ЕПІМАТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕПІМАТ

(EPIMATE)

 

 

Склад:

діюча речовина: topiramate;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить топірамату 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, гіпромелоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171),  заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: 

таблетки по 50 мг:  круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з розподільчою лінією з обох боків, з надписом «10» і «32» з обох боків лінії розлому з одного боку та «50» з іншого боку;

таблетки по 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору, з розподільчою лінією з обох боків, з надписом «10» і «33» з обох боків лінії розлому з одного боку та «100» з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A X11.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топірамат належить до класу сульфатзаміщених моносахаридів. Точний механізм, за яким топірамат чинить протисудомну і профілактичну дію проти мігрені, невідомий. Електрофізіологічні і біохімічні дослідження на культурах нейронів виявили три властивості, що можуть бути пов’язані з протиепілептичною ефективністю топірамату. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активність γ-амінобутирату (ГАБА) деяких підтипів ГАБА-рецепторів (у т. ч. ГАБА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАБА-рецепторів індукувати потік іонів хлору у нейрони, що свідчить про те, що топірамат посилює активність цього інгібіторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, коли іонні канали є відкритими, що відрізняє топірамат від барбітуратів, що модулюють ГАБА-рецептори.

Оскільки протиепілептичні властивості топірамату суттєво відрізняються від бензодіазепіну, він може модулювати підтип ГАБА-рецепторів, нечутливих до бензодіазепіну. Топірамат перешкоджає активації каїнатом чуттєвості підтипу каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) щодо підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації препарату у плазмі крові від 1 до 200 мкмоль, з мінімальною активністю у межах від 1 до 10 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається відповідному показнику ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Топірамат всмоктується швидко і легко. Вживання їжі не виявляє клінічно значущого впливу на біодоступність топірамату. Після перорального застосування 100 мг топірамату середня пікова плазмова концентрація (C_max) 1,5 мкг/мл досягалася через 2-3 години (T_max).

Розподіл. Загалом з білками плазми крові зв’язується 13-17 % топірамату. Об’єм розподілу змінюється обернено пропорційно до доз. Був виявлений вплив статі на об’єм розподілу, у жінок він становить приблизно 50 % значень, що спостерігалися у чоловіків. Одержані дані пов’язують з більшим відсотком жирової тканини в організмі жінок.

Метаболізм. Топірамат метаболізується не дуже екстенсивно (~20 %). У пацієнтів, які одержують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50 %. Із плазми крові, сечі і фекалій  були виділені та ідентифіковані шість практично неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення незміненого топірамату і його метаболітів  відбувається головним чином нирками (щонайменше 81 % дози). Приблизно 66 % дози 14С-топірамату екскретується у незміненому вигляді із сечею за 4 дні. Одночасне застосування 100-400 мг топірамату 2 рази на добу з фенітоїном або карбамазепіном зумовлює пропорційне підвищення плазмових концентрацій топірамату.

Загалом плазмовий кліренс лікарського засобу становить приблизно 20-30 мл/хв після перорального застосування. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою «концентрація-час» (АUC) зростає пропорційно до дози. Для досягнення концентрації фази плато у плазмі крові пацієнтів з нормальною функцією нирок може бути потрібно від 4 до 8 днів. Після багаторазового прийому середній період напіввиведення топірамату з плазми крові становив приблизно 21 годину.

Одночасне застосування з іншими протиепілептичними лікарськими засобами. Багаторазове застосування топірамату у дозах від 100 до 400 мг 2 рази на добу одночасно з фенітоїном або карбамазепіном демонструє дозопропорційне зростання концентрації топірамату у плазмі крові.

Порушення функції нирок. У хворих з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (СL_CR £ 70 мл/хв). Як наслідок, для заданої дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок очікуються вищі рівноважні концентрації топірамату у плазмі крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Пацієнтам з відомими порушеннями функцій нирок може знадобитися більше часу для досягнення рівноважних концентрацій після прийому кожної дози. Пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок рекомендується половина від звичайної початкової та підтримуючої доз. Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. Подовжений час гемодіалізу може спричинити зниження концентрації топірамату нижче рівня, необхідного для підтримання протисудомного ефекту. Для уникнення швидких знижень концентрації топірамату у плазмі крові під час гемодіалізу може потребуватися додаткова доза. При доборі дози слід враховувати: 1) тривалість діалізного періоду; 2) швидкість кліренсу діалізної системи, що використовується; 3) значення ниркового кліренсу топірамату у пацієнта, який перебуває на діалізі.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функцій печінки від середнього до тяжкого ступеня кліренс топірамату знижується в середньому до 26 %. Тому пацієнтам з порушеннями функції печінки топірамат слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Фармакокінетика у дітей віком до 12 років

Фармакокінетика топірамату у дітей, як і у дорослих, має лінійний характер з незалежним від дози кліренсом і рівнем концентрації фази плато у плазмі крові, що підвищується пропорційно до дози. Однак діти демонструють більш високий рівень кліренсу та коротший період напіввиведення. Таким чином, рівень концентрації топірамату у плазмі крові для однакових доз у мг/кг може бути нижчим у дітей порівняно з дорослими. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукують печінкові ферменти, зменшують концентрацію фази плато у плазмі крові.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія для лікування дорослих та дітей віком від 6 років з парціальними нападами при наявності або відсутності вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними нападами при наявності або відсутності вторинно генералізованих нападів або з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами та для лікування нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування.

Топірамат не призначають для лікування гострих станів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Не застосовують для профілактики мігрені у вагітних та жінок репродуктивного віку, якщо вони не застосовують високоефективні методи контрацепції.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив топірамату на інші протиепілептичні препарати.

Одночасний прийом топірамату та інших протиепілептичних препаратів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, примідону) не впливає на значення їх сталих концентрацій у плазмі крові, за винятком окремих хворих, у яких одночасний прийом топірамату і фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). У кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів з епілепсією показало, що додавання топірамату до ламотриджину не впливає на показник сталої концентрації ламотриджину у плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у показниках сталої концентрації топірамату у плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотриджином (середня доза – 327 мг на добу).

Топірамат інгібує фермент CYP2C19 і може інтерферувати з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад, з діазепамом, іміпраміном, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на топірамат.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрацію топірамату у плазмі крові. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування топіраматом може вимагати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричиняє терапевтично значущих змін концентрації топірамату у плазмі і, відповідно, не потребує зміни доз топірамату.

 

Результати зазначених взаємодій наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Протиепілептичний препарат, що додається	Концентрація протиепілептичного препарату	Концентрація топірамату
Фенітоїн	«**	¯
Карбамазепін	«	¯
Вальпроєва кислота	«	«
Ламотриджин	«	«
Фенобарбітал	«	НД
Примідон	«	НД

« = відсутність впливу (зміна ≤ 15 %);

** = підвищення концентрації в окремих пацієнтів;

¯      = зниження концентрації у плазмі крові;

¯      НД = не досліджувалися;

¯      ПЕП = протиепілептичний препарат.

 

Інші лікарські взаємодії.

Дигоксин. Під час досліджень із застосуванням одноразової дози площа під кривою «концентрація–час» дигоксину у плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі топірамату зменшувалася на 12 %. Клінічне значення цього спостереження не з’ясоване. При призначенні (або відміні) топірамату пацієнтам, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти регулярному моніторуванню концентрації дигоксину у сироватці крові.

Засоби, що пригнічують центральну нервову систему (ЦНС). Наслідки одночасного застосування топірамату з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчали. Не рекомендується приймати топірамат одночасно із вживанням алкоголю і прийомом препарата, які спричиняють пригнічення функції ЦНС. 

Препарати звіробою (Hypericum perforatum). При одночасному застосуванні топірамату і препаратів звіробою існує імовірність виникнення ризику зменшення плазмових концентрацій топірамату і відповідно – зниження ефективності. Але клінічних досліджень цієї потенційної взаємодії не проводили.

Пероральні контрацептиви. При застосуванні комбінованих пероральних контрацептивів, які містять норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), топірамат у дозах 50-800 мг на добу суттєво не впливав на ефективність норетиндрону і в дозах 50-200 мг на добу – на ефективність етинілестрадіолу. Дози топірамату 200-800 мг на добу (у хворих на епілепсію) призводили до дозозалежного зменшення концентрації етинілестрадіолу. Суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні топірамату 200, 400 та 800 мг на добу (18 %, 21 % та 30 % відповідно) при одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти. Клінічна значущість наведених змін невідома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч слід враховувати у пацієнток, які застосовують пероральні контрацептиви разом із топіраматом. Слід попередити пацієнток про необхідність повідомляти про будь-які зміни у тривалості та характері кровотеч. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію. Відомо, що у здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %) AUC літію під час одночасного застосування топірамату у дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалася незміненою під час одночасного лікування топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату у дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію до 26 %. Рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рисперидон. Дослідження взаємодії, що проводили із застосуванням разових доз за участю здорових добровольців і багаторазових доз за участю пацієнтів з біполярними розладами, показали схожі результати. При одночасному застосуванні рисперидону в дозах 1–6 мг на добу з топіраматом у дозах 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниження концентрацій рисперидону на 16 % та 33 % AUC для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC активної речовини при застосуванні рисперидону як монотерапії та в комбінації з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігалися мінімальні відхилення у фармакокінетиці діючої речовини та активних метаболітів (рисперидон та 9-гідроксирисперидон) та не спостерігалося змін у фармакокінетиці 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігалося клінічно значущих змін у системній експозиції активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після додання топірамату у дозах 250–400 мг на добу до лікування рисперидоном у дозах 1–6 мг на добу спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій (90 % та 54 % відповідно). Найчастішими побічними реакціями після додавання топірамату до лікування рисперидоном були сонливість  (27 % та 12 %),  парестезії  (22 % та 0 %) та нудота (18 % та 9 % відповідно).

Гідрохлоротіазид. У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій гідрохлоротіазиду (25 мг кожні 24 години) і топірамату (96 мг кожні 12 годин) при монотерапії та одночасному застосуванні. Результати дослідження показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлоротіазиду показники C_max  та AUC топірамату збільшуються на 27 % та 29 % відповідно. Клінічне значення цих змін невідоме. При одночасному прийомі топірамату та гідрохлоротіазиду відбувається збільшення С_max топірамату на 27 % та AUC топірамату на 29 %. Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлоротіазиду, яке було суттєвішим при застосуванні топірамату та гідрохлоротіазиду у комбінації.

Метформін. У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій метформіну та топірамату у плазмі крові при монотерапії метформіном та одночасному застосуванні метформіну та топірамату. Результати дослідження показали, що середні значення C_max і  AUC_0-12h метформіну збільшувалися на 18 % та 25 % відповідно, тоді як середнє значення CL/F зменшувалося на 20 % при застосуванні метформіну одночасно з топіраматом. Топірамат не впливав на t_max метформіну. Клінічне значення впливу топірамату на фармакокінетику метформіну невідоме. При пероральному застосуванні кліренс топірамату з плазми крові знижується при одночасному застосуванні з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. Клінічне значення впливу метформіну на фармакокінетику топірамату невідоме.

У випадках призначення або відміни топірамату пацієнтам, які лікуються метформіном, слід  регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Піоглітазон.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій топірамату та піоглітазону у плазмі крові при монотерапії піоглітазоном та одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату. Спостерігалося зниження AUC_τ,ss піоглітазону на 15 % без змін C_max,ss. Результат не є статистично значущим. Крім того, спостерігалося зниження C_max,ss та AUC_τ,ss активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження C_max,ss та AUC_τ,ss активного кетометаболіту на 60 %. Клінічне значення цих результатів не встановлене. При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та піоглітазону необхідно регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Глібенкламід. У хворих на цукровий діабет ІІ типу при супутньому застосуванні глібенкламіду (5 мг на добу) і топірамату (150 мг на добу) спостерігається зниження AUC₂₄ глібенкламіду на 25 %. Системний вплив активних метаболітів 4-транс-гідроксиглібенкламіду і 3-цис-гідроксиглібенкламіду також знижується на 13 % і 15 % відповідно. При супутній терапії глібенкламідом не спостерігався вплив на сталі показники фармакокінетичних параметрів топірамату. При одночасному призначенні пацієнтам топірамату і глібенкламіду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.   

Інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Одночасне застосування топірамату та інших препаратів, що спричиняють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування топіраматом слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричиняти фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота. Одночасне застосування топірамату разом із вальпроєвою кислотою спричиняло гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили монотерапію зазначеними препаратами. У більшості випадків симптоми зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Повідомляли про випадки гіпотермії, визначеної як мимовільне зниження температури  тіла до < 35 ºС, асоційованої з одночасним застосуванням вальпроєвої кислоти і топірамату як з гіперамоніємією, так і без неї. Ця побічна реакція у пацієнтів, які застосовують топірамат та вальпроєву кислоту одночасно, може виникнути як на початку лікування топіраматом, так і після збільшення добової дози.

Варфарин. Повідомлялося про зменшення протромбінового часу/ міжнародного нормалізованого співвідношення (PT/INR) у пацієнтів, які отримували топірамат у комбінації з варфарином. Тому слід ретельно контролювати INR у пацієнтів, які одночасно отримували топірамат та варфарин.

Додаткові дослідження фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів.

Для оцінки можливих варіантів фармакокінетичної взаємодії топірамату з іншими лікарськими засобами було проведено додаткові клінічні дослідження. Зміни показників C_max та AUC у результаті взаємодії наведено у таблиці 2. У першій колонці зазначено лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. У другій колонці описано зміни у концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) зазначено вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

       Таблиця 2

Резюме результатів додаткових клінічних досліджень фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів.

ЛЗ , що додається	Концентрація ЛЗа	Концентрація топіраматуа
Амітриптилін	« 20 % збільшення Cmax та AUC метаболіту нортриптиліну	НД
Дигідроерготамін (перорально та підшкірно)	«	«
Галоперидол	« 31 % збільшення AUC метаболіту	НД
Пропранолол	« 17 % збільшення Cmax 4-ОН пропранололу (топірамат 50 мг кожні 12 годин)	9 % та 16 % збільшення Cmax і    9 % та 17 % збільшення AUC (пропранолол 40 мг та 80 мг кожні 12 годин відповідно)
Суматриптан (перорально та підшкірно)	«	НД
Пізотифен	«	«
Дилтіазем	25 % зменшення AUC дилтіазему та 18 % зменшення DEA,  і « для DEM*	20 % збільшення AUC
Венлафаксин	«	«
Флунаризин	16 % збільшення AUC (топірамат 50 мг кожні 12 годин)b	«

^аВиражена у відсотках зміна значення C_max у плазмі крові або AUC у порівнянні з монотерапією.

« – відсутність впливу на C_max та AUC (не більше 15 % від початкових даних).

НД – не досліджувалася.

*DEA – дезацетилдилтіазем, DEM – N-диметилдилтіазем.

^bAUC флунаризину зросла на 14 % у пацієнтів, які приймали тільки флунаризин. Збільшення впливу може бути пов’язано з його накопиченням під час досягнення стану рівноважних концентрацій.

 

Особливості застосування.

При необхідності швидкої відміни топірамату рекомендовано клінічне спостереження за станом пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для додаткової інформації).

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або поява нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрації у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовують одночасно, прогресування захворювання або парадоксальним ефектом.

Достатня гідратація є дуже важливою при застосуванні топірамату для зниження ризику розвитку нефролітіазу. Вживання достатньої кількості рідини до та під час фізичних навантажень або впливу високих температур може зменшити ризик температурозалежних побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Жінки репродуктивного віку.

Топірамат може спричинити вади розвитку плода та обмеження росту плода (малий зріст для гестаційного віку та низька маса тіла при народженні) при застосуванні вагітній жінці. Дані щодо вагітностей Північноамериканського реєстру протиепілептичних лікарських засобів  показали приблизно в 3 рази вищу поширеність основних вроджених вад розвитку (4,3 %) при монотерапії топіраматом порівняно з референтною групою, яка не приймала  протиепілептичні препарати (1,4 %). Крім того, дані інших досліджень вказують на те, що, порівняно з монотерапією, існує підвищений ризик тератогенних ефектів, пов’язаних із застосуванням протиепілептичних препаратів у комбінованій терапії.

Перед початком лікування топіраматом жінці репродуктивного віку слід провести тестування на вагітність та порадити високоефективний метод контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтка повинна бути повністю поінформована про ризики, пов’язані із застосуванням топірамату під час вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Олігогідроз.

Повідомляли про випадки олігогідрозу (зменшення потовиділення) асоційовані із застосуванням топірамату. Зменшення потовиділення та гіпертермія (підвищення температури тіла) можуть виникати, головним чином, у маленьких дітей, які піддаються впливу високих температур навколишнього середовища.

Розлади настрою/депресія.

Повідомляли про підвищення частоти випадків розладів настрою та депресії під час лікування топіраматом.

Суїцид/суїцидальні думки.

Зафіксовано випадки появи суїцидальних думок та суїцидальної поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Відомо, що метааналіз плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм розвитку цього явища невідомий, наявні дані не виключають можливості підвищення ризику у зв’язку із застосуванням топірамату.

Під час подвійно сліпих контрольованих досліджень суїцидальні побічні реакції (суїцидальні думки, спроби самогубства та випадки самогубства) відзначалися у 0,5 % пацієнтів, які отримували топірамат (46 з 8652 пацієнтів), і з приблизно у 3 рази вищою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (0,2 %; 8 з 4045 пацієнтів).

Тому рекомендовано відстежувати ознаки суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які їх доглядають) слід звертатися за консультацією до лікаря при першій появі суїцидальних думок та поведінки.

Нефролітіаз.

Деякі пацієнти, особливо зі схильністю до нефролітіазу, можуть мати підвищений ризик утворення каменів у нирках і появи пов’язаних із цим симптомів, таких як ниркова коліка, нирковий біль або біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія (див. «Метаболічний ацидоз» нижче). Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик додатково підвищується у пацієнтів, які приймають супутні препарати, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок (CL_CR ≤ 70 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю з огляду на те, що плазмовий та нирковий кліренси топірамату знижені у таких пацієнтів. Рекомендації щодо дозування пацієнтам з відомим порушенням функції нирок наведені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Порушення функції печінки.

Пацієнтам із порушеннями функції печінки топірамат слід призначати з обережністю внаслідок можливості зниження кліренсу топірамату.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні топірамату повідомляли про випадки синдрому гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою. Симптоми включають раптове зниження гостроти зору та/або біль у оці. Офтальмологічний огляд може виявити міопію, зменшення глибини передньої камери ока, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Зазвичай симптоми виникають протягом першого місяця лікування топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов’язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає щонайшвидшу відміну топірамату та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології при відсутності відповідного лікування може призвести до серйозних ускладнень, включаючи постійну втрату зору.

Слід визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам із порушеннями зору в анамнезі.

Дефекти поля зору.

У пацієнтів, які отримували лікування топіраматом, спостерігалися дефекти поля зору, що не залежали від підвищеного внутрішньоочного тиску. Повідомляли, що під час клінічних досліджень більшість таких випадків мала зворотний характер і зникала після припинення лікування. При появі візуальних дефектів у будь-який час протягом терапії слід розглянути необхідність відміни препарату.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (тобто зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче норми при відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком пригнічення топіраматом карбоангідрази у нирках. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявитися у будь‑який час протягом лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, зазвичай невеликий або помірний (у середньому на 4 ммоль/л при застосуванні дорослим пацієнтам у дозі 100 мг на добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні дітям). У деяких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють вплив топірамату на зниження концентрації бікарбонатів.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії (див. «Нефролітіаз»).

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов’язані з кістковою тканиною, систематично не досліджувався ні у дітей, ні у дорослих пацієнтів.

Залежно від основного захворювання, при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати відповідні дослідження, включаючи рівень бікарбонатів у сироватці крові. У разі наявності симптомів або ознак (наприклад дихання Куссмауля, задишка, анорексія, нудота, блювання, надмірна втомлюваність, тахікардія або аритмія), що вказують на метаболічний ацидоз, рекомендується дослідження рівня бікарбонатів у сироватці крові. При виникненні та прогресуванні метаболічного ацидозу рекомендується зменшити дозу або припинити застосування топірамату (шляхом зниження дози).

Пацієнтам із факторами ризику появи метаболічного ацидозу топірамат слід призначати з обережністю.

Порушення когнітивних функцій.

Когнітивні порушення при епілепсії зумовлені багатьма факторами і можуть бути пов’язані з основною причиною захворювання, безпосередньо епілепсією або протиепілептичним лікуванням. У літературних джерелах є повідомлення про випадки погіршення когнітивних функцій у дорослих, які отримували лікування топіраматом, що вимагали зниження дози або відміну лікування препаратом. Однак існуючі дані досліджень впливу топірамату на когнітивні функції у дітей є недостатніми, зв’язок потребує подальшого вивчення.

Гіперамонемія та енцефалопатія.

Повідомлялося про гіперамонемію з енцефалопатією або без неї при лікуванні топіраматом (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик розвитку гіперамонемії при застосуванні топірамату залежить від дози. Про розвиток гіперамонемії повідомляють частіше, коли топірамат застосовують одночасно з вальпроєвою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, у яких розвивається незрозуміла млявість або зміни психічного стану, пов’язані з монотерапією топіраматом або додатковою терапією, рекомендується розглянути питання про гіперамоніємічну енцефалопатію та визначення рівня аміаку в крові.

Особливості дієти.

Під час лікування топіраматом деякі пацієнти можуть втрачати масу тіла, тому рекомендується контроль маси тіла. При зменшенні маси тіла під час прийому Епімату слід розглянути доцільність підтримуючої дієти або посиленого харчування.

Непереносимість лактози.

Лікарський засіб містить лактози моногідрат, якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Ризик повʼязаний з епілепсією та застосуванням протиепілептичних лікарських засобів. Жінкам репродуктивного віку необхідно проконсультуватися з фахівцем. При плануванні вагітності слід переглянути необхідність лікування протиепілептичними лікарськими засобами. Жінкам, які отримують протиепілептичні лікарські засоби, слід уникати раптового припинення лікування, оскільки це може призвести до загострення нападів та спричинити серйозні наслідки як для жінки, так і для дитини в утробі матері. При можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки при комбінованій терапії протиепілептичними препаратами ризик виникнення вроджених вад вищий.

Ризик, пов’язаний із застосуванням топірамату. Топірамат мав тератогенну активність у мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат проникає через плацентарний бар’єр.

У людини топірамат проникає через плаценту, і подібні концентрації визначаються в пуповині та материнській крові.

Дані реєстру вагітностей свідчать, що новонароджені, чиї матері застосовували топірамат як монотерапію, мають:

-         Підвищений ризик розвитку вроджених вад (черепно-лицьові дефекти, зокрема вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем організму) внаслідок застосування топірамату під час І триместру вагітності. Дані щодо вагітностей Північноамериканського реєстру протиепілептичних лікарських засобів (NAAED) вказують на майже у 3 рази вищу частоту випадків виникнення вад розвитку (4,3 %) порівняно з контрольною групою (1,4 %), яка не приймала протиепілептичних препаратів. Крім того, дані інших досліджень вказують на підвищення ризику тератогенних ефектів при комбінованій терапії протиепілептичними препаратами порівняно з їх застосуванням як монотерапії. Як повідомляється, ризик залежить від дози; ефекти спостерігались при застосуванні всіх доз. У жінок, які отримували топірамат і у яких народилася дитина з вродженими вадами розвитку, виявляється підвищений ризик вроджених вад розвитку у наступних вагітностях при дії топірамату.

-         Збільшення частоти випадків народження дітей з малою масою тіла (<2500 грамів) порівняно з контрольною групою.

-         Збільшення частоти випадків затримки внутрішньоутробного росту плода (SGA; визначають при масі тіла новонародженого нижче 10-го процентилю з поправкою на  гестаційний вік та стратифікацією за статтю). Віддалені наслідки SGA немовлят не встановлені.

Призначення при епілепсії. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано розглянути альтернативні методи лікування. При лікуванні топіраматом жінкам репродуктивного віку слід використовувати високоефективні методи контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У період вагітності препарат слід призначати лише після докладного інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності та можливий вплив лікарського засобу на плід. При плануванні вагітності слід проконсультуватися з лікарем з метою повторної оцінки лікування, а також розглянути інші методи лікування. Необхідне ретельне допологове спостереження у разі прийому топірамату протягом I триместру вагітності.

Призначення для профілактики мігрені. Топірамат протипоказаний для профілактики мігрені у жінок у період вагітності та у жінок репродуктивного віку, якщо вони не застосовують високоефективні методи контрацепції (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Період годування груддю. Відомо, що під час досліджень на тваринах було виявлено виділення топірамату у грудне молоко. Екскрецію топірамату у грудне молоко людини не вивчали під час контрольованих досліджень. Обмежені спостереження припускають, що топірамат проникає у грудне молоко у значних кількостях. Ефекти, які спостерігались у новонароджених/немовлят, що перебувають на грудному вигодовуванні, включають діарею, сонливість, дратівливість та неадекватне збільшення маси тіла.

Оскільки більшість лікарських засобів проникає у грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері (див. розділ «Особливості застосування»).

Фертильність. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу топірамату на фертильність. Вплив топірамату на фертильність людини не встановлений.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Топірамат має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Топірамат діє на центральну нервову систему і може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інші подібні симптоми. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти можуть бути потенційно небезпечними для пацієнтів, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо у випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендується розпочинати лікування з мінімальної дози з подальшим титруванням ефективної дози, щоб уникнути залежних від дози побічних ефектів. Дозу та рівень її підвищення слід підбирати відповідно до ефекту лікування. Таблетки не слід розламувати. Епімат приймають незалежно від вживання їжі, запиваючи достатньою кількістю рідини. Лікарський засіб слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення сили та частоти нападів. У процесі досліджень добові дози знижували на 50-100 мг з тижневим інтервалом для дорослих з епілепсією та на 25-50 мг для дорослих, які одержували топірамат у дозах до 100 мг на добу для профілактики мігрені. У процесі досліджень дозу топірамату зменшували поступово протягом 2-8 тижнів.

Моніторинг концентрації топірамату у плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування препаратом. У рідкісних випадках для досягнення оптимального клінічного ефекту лікування супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може потребувати коригування дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну чи карбамазепіну під час супровідної терапії топіраматом може потребувати коригування дози препарату.

Монотерапія епілепсії.

Загальні рекомендації. При відміні супутньої терапії протиепілептичними лікарськими засобами (ПЕЛЗ) для проведення монотерапії топіраматом слід враховувати вплив цих лікарських засобів на контроль нападів. Якщо немає необхідності у терміновій відміні супутніх ПЕЛЗ з міркувань безпеки, рекомендується послідовне зменшення їх дози приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення прийому лікарських засобів з властивостями індукторів ферментів рівень топірамату збільшується. Стан здоров’я хворого може вимагати зменшення доз топірамату.

Дорослі. Титрування дози слід розпочинати з прийому 25 мг препарату на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу слід збільшувати на 25-50 мг на добу з інтервалами 1-2 тижні і розподіляти її на 2 прийоми. Якщо пацієнт не переносить таку схему збільшення дози, можна застосувати менш значні збільшення дози або довші інтервали перед прийомом більших доз. Рекомендований рівень початкової цільової дози для монотерапії топіраматом у дорослих становить 100-200 мг на добу за 2 прийоми. Максимальна рекомендована доза становить 500 мг на добу, розподілена на 2 прийоми. Деякі пацієнти зі стійкими формами епілепсії переносили монотерапію топіраматом у дозах 1000 мг на добу. Ці рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих, включаючи пацієнтів літнього віку за умови відсутності у них захворювань нирок.

Діти віком від 6 років. При виборі і титруванні дози необхідно керуватися клінічною відповіддю. Лікування дітей віком від 6 років слід розпочинати з призначення 0,5-1 мг/кг маси тіла на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу збільшують на 0,5-1 мг/кг маси тіла/добу з інтервалом 1-2 тижні; добову дозу розподіляють на 2 прийоми. Якщо дитина не переносить таку схему збільшення дози, можна застосувати менш значні збільшення дози або довші інтервали перед прийомом більших доз. Рекомендована початкова цільова доза для монотерапії топіраматом  дітей віком від  6  років  становить  100 мг  на  добу   залежно  від клінічної відповіді (приблизно 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей віком        6-16 років).

Додаткова терапія епілепсії (парціальні напади із вторинними генералізованими нападами або без них, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади або напади, асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто).

Дорослі. Лікування слід розпочинати з дози 25-50 мг на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу слід збільшувати на 25-50 мг на добу з інтервалами 1-2 тижні і розподіляти її на 2 прийоми. У деяких пацієнтів ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу. Мінімальна ефективна доза становить 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить 200-400 мг за 2 прийоми.

Ці рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих, включаючи пацієнтів літнього віку за умови відсутності у них захворювань нирок.

Діти віком від 2 років. Рекомендована загальна добова доза топірамату для додаткової терапії становить у середньому 5-9 мг/кг маси тіла на добу, розподілена на 2 прийоми. Титрування дози розпочинається з призначення 25 мг (або менше, у межах діапазону        1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом 1 тижня. Дозу слід збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла/добу з тижневим або двотижневим інтервалом (застосовувати за 2 прийоми) до досягнення терапевтичного ефекту.

Під час досліджень добре зарекомендувала себе доза 30 мг/кг маси тіла на добу.

Мігрень.

Дорослі.  Рекомендована  добова  доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на 2 прийоми. Титрування дози слід розпочинати з призначення 25 мг на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом 1 тиждень. Якщо пацієнт не переносить таку схему збільшення дози, можна застосувати менш значні збільшення дози або довші інтервали перед прийомом більших доз. У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг на добу. Пацієнти одержували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Ця доза може забезпечувати переваги для деяких пацієнтів, однак рекомендується застосовувати її з обережністю з огляду на підвищення частоти виникнення побічних ефектів.

Діти. Топірамат не рекомендований для лікування або профілактики нападів мігрені у дітей через недостатні дані щодо безпеки та ефективності застосування.

Загальні рекомендації щодо дози топірамату для особливих груп пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок (CLCR ≤ 70 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю, оскільки плазмовий і нирковий кліренс топірамату у них знижений.

Пацієнти з діагностованим ураженням нирок можуть потребувати більш тривалого часу до досягнення фази плато при застосуванні кожної дози. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності у дні проведення гемодіалізу слід застосовувати додаткову дозу топірамату, яка дорівнює приблизно половині добової дози, оскільки топірамат видаляється з плазми крові за допомогою гемодіалізу. Додаткову дозу слід розподілити на 2 прийоми і застосовувати перед початком процедури гемодіалізу і після завершення процедури. Додаткова доза може варіювати залежно від характеристик обладнання для проведення  гемодіалізу, яке використовується.

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки топірамат слід призначати з обережністю, оскільки кліренс топірамату у них зменшений.

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності у корекції дози пацієнтам літнього віку з нормальною функцією нирок.

 

Діти.

Монотерапія епілепсії. Застосовують дітям віком від 6 років.

Додаткова терапія (парціальні напади з або без вторинної генералізації і первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто). Застосовують дітям віком від 2 років.

Мігрень. Топірамат не рекомендований для лікування або профілактики мігрені у дітей через недостатність даних щодо безпеки та ефективності його застосування.

 

Передозування.

Симптоми.

Повідомлялося про випадки передозування топіраматом. Ознаки та симптоми передозування топіраматом включали: судоми, сонливість, порушення мовлення, затуманеність зору, диплопію, порушення мислення, летаргію, порушення координації, ступор, артеріальну гіпотензію, біль у животі, збудження, запаморочення та депресію. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки внаслідок передозування при застосуванні кількох лікарських засобів, включаючи топірамат. Передозування топіраматом може спричинити тяжкий метаболічний ацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування. При гострому передозуванні топіраматом, якщо прийом внутрішньо відбувся нещодавно, слід одразу промити шлунок або викликати блювання. Було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. При необхідності проводять симптоматичну терапію. Ефективним шляхом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується збільшити об’єм вживання рідини.

 

Побічні реакції.

Профіль безпеки топірамату оцінювали за даними бази даних клінічних досліджень застосування топірамату як додаткової терапії для лікування первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, парціальних нападів, нападів, асоційованих із синдромом Леннокса – Гасто, та як монотерапії для лікування вперше чи нещодавно діагностованої епілепсії чи профілактики мігрені у 4111 пацієнтів (3182 отримували топірамат і 929 – плацебо), які брали участь у 20 подвійно сліпих дослідженнях, та 2847 пацієнтів, які брали участь у 34 відкритих дослідженнях. Більшість побічних реакцій були від легкого до помірного ступеня тяжкості. У наведеній нижче таблиці 3 перелічено побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговий період. За частотою небажані реакції класифіковані таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 < 1/1000) та невідомо (не може бути встановлено з доступних даних).

 

Найчастішими побічними реакціями з частотою появи > 5 % та більшою частотою, ніж у групі плацебо, у ході досліджень із застосуванням топірамату були: анорексія, зниження апетиту, брадифренія, депресія, порушення експресивного мовлення, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, спотворення смаку, гіпестезія, летаргія, порушення пам’яті, ністагм, парестезія, сонливість, тремор, диплопія, розмитість зору, діарея, нудота, втома, роздратованість та зменшення маси тіла.

 

Таблиця 3

*Побічні реакції, відзначені у постмаркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їхню частоту було вирахувано на основі даних клінічних досліджень.

Вроджені вади розвитку та обмеження росту плода (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Особливості профілю безпеки у дітей.

Побічні реакції, що спостерігалися у дітей у ≥ 2 рази частіше, ніж у дорослих, у ході подвійно сліпих контрольованих досліджень: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, розлади поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму сну, погана якість сну, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичні відчуття, порушення ходи.

Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей у ході подвійно сліпих контрольованих досліджень: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія та нездатність до навчання.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Торрент Фармасьютікалс Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його  діяльності.

Індрад Плант, Вілл. Індрад, Талука Каді, Діст. Мехсана Гуджарат 382721, Індія.