ЕПКЛЮЗА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕПКЛЮЗА®

(EPCLUSA®)

 

 

 

 

 

Склад:

діючі речовини: софосбувір, велпатасвір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру та 100 мг велпатасвіру;

допоміжні речовини: коповідон; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; плівкова оболонка: Opadry II Red 85F15797 (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид жовтий (E 172)).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору ромбоподібної форми з гравіюванням «GSI» з одного боку та «7916» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусного гепатиту С (HCV).

Код АТХ J05A P55.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір – це пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – це нуклеотидний пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS‑461203), який може включатися в РНК HCV полімеразою NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір – це інгібітор HCV, мішенню якого є білок HCV NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів HCV. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність

Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з 50-відсотковою ефективністю (EC₅₀) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці 1. Значення EC₅₀ для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці 2.

 

Таблиця 1. Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних або химерних лабораторних репліконів

Генотип реплікона	Софосбувір, EC50, нмольa	Велпатасвір, EC50, нмольa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005–0,016c
2b	15b	0,002–0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	Н/Д	0,004
5a	15b	0,021–0,054d
6a	14b	0,006–0,009
6e	Н/Д	0,130d

Н/Д – немає даних

^a Середнє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

^b Для тестування використовувалися стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

^c Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31.

^d Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NS5A 9‑184.

 

Таблиця 2. Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних ізолятів

Генотип реплікона	Реплікони, що містять NS5B із клінічних ізолятів		Реплікони, що містять NS5A із клінічних ізолятів
	Кількість клінічних ізолятів	Медіана EC50 софосбувіру, нмоль (діапазон)	Кількість клінічних ізолятів	Медіана EC50 велпатасвіру, нмоль (діапазон)
1a	67	62 (29–128)	23	0,019 (0,011–0,078)
1b	29	102 (45–170)	34	0,012 (0,005–0,500)
2a	15	29 (14–81)	8	0,011 (0,006–0,364)
2b	Н/З	Н/Д	16	0,002 (0,0003–0,007)
3a	106	81 (24–181)	38	0,005 (0,002–1,871)
4a	Н/З	Н/Д	5	0,002 (0,001–0,004)
4d	Н/З	Н/Д	10	0,007 (0,004–0,011)
4r	Н/З	Н/Д	7	0,003 (0,002–0,006)
5a	Н/З	Н/Д	42	0,005 (0,001–0,019)
6a	Н/З	Н/Д	26	0,007 (0,0005–0,113)
6e	Н/З	Н/Д	15	0,024 (0,005–0,433)

Н/Д – немає даних

 

Присутність 40 % сироватки крові людини не впливала на проти‑HCV активність софосбувіру, проте у 13 разів знижувала проти‑HCV активність велпатасвіру щодо репліконів HCV генотипу 1a.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCV у клітинах репліконів.

Резистентність

В культурах клітин

Були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагмента S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99 % у порівнянні з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS‑461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою в порівнянні зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення 50-відсоткової інгібуючої концентрації (IC₅₀).

В умовах in vitro були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами, відібраними в положеннях, асоційованих з резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K у генотипі 1b, C92T та Y93H/N у генотипі 2b, Y93H у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a, 4a або 5a, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

У об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували препарат ЕПКЛЮЗА® протягом 12 тижнів у ході трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією HCV генотипу 3 на вихідному рівні був повторно інфікований HCV генотипу 1a за відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із 2 пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді у одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а у іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H за відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на вихідному рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2 пацієнтів за відсутності відповіді не спостерігалося.

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів за відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на вихідному рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ за відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти із декомпенсованим цирозом

У одному дослідженні фази 3 за участю пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 2 або 4 в групі лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® + рибавірин протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

У 1 пацієнта з інфекцією HCV генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B за відсутності відповіді.

Із 2 пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H за відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною Y93H на вихідному рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (< 5 %) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G за відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У цьому дослідженні у 2 пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5 %), а також L159F.

Вплив наявності на вихідному рівні варіантів, асоційованих із резистентністю HCV, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях фази 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3). Із 1035 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12), ані відсутності вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних досліджень фази 3 вірус у 380 з 1023 (37 %) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на вихідному рівні. Пацієнти з інфекцією HCV генотипу 2, 4 та 6 мали вищу наявність ВАР NS5A (70 %, 63 % та 52 % відповідно) у порівнянні з пацієнтами, інфікованими HCV генотипу 1 (23 %), генотипу 3 (16 %) та генотипу 5 (18 %).

ВАР на вихідному рівні не мали значного впливу на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці 3. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на вихідному рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® протягом 12 тижнів, що коротко викладено в таблиці 4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений на вихідному рівні в 9 % пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА®.

 

Таблиця 3. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на вихідному рівні або без за генотипом HCV (дослідження ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3)

	ЕПКЛЮЗА®, 12 тижнів
	Генотип 1	Генотип 3	Генотипи 2, 4, 5 або 6	Загалом
Із будь-якими ВАР NS5A на вихідному рівні	97 % (73 з 75)	88 % (38 з 43)	100 % (262 з 262)	98 % (373 з 380)
Без ВАР NS5A на вихідному рівні	100 % (251 з 251)	97 % (225 з 231)	100 % (161 з 161)	99 % (637 з 643)

 

Таблиця 4. СВВ12 у пацієнтів із Y93H на вихідному рівні та без, граничне значення 1 % (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

	ЕПКЛЮЗА®, 12 тижнів
	Всі суб’єкти (n = 274)	Із цирозом (n = 80)	Без цирозу (n = 197)
Загалом	95,3 % (263 з 274)	91,3 % (73 з 80)	97,9 % (190 з 194)
95 % ДІ	92,9–98,0 %	82,8–96,4 %	92,8–98,6 %
СВВ із Y93H	84,0 % (21 з 25)	50,0 % (2 з 4)	90,5 % (19 з 21)
95 % ДІ	63,9–95,5 %	6, 8–93,2 %	69,6–98,8 %
СВВ без Y93H	96,4 % (242 з 249)	93,4 % (71 з 76)	98,8 % (171 з 173)
95 % ДІ	94,3–98,9 %	85,3–97,8 %	95,9–99,9 %

 

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на вихідному рівні в послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на вихідному рівні були ВАР NS5B до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас B за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота)

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні фази 3 (ASTRAL‑4). Із 87 пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® + рибавірин, 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутності вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® + рибавірин протягом 12 тижнів, у 29 % (25 з 85) пацієнтів на вихідному рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: 29 % (19 з 66), 75 % (3 з 4), 15 % (2 з 13) та 50 % (1 з 2) пацієнтів із HCV генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.  

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні в групі лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® + рибавірин протягом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 5.

 

Таблиця 5. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні за генотипом HCV (дослідження ASTRAL‑4)

	ЕПКЛЮЗА® + рибавірин 12 тижнів
	Генотип 1	Генотип 3	Генотипи 2 або 4	Загалом
Із будь-якими ВАР NS5A на вихідному рівні	100 % (19 з 19)	50 % (1 з 2)	100 % (4 з 4)	96 % (24 з 25)
Без ВАР NS5A на вихідному рівні	98 % (46 з 47)	91 % (10 з 11)	100 % (2 з 2)	98 % (58 з 60)

 

У одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого були наявні на вихідному рівні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на вихідному рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® + рибавірин протягом 12 тижнів на вихідному рівні були ВАР NS5B до НІ (N142T і L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® не оцінювали у пацієнтів, в яких на попереднє лікування за іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не було відповіді.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів надало відстрочення для виконання зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні хронічного гепатиту C (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування педіатричним пацієнтам).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® включали 156 пацієнтів віком від 65 (12 % загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази 3). Частота відповіді, що спостерігалася у пацієнтів віком ≥ 65 років, була такою самою, як і у пацієнтів віком < 65 років, в усіх групах лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS‑331007 і велпатасвіру оцінювалися в здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® софосбувір швидко абсорбувався, а медіанна пікова концентрація в плазмі спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна пікова концентрація в плазмі GS‑331007 спостерігалася через 3 години після прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.

На основі аналізу фармакокінетики в популяції пацієнтів з інфекцією HCV середнє значення площі під фармакокінетичною кривою в рівноважному стані AUC_0‑24 для софосбувіру (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) та велпатасвіру (n = 1425) становило 1260, 13970 та 2970 нг•год/мл відповідно. Значення C_max в рівноважному стані для софосбувіру, GS‑331007 та велпатасвіру становило 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC_0‑24 та C_max для софосбувіру та GS‑331007 були однаковими в здорових дорослих добровольців та пацієнтів із HCV. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n = 331), значення AUC_0‑24 та C_max для велпатасвіру були нижчі відповідно на 37 % та 41 % у HCV-інфікованих пацієнтів.

Вплив прийому їжі

У порівнянні із застосуванням натще, застосування разової дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® з їжею із середнім вмістом жиру (~600 ккал, 30 % жиру) або високим вмістом жиру (~800 ккал, 50 % жиру) призводило до підвищення на 34 % і 21 % відповідно значення AUC_0‑inf та на 31 % і 5 % відповідно значення C_max для велпатасвіру. Середній або високий вміст жиру в їжі підвищував значення AUC_0‑inf софосбувіру на 60 % та 78 % відповідно, але суттєво не впливав на значення C_max софосбувіру. Середній або високий вміст жиру в їжі не змінював значення AUC_0‑inf GS‑331007, але призводив до зменшення на 25 % та 37 % відповідно значення C_max. Частота відповіді в дослідженнях фази 3 була однаковою у HCV-інфікованих пацієнтів, які отримували лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® разом із їжею або без їжі. Лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61–65 % зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1–20 мкг/мл. Зв’язування GS‑331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру співвідношення [¹⁴C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Велпатасвір на > 99,5 % зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09–1,8 мкг/мл. Після разового прийому здоровими добровольцями 100 мг [¹⁴C]-велпатасвіру співвідношення [¹⁴C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується в печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS‑461203. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований катепсином людини A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв’язуючим білком 1 із гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS‑331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти HCV in vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами або інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг на GS‑331007 припадало приблизно > 90 % загальної системної експозиції.

Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним обміном. Після разового прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> 98 %) радіоактивних сполук в плазмі припадала на вихідний препарат. Метаболітами, визначеними в плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виділяється з калом.

Виведення   

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило більше 92 %: приблизно 80 %, 14 % та 2,5 % виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею, була у формі GS‑331007 (78 %), тоді як 3,5 % виводилось у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS‑331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® становив 0,5 та 25 годин відповідно.

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило 95 %: приблизно 94 % та 0,4 % виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою у складі калу і становив в середньому 77 % прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9 % та деметильований велпатасвір становив 3,0 %. Ці дані вказують на те, що екскреція вихідного препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно дозі в діапазоні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам в діапазоні доз 200–1200 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами препаратів-транспортерів P-глікопротеїну та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, отже, його участь у лікарській взаємодії з такими транспортерами в основному обмежується процесом абсорбції. При клінічно значимих концентраціях у плазмі велпатасвір не є інгібітором печінкових транспортерів: помпи, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білка-котранспортера натрій-таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортера органічних катіонів (OCT) 1; ниркових транспортерів: OCT2, OAT1, OAT3, протеїну, що пов’язується з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (MATE) 1, а також ізоферментів CYP чи ферментів уридин глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Фармакокінетика в окремих популяціях

Расова приналежність і стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до расової приналежності і статі пацієнта не було виявлено для софосбувіру, GS‑331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики в популяції пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру, GS‑331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу різних ступенів порушення функції нирок (RI) на експозицію компонентів лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® порівняно з такою у суб’єктів з нормальною функцією нирок подано в тексті нижче та наведено в таблиці 6.

Таблиця 6. Вплив різних ступенів порушення функції нирок на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру порівняно з такою у суб’єктів з нормальною функцією нирок

Діючі речовини	Пацієнти, не інфіковані HCV					Пацієнти, інфіковані HCV
	Порушення функції нирок легкого ступеня (eGFR ≥ 50 та < 80 мл/хв/ 1,73 м2)	Порушення функції нирок середнього ступеня (eGFR ≥ 30 та < 50 мл/хв/ 1,73 м2)	Порушення функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/ 1,73 м2)	Термінальна хронічна ниркова недостатність (ТХНН), яка потребує гемодіалізу		Порушення функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/ 1,73 м2)	Термінальна хронічна ниркова недостат-ність (ТХНН), яка потребує гемодіалізу
				Дозовано за 1 годину до діалізу	Дозовано через 1 годину після діалізу
Софосбувір	1,6 раза↑	2,1 раза↑	2,7 раза↑	1,3 раза↑	1,6  раза↑	~2 рази↑	1,8 раза↑
GS‑331007	1,6 раза↑	1,9 раза↑	5,5 раза↑	≥ 10 разів↑	≥ 20 разів↑	~7 разів↑	18 разів↑
Велпатасвір	-	-	1,5 раза↑	-	-	-	1,4 раза↑

 

Фармакокінетика софосбувіру досліджувалась у дорослих пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушенням функції нирок легкого (eGFR ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м²), середнього (eGFR ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м²), а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози софосбувіру 400 мг порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (eGFR > 80 мл/хв/1,73 м²). GS‑331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом вилучення приблизно 53 %. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу після разового прийому софосбувіру у дозі 400 мг було виведено 18 % прийнятої дози.

У HCV-інфікованих пацієнтів із вираженим порушенням функції нирок, які отримували софосбувір 200 мг з рибавірином (n = 10) або софосбувір 400 мг з рибавірином (n = 10) протягом 24 тижнів, або ледіпасвір/софосбувір 90/400 мг (n = 18) протягом 12 тижнів, фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 відповідали тим, що спостерігалися у дорослих пацієнтів, не інфікованих HCV, з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня.

Фармакокінетика велпатасвіру вивчалася після застосуванням разової дози 100 мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих HCV, з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта).

Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру вивчали у HCV-інфікованих хворих із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), які потребують гемодіалізу, при лікуванні препаратом ЕПКЛЮЗА® (n = 59) протягом 12 тижнів порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції нирок у фазі 2/3 досліджень софосбувіру/велпатасвіру.

Порушення функції печінки  

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного застосування софосбувіру у дозі 400 мг у дорослих пацієнтів, інфікованих HCV, з порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, значення AUC_0‑24 софосбувіру було на 126 % та 143 % вищим при порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня, тоді як значення AUC_0‑24 GS‑331007 було на 18 % та 9 % вищим відповідно. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих HCV дорослих пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру та GS‑331007.   

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням разової дози 100 мг велпатасвіру в дорослих пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, загальна експозиція велпатасвіру в плазмі (AUC_inf) була однаковою в пацієнтів із порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав значного клінічного впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).  

Маса тіла

У дорослих маса тіла не має клінічно значимого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру згідно з аналізом фармакокінетики в популяції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика софосбувіру, GS‑331007 і велпатасвіру у дітей не досліджувалась (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® показаний для лікування хронічного вірусного гепатиту C (HCV) у дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Одночасний прийом лікарських засобів, які є активними індукторами P-глікопротеїну та/або цитохрому P450 (CYP) (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин та препарати звіробою) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки препарат ЕПКЛЮЗА® містить софосбувір і велпатасвір, будь-які взаємодії, що були встановлені для цих активних речовин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®.

Потенційний вплив лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® на інші лікарські засоби

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських препаратів: P-глікопротеїну, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® з препаратами, які є субстратами таких транспортерів, може збільшувати експозицію цих препаратів. Приклади взаємодії з чутливими субстратами P-глікопротеїну (дигоксину), BCRP (розувастатину) та OATP (правастатину) див. у таблиці 7.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на препарат ЕПКЛЮЗА®

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів P-глікопротеїну та BCRP. Велпатасвір також є субстратом транспортера лікарських препаратів OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 активної дії (наприклад карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, рифампіцин, рифабутин, препарати звіробою), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Одночасне застосування таких лікарських засобів з препаратом ЕПКЛЮЗА® протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP помірної дії (наприклад ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®. Одночасне застосування таких лікарських засобів з лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування із лікарськими засобами, які інгібують P-глікопротеїн або BCRP, може підвищувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі. Лікарські засоби, які інгібують OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть підвищувати концентрацію велпатасвіру в плазмі. Клінічно значимі взаємодії медичних препаратів із лікарським засобом ЕПКЛЮЗА®, опосередковані інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP, або CYP450, не очікуються; лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® можна застосовувати одночасно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP та CYP.

Пацієнти, що отримують антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінитись під час лікування препаратом ЕПКЛЮЗА®, у таких пацієнтів рекомендується вести ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив противірусних засобів прямої дії на лікарські засоби, які метаболізуються в печінці

На фармакокінетику лікарських засобів, які метаболізуються в печінці (наприклад, імуносупресивні засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни функціонування печінки під час терапії противірусними засобами прямої дії, пов’язані з кліренсом HCV.

Взаємодія препарату ЕПКЛЮЗА® з іншими лікарськими засобами

У таблиці 6 наводиться список встановлених або потенційних клінічно значимих взаємодій лікарських засобів (де 90 % довірчий інтервал [ДІ] співвідношення середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів [GLSM], знаходився в межах «↔», підвищився «↑» або знизився «↓» в заданих межах взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів базуються на дослідженнях, проведених із софосбувіром/велпатасвіром або велпатасвіром та софосбувіром як окремими речовинами, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, можливими для софосбувіру/велпатасвіру. Таблиця не є всеохоплюючою.

 

Таблиця 7. Взаємодія лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® з іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби за терапевтичними напрямками / Можливий механізм взаємодії

Вплив на рівень концентрації лікарських засобів. Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал)a,b

Рекомендації щодо одночасного застосування з лікарським засобом ЕПКЛЮЗА®

Діюча речовина

Cmax

AUC

Cmin

РЕЧОВИНИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КИСЛОТНІСТЬ

Розчинність велпатасвіру знижується зі зростанням pH. Очікується, що лікарські засоби, які підвищують pH шлунка, зменшують концентрацію велпатасвіру.

Антацидні препарати

Наприклад алюмінію або магнію гідроксид; кальцію карбонат   (підвищення pH шлунка)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується. ↔ Софосбувір ↓ Велпатасвір

Рекомендується робити 4-годинну перерву між застосуванням антацидних препаратів і лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®.

Антагоністи рецептора H2

Фамотидин (разова доза 40 мг) / софосбувір / велпатасвір (разова доза 400 / 100 мг)c   Фамотидин одночасно з препаратом ЕПКЛЮЗА®d     Циметидинe Нізатидинe Ранітидинe   (підвищення pH шлунка)

Софосбувір

↔

↔

Антагоністи рецептора H2 можна застосовувати одночасно з або окремо від лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® в дозі, яка не перевищує доз, порівнянних із дозою фамотидину 40 мг двічі на добу.

Велпатасвір

↓ 0,80 (0,70, 0,91)

↓ 0,81 (0,71, 0,91)

Фамотидин (разова доза 40 мг) / софосбувір / велпатасвір (разова доза 400 / 100 мг)c   Прийом фамотидину за 12 годин до прийому препарату ЕПКЛЮЗА®d   (підвищення pH шлунка)

Софосбувір

↓ 0,77 (0,68, 0,87)

↓ 0,80 (0,73, 0,88)

Велпатасвір

↔

↔

Інгібітори протонного насоса

Омепразол (20 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (разова доза 400 / 100 мг натще)c   Омепразол одночасно з препаратом ЕПКЛЮЗА®d   Лансопразолe Рабепразолe Пантопразолe Езомепразолe   (підвищення pH шлунка)

Софосбувір

↓ 0,66 (0,55, 0,78)

↓ 0,71 (0,60, 0,83)

Одночасне застосування з інгібіторами протонного насоса не рекомендується. Якщо одночасне застосування необхідне, лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® слід приймати з їжею та за 4 години до прийому інгібітора протонного насоса в максимальних дозах, порівнянних із дозою омепразолу 20 мг.

Велпатасвір

↓ 0,63 (0,50, 0,78)

↓ 0,64 (0,52, 0,79)

Омепразол (20 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (разова доза 400 / 100 мг після їди)c   Прийом омепразолу за 4 години до прийому препарату ЕПКЛЮЗА®d   (підвищення pH шлунка)

Софосбувір

↓ 0,79 (0,68, 0,92)

↔

Велпатасвір

↓ 0,67 (0,58, 0,78)

↓ 0,74 (0,63, 0,86)

АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Вплив на концентрації аміодарону, велпатасвіру та софосбувіру невідомий.

Одночасне застосування аміодарону за схемою, що містить софосбувір, може призвести до серйозної симптоматичної брадикардії. Застосовувати слід, тільки якщо немає доступних альтернатив. Рекомендується пильний нагляд, якщо цей лікарський засіб застосовується із препаратом ЕПКЛЮЗА® (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Дигоксин

Взаємодія досліджувалася тільки з велпатасвіром. Очікується: ↔ Софосбувір

Одночасне застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® разом із дигоксином може збільшувати концентрацію дигоксину. Слід проявити обережність і контролювати терапевтичні концентрації дигоксину, якщо він застосовується разом із препаратом ЕПКЛЮЗА®.

Дигоксин (разова доза 0,25 мг)f / велпатасвір (разова доза 100 мг)     (інгібування P-глікопротеїну)

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений Очікується: ↔ Велпатасвір

Спостерігається: Дигоксин

↑ 1,9 (1,7, 2,1)

↑ 1,3 (1,1, 1,6)

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Дабігатрану етексилат         (інгібування P-глікопротеїну)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується: ↑ Дабігатран ↔ Софосбувір ↔ Велпатасвір

Рекомендується проводити клінічний моніторинг щодо виникнення ознак кровотечі та анемії, якщо дабігатрану етексилат застосовується разом із лікарським засобом ЕПКЛЮЗА®. Коагуляційна проба дає змогу визначити пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок підвищеної експозиції дабігатрану.

Антагоністи вітаміну K

Взаємодія не досліджувалась.

Рекомендується пильний моніторинг МНВ із усіма антагоністами вітаміну K. Причина полягає в змінах функцій печінки протягом лікування препаратом ЕПКЛЮЗА®.

АНТИКОНВУЛЬСИВНІ ЗАСОБИ

Фенітоїн Фенобарбітал   (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується: ↓ Софосбувір ↓ Велпатасвір

Прийом лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® протипоказаний із фенобарбіталом і фенітоїном (див. розділ  «Протипоказання»).

Карбамазепін   (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується: ↓ Велпатасвір

Прийом лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® протипоказаний із карбамазепіном (див. розділ «Протипоказання»).

Спостерігається: Софосбувір

↓ 0,52 (0,43, 0,62)

↓ 0,52 (0,46, 0,59)

Окскарбазепін     (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується: ↓ Софосбувір ↓ Велпатасвір

Очікується, що супутній прийом  лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® з окскарбазепіном зменшить концентрацію софосбувіру та велпатасвіру, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту препарату ЕПКЛЮЗА®. Одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ

Кетоконазол

Взаємодія досліджувалася тільки з велпатасвіром. Очікується: ↔ Софосбувір

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або кетоконазолу не потрібно.

Кетоконазол (200 мг двічі на добу) / велпатасвір (разова доза 100 мг)d (інгібування P-глікопротеїну та CYP)   Ітраконазолe Вориконазолe Посаконазолe Ісавуконазолe

Вплив на експозицію кетоконазолу не досліджений. Очікується: ↔ Кетоконазол

Спостерігається: Велпатасвір

↑ 1,3 (1,0, 1,6)

↑ 1,7 (1,4, 2,2)

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ

Рифампіцин (600 мг один раз на добу) / софосбувір (разова доза 400 мг)d     (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Вплив на експозицію рифампіцину не досліджений.   Очікується: ↔ Рифампіцин

Одночасне застосування  лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® із рифампіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Спостерігається: Софосбувір

↓ 0,23 (0,19, 0,29)

↓ 0,28 (0,24, 0,32)

Рифампіцин (600 мг один раз на добу) / велпатасвір (разова доза 100 мг)         (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Вплив на експозицію рифампіцину не досліджений.   Очікується: ↔ Рифампіцин

Спостерігається: Велпатасвір

↓ 0,29 (0,23, 0,37)

↓ 0,18 (0,15, 0,22)

Рифабутин   (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується: ↓ Велпатасвір

Одночасне застосування  лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® із рифабутином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Спостерігається: Софосбувір

↓ 0,64 (0,53, 0,77)

↓ 0,76 (0,63, 0,91)

Рифапентин       (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується: ↓ Софосбувір ↓ Велпатасвір

Очікується, що одночасне застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® з рифапентином зменшить концентрацію софосбувіру та велпатасвіру, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту препарату ЕПКЛЮЗА®. Одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® продемонстрував підвищення експозиції тенофовіру (інгібування P-глікопротеїну). Підвищення експозиції тенофовіру (AUC і Cmax) становило приблизно 40–80 % протягом одночасного застосування із препаратом ЕПКЛЮЗА® та тенофовіру дизопроксилу фумаратом / емтрицитабіном у рамках різних схем лікування ВІЛ.   Пацієнти, які приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат одночасно з лікарським засобом ЕПКЛЮЗА®, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату. Рекомендації щодо спостереження за функцією нирок див. у інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефавіренз / емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 / 200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Ефавіренз

↔

↔

↔

Очікується, що одночасне застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® із ефавірензом / емтрицитабіном / тенофовіру дизопроксилу фумаратом зменшить концентрацію велпатасвіру. Одночасне застосування  препарату ЕПКЛЮЗА® зі схемами лікування, що включають ефавіренз, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір

↑ 1,4 (1,1, 1,7)

↔

Велпатасвір

↓ 0,53 (0,43, 0,64)

↓ 0,47 (0,39, 0,57)

↓ 0,43 (0,36, 0,52)

Ефавіренз / рилпівірин / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 25 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Рилпівірин

↔

↔

↔

Коригувати дози  лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або емтрицитабіну / рилпівірину / тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↔

↔

↔

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ ВІЛ

Атазанавір, підсилений ритонавіром (300 / 100 мг один раз на добу), + емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 300 мг один раз на добу)/ софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Атазанавір

↔

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,6)

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®, атазанавіру (підсиленого ритонавіром) або емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Ритонавір

↔

↑ 1,3 (1,5, 1,4)

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↑ 1,6 (1,4, 1,7)

↑ 2,4 (2,2, 2,6)

↑ 4,0 (3,6, 4,5)

Дарунавір, підсилений ритонавіром (800 / 100 мг один раз на добу), + емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Дарунавір

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®, дуранавіру (підсиленого ритонавіром) або емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Ритонавір

↔

↔

↔

Софосбувір

↓ 0,62 (0,54, 0,71)

↓ 0,72 (0,66, 0,80)

Велпатасвір

↓ 0,76 (0,65, 0,89)

↔

↔

Лопінавір, підсилений ритонавіром (4×200 мг / 50 мг один раз на добу), + емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Лопінавір

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®, лопінавіру (підсиленого ритонавіром) або емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Ритонавір

↔

↔

↔

Софосбувір

↓ 0,59 (0,49, 0,71)

↓ 0,7 (0,6, 0,8)

Велпатасвір

↓ 0,70 (0,59, 0,83)

↔

↑ 1,6 (1,4, 1,9)

ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралтегравір (400 мг двічі на добу)g + емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Ралтегравір

↔

↔

↓ 0,79 (0,42, 1,5)

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®, ралтегравіру або емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↔

↔

↔

Елвітегравір / кобіцистат / емтрицитабін / тенофовіру алафенаміду фумарат (150 / 150 / 200 / 10 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Елвітегравір

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або елвітегравіру / кобіцистату / емтрицитабіну / тенофовіру алафенаміду фумарату не потрібно.

Кобіцистат

↔

↔

↑ 2,0 (1,7, 2,5)

Тенофовір алафенамід

↔

↔

Софосбувір

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Велпатасвір

↑ 1,3 (1,2, 1,5)

↑ 1,5 (1,4, 1,7)

↑ 1,6 (1,4, 1,8)

Елвітегравір / кобіцистат / емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (150 / 150 / 200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

Елвітегравір

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або елвітегравіру / кобіцистату / емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Кобіцистат

↔

↔

↑ 1,7 (1,5, 1,9)

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↔

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Долутегравір (50 мг один раз на добу) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз на добу)

Долутегравір

↔

↔

↔

Коригувати дози  лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або долутегравіру не потрібно.

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↔

↔

↔

РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіробій       (індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась. Очікується: ↓ Софосбувір ↓ Велпатасвір

Одночасне застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® з препаратами звіробою  протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КоА

Аторвастатин (разова доза 40 мг) + софосбувір / велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)d

Спостерігається: Аторвастатин

↑ 1,7 (1,5, 1,9)

↑ 1,5 (1,5, 1,6)

Не потрібно коригувати дозу препарату ЕПКЛЮЗА® або аторвастатину.

Розувастатин

Взаємодія досліджувалася тільки з велпатасвіром. Очікується: ↔ Софосбувір

Одночасне застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® із розувастатином підвищує концентрацію розувастатину, яка пов’язується з підвищеним ризиком міопатії, у т. ч. рабдоміолізу. Розувастатин у дозі, яка не перевищує 10 мг, можна застосовувати одночасно з препаратом ЕПКЛЮЗА®.

Розувастатин (разова доза 10 мг) / велпатасвір (100 мг один раз на добу)d       (інгібування OATP1B та BCRP)

Спостерігається: Розувастатин

↑ 2,6 (2,3, 2,9)

↑ 2,7 (2,5, 2,9)

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений Очікується: ↔ Велпатасвір

Правастатин

Взаємодія досліджувалася тільки з велпатасвіром. Очікується: ↔ Софосбувір

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або правастатину не потрібно.

Правастатин (разова доза 40 мг) / велпатасвір (100 мг один раз на добу)d     (інгібування OATP1B)

Спостерігається: Правастатин

↑ 1,3 (1,1, 1,5)

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений Очікується: ↔ Велпатасвір

Інші статини

Очікується: ↑ Статини

Не можна виключати взаємодію з іншими інгібіторами редуктази ГМГ-КоА. У разі одночасного застосування із лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® слід проводити ретельне спостереження щодо виникнення побічних реакцій внаслідок прийому статинів та розглянути можливість зменшення дози статинів, якщо необхідно.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон (метадонова терапія [від 30 до 130 мг на добу]) / софосбувір (400 мг один раз на добу)d

R-метадон

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або метадону не потрібно.

S-метадон

↔

↔

↔

Софосбувір

↔

↑ 1,3 (1,0, 1,7)

Метадон

Взаємодія досліджувалася тільки із софосбувіром. Очікується: ↔ Велпатасвір

ІМУНОСУПРЕСАНТИ

Циклоспорин (разова доза 600 мг ) / софосбувір (разова доза 400 мг)f

Циклоспорин

↔

↔

Коригувати дози  лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або циклоспорину при спільному застосуванні не потрібно. Після цього може бути потрібний ретельний моніторинг та, можливо, коригування дози циклоспорину.

Софосбувір

↑ 2,5 (1,9, 3,5)

↑ 4,5 (3,3, 6,3)

Циклоспорин (разова доза 600 мг)f/ велпатасвір (разова доза 100 мг)d

Циклоспорин

↔

↓ 0,88 (0,78, 1,0)

Велпатасвір

↑ 1,6 (1,2, 2,0)

↑ 2,0 (1,5, 2,7)

Такролімус (разова доза 5 мг)f/ софосбувір (разова доза 400 мг)d

Такролімус

↓ 0,73 (0,59, 0,90)

↑ 1,1 (0,84, 1,4)

Коригувати дози  лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® або такролімусу при спільному застосуванні не потрібно. Після цього може бути потрібний ретельний моніторинг та, можливо, коригування дози такролімусу.

Софосбувір

↓ 0,97 (0,65, 1,4)

↑ 1,1 (0,81, 1,6)

Такролімус

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений. Очікується: ↔ Велпатасвір

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат / етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг) / софосбувір (400 мг один раз на добу)d

Норелгестромін

↔

↔

↔

Коригувати дози пероральних контрацептивів не потрібно.

Норгестрел

↔

↑ 1,2 (0,98, 1,5)

↑ 1,2 (1,0, 1,5)

Етинілестрадіол

↔

↔

↔

Норгестимат / етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / етинілестрадіол 0,025 мг) / велпатасвір (100 мг один раз на добу)d

Норелгестромін

↔

↔

↔

Норгестрел

↔

↔

↔

Етинілестрадіол

↑ 1,4 (1,2, 1,7)

↔

↓ 0,83 (0,65, 1,1)

^a Середнє співвідношення (90 % ДІ) фармакокінетики препаратів, що застосовуються одночасно, для досліджуваних лікарських засобів окремо або в комбінації. Немає впливу = 1,00.

^b Всі дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців.

^c Приймається як ЕПКЛЮЗА®.

^d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70–143 %.

^e Ці лікарські засоби належать до класу, де можна спрогнозувати схожу взаємодію.

^f Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80–125 %.

^g Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50–200 %.

 

Особливості застосування.

Лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія і блокада серця

Загрозливі для життя випадки тяжкої брадикардії і блокади серця спостерігалися при застосуванні софосбувіру у комбінації з аміодароном. Брадикардія, як правило, виникала протягом періоду від декількох годин до декількох днів, але випадки з більш пізнім часом виникнення спостерігалися здебільшого до 2 тижнів після початку лікування вірусного гепатиту С.

Аміодарон слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікарський засіб ЕПКЛЮЗА®, тільки якщо альтернативні антиаритмічні терапії є непереносимими або протипоказані.

Якщо існує необхідність супутнього застосування аміодарону, рекомендується, щоб пацієнти проходили моніторинг серця в стаціонарі протягом перших 48 годин одночасного прийому, після чого слід проводити амбулаторний або самостійний контроль частоти серцебиття щодня протягом принаймні перших 2 тижнів лікування.

Через довгий період напіввиведення аміодарону належне спостереження необхідне для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону впродовж останніх декількох місяців і розпочинають прийом лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®.

Всіх пацієнтів при одночасному або недавньому застосуванні аміодарону слід попередити про симптоми брадикардії та блокади серця, а також порекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу в разі появи таких симптомів.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В (HCV/HBV)

Про випадки реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі з яких є летальними, повідомлялося під час або після лікування противірусними лікарськими засобами прямої дії. Обстеження на вірус гепатиту В (HBV) слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або вірусом гепатиту С (HBV/HCV), належать до групи ризику щодо реактивації  вірусу гепатиту В (HBV), і тому вони мають бути під контролем відповідно до сучасних клінічних рекомендацій.

Пацієнти, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів

Клінічних даних на підтримку ефективності застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, в яких лікування з іншим інгібітором NS5A не дало результатів, немає.

Проте на основі варіантів, пов’язаних із резистентністю (ВАР) NS5A, що зазвичай спостерігаються в пацієнтів, у яких терапія з іншими інгібіторами NS5A виявилася неефективною, а також з огляду на фармакологічні властивості in vitro велпатасвіру та результати лікування софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів-учасників дослідження ASTRAL з ВАР NS5A на вихідному рівні, які раніше не отримували інгібіторів NS5A, призначення лікування препаратом ЕПКЛЮЗА® + рибавірин тривалістю 24 тижні можна розглянути для пацієнтів, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів або які, як вважається, належать до групи високого ризику прогресування захворювання та для яких немає альтернативних варіантів лікування.

Порушення функції нирок

Дані щодо безпеки обмежені для пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня  (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м²) та ТХНН, що вимагає гемодіалізу. Лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® можна застосовувати цим пацієнтам без коригування дози, якщо немає альтернативного лікування (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Якщо препарат ЕПКЛЮЗА® призначають в комбінації з рибавірином, див. також інструкцію для застосування рибавірину пацієнтам, в яких кліренс креатиніну становить < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування з індукторами P-глікопротеїну та/або CYP помірної активності

Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP середньої дії (наприклад ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, що призводить до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®. Супутній прийом таких лікарських засобів разом із препаратом ЕПКЛЮЗА® не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування із певними антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції

Лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® продемонстрував здатність збільшувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом зі схемами лікування ВІЛ, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід розглянути потенційні ризики та переваги, пов’язані із прийомом лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® супутньо з препаратами у  таблетованій формі, що у фіксованій дозі містять комбінацію елвітегравіру/кобіцистату/ емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату, або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ (таким як атазанавір або дарунавір), особливо в пацієнтів із підвищеним ризиком порушення ниркової функції. Пацієнти, які отримують лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® одночасно з елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру. Рекомендації щодо спостереження за функцією нирок див. в інструкції для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування хворим на цукровий діабет

Діабетики можуть відчути покращення контролю рівня глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку застосування противірусних засобів для лікування вірусного гепатиту С (HCV). Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які розпочинають противірусну терапію прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а їхні антидіабетичні препарати змінювати за необхідності. Лікар, що відповідає за антидіабетичну допомогу пацієнту, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії прямої дії.

Цироз класу C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® пацієнтам із цирозом класу C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота не оцінювали (див. розділ  «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з трансплантованою печінкою

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® при лікуванні інфекції HCV у пацієнтів з трансплантованою печінкою не оцінювали. Лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® згідно з рекомендованим дозуванням (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потрібно здійснювати на основі оцінки потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інформації щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® вагітними жінками немає або вони обмежені (менше 300 випадків вагітності).

Софосбувір

Дослідження на тваринах не вказували на прямі або непрямі токсичні впливи на репродуктивну систему.

Було неможливо повністю оцінити граничні значення експозиції софосбувіру в щурів у порівнянні з експозицією в людей при застосуванні у рекомендованій клінічній дозі.

Велпатасвір

Дослідження на тваринах не виявили токсичного впливу на репродуктивну систему.

Як запобіжний захід, застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® не рекомендується протягом вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір виводяться разом з грудним молоком людини.

Доступні дані фармакокінетики у тварин показали виведення велпатасвіру та метаболітів софосбувіру в грудне молоко.

Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Тому лікарський засіб ЕПКЛЮЗА® не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® на репродуктивну функцію людей недоступні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру та велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовують одночасно з лікарським засобом ЕПКЛЮЗА®, докладні рекомендації стосовно вагітності, контрацепції та годування груддю див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

ЕПКЛЮЗА® не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® повинно розпочинатись та контролюватись лікарем, який має досвід лікування пацієнтів з інфекцією HCV.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® становить одну таблетку, яку приймають перорально один раз на добу з їжею або без їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Таблиця 8. Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів HCV

Популяція пацієнтівa	Лікування та тривалість
Пацієнти без цирозу та пацієнти з компенсованим цирозом	ЕПКЛЮЗА® протягом 12 тижнів   Можливість додавання рибавірину можна розглянути для пацієнтів, інфікованих генотипом 3, із компенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»)
Пацієнти з декомпенсованим цирозом	ЕПКЛЮЗА® + рибавірин протягом 12 тижнів

^a Включає пацієнтів з коінфекцією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтів із рецидивуючим HCV після трансплантації печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

 

У разі застосування в комбінації з рибавірином див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Наведені нижче дози рекомендуються, якщо рибавірин ділиться на дві дози на добу та приймається разом із їжею.

 

Таблиця 9. Рекомендації щодо доз рибавірину в разі застосування з лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® пацієнтам з декомпенсованим цирозом

Пацієнт	Доза рибавірину
Цироз класу B за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота до трансплантації	1000 мг на добу для пацієнтів з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг
Цироз класу C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота до трансплантації   Цироз класу C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота після трансплантації	Початкова доза 600 мг, яку можна титрувати до максимум 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг), якщо вона є добре переносимою. Якщо початкова доза переноситься недостатньо добре, дозу слід зменшити відповідно до клінічних показань на основі рівнів гемоглобіну.

 

Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з інфекцією генотипу 3 з компенсованим цирозом (до або після трансплантації) становить 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг).

Щодо модифікацій доз рибавірину див. інструкцію для медичного застосування рибавірину.

У разі блювання впродовж 3 годин після прийому лікарського засобу пацієнтам слід прийняти додаткову таблетку лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®. Якщо блювання відбудеться більше ніж через 3 години після прийому лікарського засобу, прийом додаткової дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® не потрібен (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо доза лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® була пропущена і з часу звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнтам слід надати інструкції якнайшвидше прийняти таблетку, а потім прийняти наступну дозу у звичайний час. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнтам слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® у звичайний час. Пацієнтам не слід приймати подвійну дозу лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A не дала результатів

Можна розглянути лікування препаратом ЕПКЛЮЗА® + рибавірин тривалістю 24 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Коригування дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® не потрібне для пацієнтів із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Обмежені дані щодо пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [eGFR] < 30 мл/хв/1,73 м²) та ТХНН, що вимагає гемодіалізу. Препарат ЕПКЛЮЗА® можна застосовувати цим пацієнтам без коригування дози, якщо немає альтернативного лікування (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Коригування дози лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® не потрібне для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® оцінювали за участю пацієнтів із цирозом класу B за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота, але не пацієнтів із цирозом класу C (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнтам слід ковтати таблетку цілою, застосовуючи разом з їжею або без їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак рекомендується не розжовувати та не розкришувати вкриту плівковою оболонкою таблетку.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу ЕПКЛЮЗА® дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

 

Передозування.

Найбільша задокументована доза софосбувіру та велпатасвіру становила разову дозу 1200 мг та разову дозу 500 мг відповідно. У цих дослідженнях у здорових добровольців жодних несприятливих ефектів не спостерігалося з такими рівнями дози. Ефекти в разі більших доз/експозицій невідомі.

Спеціальний антидот на випадок передозування лікарським засобом ЕПКЛЮЗА® відсутній. У разі передозування пацієнту необхідно перебувати під спостереженням для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може ефективно усувати переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS‑331007, із коефіцієнтом вилучення 53 %. Малоймовірно, що гемодіаліз призведе до значного виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір здатен сильно зв’язуватися з білками плазми крові.

 

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Профіль безпеки препарату ЕПКЛЮЗА® був визначений з об’єднаних даних клінічного дослідження фази 3 за участю пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 та постмаркетингового періоду. Під час клінічних досліджень не виявлено побічних реакцій на лікарський засіб ЕПКЛЮЗА®. У постмаркетинговий період спостерігалися випадки тяжкої брадикардії та серцевої блокади, коли препарати, що містять софосбувір, застосовували в комбінації з аміодароном, а також спостерігалася реактивація вірусу гепатиту В у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В (HCV/HBV), після лікування противірусними препарати прямої дії (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Табличний перелік небажаних явищ

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу ЕПКЛЮЗА®, ґрунтуються на даних з безпеки, отриманих в ході клінічних досліджень, та з досвіду постмаркетингового ринку. Усі побічні реакції представлено в таблиці 10. Побічні реакції наведено за класами систем органів та частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000).

 

Таблиця 10. Побічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату ЕПКЛЮЗА®

Частота	Побічна реакція на препарат
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто	Висипа
Нечасто	Набряк Квінкеа

^а Побічна реакція, виявлена шляхом постмаркетингового нагляду за препаратами, що містять софосбувір/велпатасвір.

 

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки брадикардії тяжкого ступеня та блокади серця спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, у складі яких є софосбувір, в комбінації з аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона

Повідомлення про ймовірні побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду (https://aisf.dec.gov.ua).

 

Термін зберігання.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності (HDPE) із поліпропіленовою (PP) кришкою, оснащеною повною різьбою та захистом від дітей, запечатаною алюмінієвою фольгою методом індукційного запаювання. Кожний флакон містить 28 вкритих плівковою оболонкою таблеток із поліефірним пакувальним матеріалом.

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в 1 флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.