувався в дозах в діапазоні від 0,2 до 10 мг/кг, у пацієнтів спостерігалося насичення рецепторів α₄β₇ на підгрупах циркулюючих лімфоцитів, які беруть участь в імунному нагляді у кишечнику, більш ніж на 95 %.

Ведолізумаб не впливав на міграцію CD4⁺ і CD8⁺ клітин у ЦНС, що підтверджується відсутністю змін співвідношення CD4⁺/CD8⁺ у лікворі за результатами порівняння до та після введення ведолізумабу здоровим добровольцям. Ці дані узгоджуються з результатами досліджень на тваринах, що не виявили жодних ефектів препарату щодо імунного нагляду в ЦНС.

Імуногенність. Під час лікування препаратом Ентивіо^® можуть вироблятися антитіла до ведолізумабу, більшість з яких є нейтралізуючими. Формування антитіл до ведолізумабу пов’язано з підвищеним кліренсом ведолізумабу та більш низькими показниками клінічної ремісії.

Реакції, пов’язані з інфузією, після застосування ведолізумабу спостерігались у пацієнтів з антитілами до ведолізумабу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ведолізумабу після однократного та багатократного введення препарату вивчалася у здорових добровольців та у пацієнтів з активним перебігом виразкового коліту помірного або тяжкого ступеня або хворобою Крона. Дослідження фармакокінетики ведолізумабу в пацієнтів з паучитом не проводили, але очікується, що вона буде подібною до фармакокінетики у пацієнтів з активним перебігом виразкового коліту або хвороби Крона помірної чи тяжкої форми.

У пацієнтів, яким вводили ведолізумаб у дозі 300 мг у вигляді 30-хвилинної інфузії на тижні 0 та 2, середні концентрації в сироватці крові на тижні 6 становили 27,9 мкг/мл (стандартне відхилення [СВ] ± 15,51) при виразковому коліті та 26,8 мкг/мл (СВ ± 17,45) при хворобі Крона. Починаючи з тижня 6, пацієнти отримували 300 мг ведолізумабу кожні 8 тижнів або кожні 4 тижні. У пацієнтів з виразковим колітом середні концентрації в сироватці крові у рівноважному стані становили 11,2 мкг/мл (СВ ± 7,24) і 38,3 мкг/мл (СВ ± 24,43) відповідно. У пацієнтів з хворобою Крона середні концентрації в сироватці крові у рівноважному стані становили 13,0 мкг/мл (СВ ± 9,08) і 34,8 мкг/мл (СВ ± 22,55) відповідно.

Розподіл. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що об’єм розподілу ведолізумабу становить приблизно 5 літрів. Зв’язування ведолізумабу з білками плазми крові не оцінювалося. Ведолізумаб – це терапевтичні моноклональні антитіла, і його зв’язування з білками плазми крові не очікується.

Ведолізумаб не проникає через гематоенцефалічний бар’єр після внутрішньовенного введення. У здорових добровольців ведолізумаб після внутрішньовенного введення у дозі 450 мг не виявлявся у лікворі.

Виведення. Популяційні фармакокінетичні аналізи, на основі даних внутрішньовенної та підшкірної форми, вказують на те, що загальний кліренс ведолізумабу становить приблизно 0,162 л/добу (через лінійний шлях виведення) і час напіввиведення з сироватки крові – 26 днів. Точний шлях виведення ведолізумабу з організму невідомий. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що низький вміст альбуміну, більша маса тіла, попереднє лікування лікарськими засобами з групи антитіл до фактора некрозу пухлин (ФНП) та присутність в організмі антитіл до ведолізумабу можуть прискорювати кліренс ведолізумабу, однак вираженість цих ефектів не розцінюється як клінічно значуща.

Лінійність. Ведолізумаб демонстрував лінійну фармакокінетику при концентраціях в сироватці крові вище 1 мкг/мл.

Особливі групи пацієнтів. Згідно із популяційними фармакокінетичними аналізами, вік не впливає на кліренс ведолізумабу у пацієнтів із виразковим колітом та хворобою Крона. Очікується, що вік пацієнтів з паучитом не впливатиме на кліренс ведолізумабу.  Формальні дослідження щодо впливу ниркової або печінкової недостатності на фармакокінетику ведолізумабу не проводились.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування активного перебігу неспецифічного виразкового коліту помірної та тяжкої форми у дорослих пацієнтів при відсутності адекватної відповіді, втраті відповіді або непереносимості стандартної терапії або антагоністів фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α).

- Лікування активного перебігу хвороби Крона помірної та тяжкої форми у дорослих пацієнтів при відсутності адекватної відповіді, втраті відповіді або непереносимості стандартної терапії або антагоністів фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α).

- Лікування активного перебігу помірної та тяжкої форми хронічного паучиту у дорослих пацієнтів, які перенесли проктоколектомію та ілеоанальний анастомоз для лікування виразкового коліту, при відсутності адекватної відповіді або втраті відповіді на антибіотикотерапію.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.

Активний перебіг тяжких інфекцій, таких як туберкульоз, сепсис, цитомегаловірус, лістеріоз та опортуністичні інфекції, зокрема прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії не проводились.

Досліджували сумісне застосування ведолізумабу з кортикостероїдами, імуномодуляторами (азатіоприн, 6-меркаптопурин та метотрексат) та аміносаліцилатами у дорослих пацієнтів із виразковим колітом та хворобою Крона. Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом сумісне застосування ведолізумабу із цими лікарськими засобами не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику ведолізумабу.

Дорослі пацієнти з паучитом отримували ведолізумаб одночасно з антибіотиками. Дослідження фармакокінетики ведолізумабу в пацієнтів з паучитом не проводили.

Дослідження впливу ведолізумабу на фармакокінетику супутніх лікарських засобів не проводили.

Вакцинація.

Слід з обережністю застосовувати живі вакцини, зокрема живі вакцини для перорального застосування, сумісно з препаратом Ентивіо^® (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування

Ведолізумаб слід застосовувати у медичних установах, забезпечених обладнанням для надання невідкладної медичної допомоги у разі виникнення гострих реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію. Відповідний моніторинг та медичні заходи повинні бути доступні для негайного застосування при введенні препарату Ентивіо^®.  

Слід наглядати за пацієнтами протягом кожного інфузійного введення препарату. При перших двох введеннях необхідно спостерігати протягом приблизно 2 годин після завершення інфузії щодо ознак та симптомів тяжких реакцій гіперчутливості. При наступних введеннях препарату слід спостерігати за пацієнтами протягом 1 години після завершення інфузії.

Відстеження.

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Реакції, пов’язані з інфузію, та реакції гіперчутливості.

У ході клінічних досліджень повідомлялось про розвиток реакцій, пов’язаних з інфузією, та реакцій гіперчутливості, в основному від легкого до помірного ступеня тяжкості (див. розділ «Побічні реакції»).

При розвитку тяжких реакцій, пов’язаних з інфузією, анафілактичних реакцій або інших тяжких реакцій слід негайно припинити застосування препарату Ентивіо^® та розпочати відповідну терапію (наприклад, адреналіном або антигістамінними препаратами) (див. розділ «Протипоказання»).

При розвитку пов’язаних з інфузією реакцій легкого або помірного ступеня тяжкості слід зменшити швидкість інфузії або припинити введення препарату та розпочати відповідну терапію. Після зникнення легких або помірних реакцій, пов’язаних з інфузією, інфузійне введення препарату можна відновити. Лікарям потрібно розглянути необхідність попередньої терапії (наприклад, антигістамінними препаратами, гідрокортизоном та/або парацетамолом) перед наступною інфузією пацієнтам із реакціями, пов’язаними з інфузією ведолізумабу, від легкого до помірного ступеня тяжкості в анамнезі для мінімізації ризиків (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції.

Ведолізумаб є селективним кишечним антагоністом інтегрину, що не має визначеної системної імуносупресивної активності.

Лікарі повинні брати до уваги потенційно підвищений ризик опортуністичних інфекцій або інфекцій, для яких кишечник є захисним бар’єром (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування препаратом Ентивіо^® не слід починати у пацієнтів із активним перебігом тяжких інфекцій до моменту, поки інфекції не будуть контрольованими. Лікарям слід розглянути можливість утримання від лікування препаратом пацієнтів, у яких спостерігається розвиток тяжких інфекцій при тривалому застосуванні препарату Ентивіо^®. Слід проявляти обережність у разі можливості застосування ведолізумабу пацієнтам із контрольованою хронічною тяжкою інфекцією або повторними тяжкими інфекціями в анамнезі. Слід ретельно спостерігати за інфекціями до початку, під час та при закінченні лікування препаратом.

Препарат Ентивіо^® протипоказано застосовувати пацієнтам із активним туберкульозом (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком терапії ведолізумабом пацієнтів потрібно перевірити щодо наявності туберкульозу згідно із місцевою практикою. У разі діагностування латентного туберкульозу слід розпочати відповідне  протитуберкульозне лікування згідно із місцевими рекомендаціями до початку терапії ведолізумабом. Пацієнтам, у яких діагностували туберкульоз під час терапії ведолізумабом, слід припинити дану терапію до моменту виліковування інфекції.

Застосування деяких антагоністів інтегрину та деяких імунодепресантів системного застосування асоціювалось із розвитком прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), яка є рідкісною опортуністичною інфекцією, спричиненою вірусом Джона Канінгема (JC), що часто призводить до летального наслідку. Зв’язуючись із α₄β₇ інтегрином, який в основному експресується на поверхні лімфоцитів кишечнику, ведолізумаб має імунодепресивний вплив на кишечник. Незважаючи на те, що системний імунодепресивний ефект не спостерігався у здорових добровольців, вплив на функцію імунної системи у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику невідомий. 

Лікарі повинні спостерігати за пацієнтами, що приймають ведолізумаб, щодо розвитку або загострення неврологічних ознак та симптомів, та направити пацієнта до лікаря-невролога у разі їх виникнення. У разі підозри на розвиток ПМЛ слід утриматися від лікування ведолізумабом. При підтвердженні ПМЛ слід відмінити застосування препарату.

Злоякісні новоутворення.

Пацієнти із виразковим колітом та хворобою Крона мають підвищений ризик виникнення злоякісних новоутворень. Імуномоделюючі лікарські засоби можуть підвищити ризик розвитку злоякісних новоутворень (див. розділ «Побічні реакції»).

Біологічні препарати.

Клінічні дослідження щодо застосуванням ведолізумабу пацієнтам, які раніше отримували лікування наталізумабом або ритуксимабом, відсутні. Слід проявляти обережність при застосуванні препарату Ентивіо^® таким пацієнтам.

Пацієнтам, які раніше застосовували наталізумаб, зазвичай слід зачекати мінімум 12 тижнів до початку терапії препаратом Ентивіо^®, якщо інше не показано за клінічним станом пацієнта.

Дані клінічних досліджень щодо сумісного застосування ведолізумабу з біологічними імуносупресантами невідомі. Тому застосування препарату Ентивіо^® пацієнтам, які приймають такі препарати, не рекомендується.

Живі пероральні вакцини.

Під час плацебо-контрольованих досліджень із залученням здорових добровольців разова доза 750 мг ведолізумабу не знижувала рівень захисного імунітету до вірусу гепатиту В у пацієнтів, яким застосували рекомбінантну вакцину поверхневого антигену вipycy гепатиту В трьома дозами внутрішньомʼязово. Пацієнти, які приймали ведолізумаб, мали нижчий рівень сероконверсії після застосування інактивованої пероральної вакцини проти холери. Вплив на інші вакцини для перорального та назального застосування невідомий. Всім пацієнтам рекомендовано пройти вакцинацію згідно із поточними рекомендаціями щодо вакцинацій до початку терапії препаратом Ентивіо^®. Пацієнтам, які приймають ведолізумаб, можна продовжувати отримувати інактивовані вакцини. Дані щодо вторинної передачі інфекції живими вакцинами у пацієнтів, які застосовують ведолізумаб, відсутні. Вакцину проти грипу необхідно застосовувати інʼєкційно згідно зі встановленою клінічною практикою. Інші живі вакцини можна сумісно застосовувати з ведолізумабом тільки тоді, коли користь переважає потенційний ризик.

Індукція ремісії при хворобі Крона.

Індукція ремісії при хворобі Крона у деяких пацієнтів може тривати приблизно 14 тижнів. Причини цього повністю невідомі і, ймовірно, пов’язані з механізмом дії. Це слід брати до уваги, особливо пацієнтам із тяжким перебігом захворювання, які не отримували терапію антагоністами ФНП-α на попередніх етапах.

Субгруповий аналіз, проведений під час клінічних досліджень, показав, що ведолізумаб є менш ефективним при індукції ремісії при хворобі Крона у пацієнтів, які не отримують супутню терапію кортикостероїдами, ніж у пацієнтів, які її отримують (незважаючи на сумісне застосування імуномодуляторів).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності та продовжити їх застосування щонайменше протягом 18 тижнів після останнього введення препарату Ентивіо^®.

Вагітність.

Дані щодо застосування ведолізумабу вагітним жінкам обмежені.

У невеликому проспективному обсерваційному дослідженні частота серйозних вроджених вад розвитку становила 7,4 % у 99 жінок з виразковим колітом або хворобою Крона, які отримували ведолізумаб, і 5,6 % у 76 жінок з виразковим колітом або хворобою Крона, які отримували інші біологічні препарати (скоригований відносний ризик (ВР) 1,07, 95 % довірчий інтервал (ДІ): 0,33, 3,52).

Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність. Препарат Ентивіо^® слід застосовувати у період вагітності, коли користь від застосування переважає потенційний ризик для матері та дитини.

Годування груддю.

Було встановлено, що ведолізумаб проникає у грудне молоко людини. Вплив ведолізумабу на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, а також на вироблення грудного молока невідомий. У дослідженні виключно грудного вигодовування, в якому оцінювали концентрацію ведолізумабу в грудному молоці жінок з активною формою виразкового коліту чи хвороби Крона, концентрація ведолізумабу в грудному молоці становила приблизно 0,4‒2,2 % концентрації ведолізумабу в сироватці крові матері, що спостерігалася у попередніх дослідженнях ведолізумабу.

Розрахункова середня добова доза ведолізумабу, яка потрапляла в організм немовляти, становила 0,02 мг/кг/добу, тобто приблизно 21 % середньої добової дози матері, скоригованої за масою тіла.

Застосування ведолізумабу жінкам, які годують груддю, повинно враховувати переваги терапії для матері та потенційні ризики для немовляти.

Фертильність.

Дані щодо впливу ведолізумабу на фертильність людини невідомі. Вплив на фертильність представників чоловічої та жіночої статі у тварин формально не досліджували.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Ентивіо^® має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, оскільки у невеликої кількості пацієнтів повідомлялось про випадки запаморочення.

 

Спосіб застосування та дози

Слід розпочинати та проводити терапію під наглядом лікаря, який спеціалізується на діагностиці та лікуванні виразкового коліту, хвороби Крона та паучиту (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам слід надати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу.

Виразковий коліт. Рекомендована доза становить 300 мг препарату Ентивіо^® у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендується введення на 0, 2 та 6 тижнях, після цього – кожні 8 тижнів.

Продовження терапії пацієнтів з виразковим колітом слід ретельно переглянути, якщо протягом 10 тижнів не спостерігається ознак терапевтичного ефекту (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Деякі пацієнти, у яких спостерігається зниження відповіді на лікування, можуть отримати користь від збільшення частоти внутрішньовенного застосування препарату у дозі 300 мг кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на лікування препаратом Ентивіо^®, слід знизити дозу та/або припинити терапію кортикостероїдами відповідно до стандартів лікування.

Відновлення терапії. У разі коли терапію препаратом було призупинено і є необхідність її відновлення, можна розглянути застосування препарату Ентивіо^® кожні 4 тижні. Під час клінічних досліджень повідомлялось про призупинення терапії на період до 1 року. При відновленні терапії ефективність препарату відновлювалась без підвищення частоти побічних явищ або реакцій на інфузію (див. розділ «Побічні реакції»).

Хвороба Крона. Рекомендована доза становить 300 мг препарату Ентивіо^® у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендується введення на 0, 2 та 6 тижнях, після цього – кожні 8 тижнів.

Пацієнти з хворобою Крона, які не відповідають на терапію, можуть отримати ефект від введення препарату на 10 тижні лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на лікування, рекомендовано продовжувати лікування кожні 8 тижнів, починаючи з 14 тижня терапії. Пацієнтам із хворобою Крона не слід продовжувати лікування препаратом, якщо до 14 тижня лікування не спостерігається терапевтичного ефекту (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Деякі пацієнти, у яких спостерігається зниження відповіді на лікування, можуть отримати користь від збільшення частоти застосування препарату у дозі 300 мг кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на лікування препаратом Ентивіо^®, слід знизити дозу та/або припинити терапію кортикостероїдами відповідно до стандартів лікування.

Відновлення терапії. У разі коли терапію препаратом було призупинено і є необхідність її відновлення, можна розглянути застосування препарату Ентивіо^® кожні 4 тижні. Під час клінічних досліджень повідомлялось про призупинення терапії на період до 1 року. При відновленні терапії ефективність препарату відновлювалась без підвищення частоти побічних явищ або реакцій на інфузію (див. розділ «Побічні реакції»).

Паучит. Рекомендована доза становить 300 мг ведолізумабу у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендується введення на тижнях 0, 2 та 6, після цього ‒ кожні 8 тижнів.

Лікування ведолізумабом слід розпочинати паралельно зі стандартною антибіотикотерапією (наприклад, лікування ципрофлоксацином впродовж 4 тижнів).

Можливість припинення терапії слід розглядати, якщо до 14-го тижня лікування ведолізумабом не спостерігаються ознаки терапевтичного ефекту.

Відновлення терапії

Дані щодо відновлення терапії у пацієнтів з паучитом відсутні.

Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози. Популяційний аналіз даних показав відсутність впливу віку на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю. Застосування препарату Ентивіо^® таким пацієнтам не досліджували. Спеціальні рекомендації щодо дозування відсутні.

Спосіб застосування.

Препарат Ентивіо^® призначений тільки для внутрішньовенного застосування. Препарат має бути відновлений та розведений перед застосуванням (див. інструкцію з розведення нижче). Ентивіо^® слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії не менше ніж протягом 30 хвилин. Слід спостерігати за станом пацієнта під час та після інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інструкція з розведення.

1. Приготування розчину Ентивіо^® для внутрішньовенного введення проводиться з дотриманням стерильності.

2. Видалити захисний ковпачок з флакона та обробити резинову пробку проспиртованим    тампоном. Приготувати відновлений розчин ведолізумабу, використовуючи 4,8 мл стерильної води для ін’єкцій кімнатної температури (20–25 °C), за допомогою шприца з голкою розміром 21–25.

3. Вставити голку шприца у центральну частину гумової пробки флакона. Струмінь рідини слід спрямовувати на стінку флакона для уникнення надмірного спінювання розчину.

4. Обережно круговими рухами перемішувати вміст флакона протягом 15 секунд. Не можна струшувати та перевертати флакон.

5. Слід залишити флакон на 20 хвилин при кімнатній температурі (20–25 °C) для відновлення та осідання піни у разі її утворення. Флакон можна обережно повертати круговими рухами для перевірки повного розчинення препарату протягом цього часу. Якщо препарат повністю не розчинився протягом 20 хвилин, потрібно залишити його ще на 10 хвилин.

6. Перед  подальшим розведенням відновлений розчин слід візуально перевірити на наявність твердих часток та/або зміну кольору (знебарвлення). Розчин повинен бути прозорим або опалесцентним, від безбарвного до світло-жовтого кольору, вільним від видимих часток. Відновлений розчин з невідповідними кольоровими характеристиками та видимими твердими частками застосовувати не можна.

7. Після досягнення розчинення слід обережно перевернути флакон 3 рази.

8. Негайно набрати 5 мл (300 мг) відновленого препарату Ентивіо^®, використовуючи шприц з голкою розміром 21–25.

9. Додати 5 мл (300 мг) відновленого препарату Ентивіо^® до інфузійного пакета з 250 мл 0,9 % розчину хлориду натрію (немає необхідності видаляти 5 мл 0,9 % розчину хлориду натрію з інфузійного пакета перед додаванням препарату Ентивіо^®). Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби до розведеного розчину препарату Ентивіо^® або до системи для внутрішньовенного вливання. Необхідно застосувати розчин для інфузій протягом 30 хвилин.

Після приготування відновленого розчину його слід використати негайно. Не можна зберігати відновлений розчин або розведений розчин для інфузій для повторного застосування. Флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування ведолізумабу дітям віком до 17 років включно не встановлена. Відповідні дані відсутні.

 

Передозування.

Під час клінічних досліджень застосовувались дози до 10 мг/кг, що приблизно в 2,5 раза перевищує рекомендовану дозу. Дозолімітуюча токсичність у клінічних дослідженнях не спостерігалась.

 

Побічні реакції.

Короткий зміст профілю безпеки

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: інфекції (такі як назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, грип та синусит), головний біль, нудота, пірексія, втома, кашель, артралгія.

Також повідомлялося про реакції у місці ін’єкції (з такими симптомами, як задишка, бронхоспазм, кропив’янка, припливи, висип, підвищення артеріального тиску та частоти серцевих скорочень) у пацієнтів, які отримували ведолізумаб.

Нижче наводяться побічні реакції, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового застосування, за класами систем органів.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними). У межах кожної групи за частотою побічні реакції подаються у порядку зменшення їхньої серйозності.

Інфекції та інвазії.

Дуже часто: назофарингіт.

Часто: пневмонія, інфекції, спричинені Clostridium difficile, бронхіт, гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, синусит, фарингіт, оперізуючий лишай.

Нечасто: інфекції дихальних шляхів, вульвовагінальний кандидоз, кандидоз порожнини рота.

З боку імунної системи.

Дуже рідко: анафілактична реакція, анафілактичний шок.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: парестезія.

З боку органів зору.

Нечасто: нечіткість зору.

З боку судинної системи.

Часто: артеріальна гіпертензія.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Часто: орофарингеальний біль, закладеність носа, кашель.

Невідомо: інтерстиціальне захворювання легень.

З боку травної системи.

Часто: анальний абсцес, анальна тріщина, нудота, диспепсія, запор, здуття живота, метеоризм, геморой, ректальна кровотеча^*.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: висип, свербіж, екзема, еритема, нічна пітливість, акне.

Нечасто: фолікуліт.

З боку опорно-рухового апарату та  сполучної тканини.

Дуже часто: артралгія.

Часто: м’язові спазми, біль у спині, м’язова слабкість, втома, біль у кінцівках.

Загальні розлади та зміни в місці введення.

Часто: пірексія, реакції, пов’язані з інфузією* (астенія* та дискомфорт у грудях*), реакція в місці інфузії (включаючи біль у місці інфузії та подразнення в місці інфузії).

Нечасто: озноб, відчуття холоду.

*Зареєстровано в дослідженні EARNEST за участю пацієнтів з паучитом

 

Опис окремих побічних реакцій.

Реакції, пов’язані з інфузією. У ході контрольованих досліджень GEMINI 1 та 2 (виразковий коліт і хвороба Крона) у 4 % пацієнтів, які застосовували ведолізумаб, та у 3 % пацієнтів плацебо-групи спостерігались побічні реакції, які були визначені як реакції, пов’язані з інфузією (див. розділ «Особливості застосування»). Жодна з реакцій, пов’язаних з інфузією, не спостерігалась частіше ніж 1 %. Більшість реакцій на інфузію були від легкого до помірного ступеня тяжкості і у < 1 % випадків призводили до припинення лікування препаратом. Реакції, пов’язані з інфузією, загалом минали самостійно або із мінімальним втручанням після інфузії. Більшість реакцій спостерігались протягом перших 2 годин. Реакції, пов’язані з інфузією, протягом перших двох годин частіше виникали у пацієнтів, що приймали ведолізумаб, порівняно з пацієнтами плацебо-групи. Більшість реакцій, пов’язаних з інфузією, не були серйозними та виникали протягом першої години після закінчення інфузії.

Повідомлялось про розвиток 1 серйозної побічної реакції у пацієнта із хворобою Крона під час другого інфузійного введення (відмічались такі симптоми, як задишка, бронхоспазм, кропив’янка, припливи, висип, підвищення артеріального тиску та серцевого ритму), яку було успішно врегульовано припиненням інфузії, застосуванням антигістамінних препаратів та внутрішньовенного застосування гідрокортизону. У пацієнтів, які отримували лікування ведолізумабом на тижні 0 та 2 з подальшим застосуванням плацебо, після втрати відповіді на лікування та відновлення терапії ведолізумабом не спостерігалось підвищення рівня розвитку реакцій, пов’язаних з інфузією.

У ході контрольованого дослідження EARNEST (паучит) із застосуванням внутрішньовенного ведолізумабу реакції гіперчутливості, зокрема реакції, пов’язані з інфузією, спостерігалися у 3 з 51 (5,9 %) пацієнтів у групі ведолізумабу і у 2 з 51 (3,9 %) пацієнтів у групі плацебо. Окремими термінами переважного використання були виразки в ротовій порожнині, набряки, периферичні набряки, дискомфорт у грудях, астенія, гостре пошкодження нирок, обструктивний розлад дихальних шляхів і припливи. Усі зареєстровані випадки мали легкої чи помірної тяжкості перебіг, причому жодна реакція не вважалася серйозною і  не призвела до припинення участі в дослідженні.

Інфекції. У ході контрольованих досліджень GEMINI 1 та 2 (виразковий коліт і хвороба Крона) рівень розвитку інфекцій був 0,85 на пацієнто-рік при застосуванні ведолізумабу та 0,70 у групі плацебо. Інфекції переважно включали назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит та інфекції сечовивідних шляхів. Більшість пацієнтів продовжували прийом ведолізумабу після зникнення ознак інфекції.

Під час контрольованих досліджень GEMINI 1 та 2 рівень розвитку тяжких інфекцій був 0,07 на пацієнто-рік при застосуванні ведолізумабу та 0,06 у плацебо-групі. З часом не спостерігалось значного підвищення рівня розвитку тяжких інфекцій.

У ході контрольованого дослідження EARNEST внутрішньовенного ведолізумабу (паучит) лише в 1 з 51 пацієнтів (2,0 %), які отримували ведолізумаб, виникла серйозна інфекція, а саме гастроентерит. Пацієнта було госпіталізовано з метою спостереження, він одужав і завершив дослідження.

Тяжкі інфекції у пацієнтів, яким застосовували ведолізумаб під час контрольованих відкритих досліджень (виразковий коліт і хвороба Крона), включали туберкульоз, сепсис (іноді з летальним наслідком), сальмонельозну септицемію, лістеріозний менінгіт, цитомегаловірусний коліт.

У клінічних дослідженнях з внутрішньовенним введенням ведолізумабу (виразковий коліт і хвороба Крона) частота інфекцій у пацієнтів, які отримували ведолізумаб, з ІМТ (індекс маси тіла) 30 кг/м² і вище була вищою, ніж у пацієнтів з ІМТ менше 30 кг/м².

У клінічних дослідженнях з внутрішньовенним введенням ведолізумабу (виразковий коліт і хвороба Крона) було зареєстровано дещо вищий рівень серйозних інфекцій у пацієнтів, які раніше отримували терапію антагоністами TNFα, порівняно з пацієнтами, які не отримували попередньої терапії антагоністами TNFα.

Злоякісні новоутворення. Загалом результати клінічних досліджень не вказують на підвищений ризик злоякісних новоутворень при лікуванні ведолізумабом, проте кількість випадків злоякісних новоутворень була невеликою і тривалий вплив був обмеженим. Оцінка довгострокової безпеки триває.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.

Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

Доведена стабільність відновленого розчину у флаконі становить 8 годин при температурі від 2 до 8 °С. Доведена стабільність розведеного у 0,9 % розчині натрію хлориду препарату в інфузійному пакеті становить 12 годин при температурі від 20 до 25 °С або протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С. Комбінована стабільність препарату Ентивіо^® у флаконі та інфузійному пакеті з 0,9 % розчином натрію хлориду становить  12 годин при температурі від 20 до 25 °C або 24 години при температурі від 2 до 8 °C. 24-годинний термін зберігання може включати період перебування до 8 годин при температурі від 2 до 8 °С для відновленого розчину у флаконі та до 12 годин при температурі від 20 до 25 °С для розведеного розчину в інфузійному пакеті; години, що  залишаються до досягнення періоду часу 24 години, інфузійний пакет повинен зберігатися у холодильнику (2–8 °C).

Не заморожувати відновлений розчин у флаконі або в інфузійному пакеті.

 

Стан розчину	Умови зберігання
	2–8 °С	20–25 °C
Відновлений розчин	8 годин	Не зберігати1
Розведений препарат в 0,9 % розчині натрію хлориду	24 години2,3	12 годин2

¹До 30 хвилин для відновленого розчину.

²Мається на увазі, що відновлений розчин одразу розчиняють у 0,9 % розчині хлориду натрію і зберігають виключно у інфузійному пакеті. Час перебування відновленого розчину у флаконі слід віднімати від часу перебування розведеного розчину в інфузійному пакеті.

³Цей період може включати зберігання до 12 годин при температурі від 20 до 25 °С.

Умови зберігання. Зберігати при температурі 2–8 °C в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці!

 

Несумісність. У зв’язку із відсутністю досліджень щодо сумісності цей препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Упаковка. Порошок для концентрату для розчину для інфузій у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник. Такеда Австрія ГмбХ, Австрія/Takeda Austria GmbH, Austria.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Лінц, Австрія/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.