ЕРЛЕРО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕРЛЕРО

(ERLERO)

 

Склад:

діюча речовина: ерлотиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг або 100 мг, або 150 мг ерлотинібу у формі ерлотинібу гідрохлориду;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; натрію лаурилсульфат;

плівкова оболонка: Opadry White 20B580000 (гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), макрогол).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг: білого кольору, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівкою оболонкою, з написом «H» з одного боку та «28» з іншого боку;

таблетки 100 мг: білого кольору, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівкою оболонкою, з написом «H» з одного боку та «21» з іншого боку;

таблетки 150 мг: білого кольору, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівкою оболонкою, з написом «H» з одного боку та «22» з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту. Ерлотиніб.

Код АТХ L01E B02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/або загибелі клітин. Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження за участі здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність ерлотинібу, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл

Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні за участю 4 пацієнтів (3 пацієнти з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 пацієнт із раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день лікування, містили у тканині ерлотиніб у середньому в концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон 5–161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були наявні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми крові становить приблизно 95 %. Ерлотиніб зв’язується зі сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм

Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисненням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу, OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони наявні у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення

Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками виводиться невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/годину з медіаною періоду напіввиведення 36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу корелювала з такими показниками у пацієнтів, як концентрація загального білірубіну в сироватці крові, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Збільшення концентрації загального білірубіну в сироватці крові та AAG асоціювалося зі зниженням кліренсу ерлотинібу. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено у процесі фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне C_max становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять, та у курців, – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 – 95,9; р=0,031). Середнє геометричне AUC_0-inf становило 18726 нг•год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг• год/мл у осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7 – 54,3; р<0,0001). Середнє геометричне концентрації за 24 години становило 288 нг/мл у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82 – 30,2; р=0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курців на даний час із НДКРЛ мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n=16), що у 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше/у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози за участю пацієнтів із НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози ерлотинібу від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, пацієнтам, які палять, рекомендується припинити палити під час приймання препарату Ерлеро, оскільки в іншому випадку можливе зменшення плазматичної концентрації ерлотинібу.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, при наявності опіоїдів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів із раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціальні дослідження за участю дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку

Спеціальні дослідження за участю літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки

Кліренс ерлотинібу відбувається в основному через печінку. У пацієнтів зі солідними пухлинами та помірними порушеннями функції печінки (оцінка 7–9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення AUC_0-t та C_max ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних щодо впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками у незначних кількостях – менше 9 % одноразової дози виводиться зі сечею. У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну <15 мл/хв.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Перша лінія лікування пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями.

Препарат Ерлеро також показаний для переведення на підтримуюче лікування пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Препарат Ерлеро також показаний для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ після неефективного проведення щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без EGFR-активуючих мутацій препарат Ерлеро показаний, коли інші варіанти лікування не підходять для застосування.

При призначенні препарату Ерлеро слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні препарату Ерлеро слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ерлотинібу або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) суттєво збільшувалася (на 39 %), а C_max статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином AUC активного метаболіту збільшувалася на 60 % та 48 % для AUC та C_max відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлеро з ципрофлоксацином або з потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, із флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу препарату можна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє застосування ерлотинібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. У процесі іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться виключно за допомогою цього метаболічного шляху. Пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, зі синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів у людини, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяє метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можлива потенційна взаємодія з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально 2 рази на добу протягом 5 днів) – потужним інгібітором CYP3A4 – призвів до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % C_max). Необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлеро з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема з протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У випадку розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Ерлеро.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) – потужного індуктора CYP3A4 – призводило до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного застосування рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг препарату Ерлеро середня AUC ерлотинібу становить 57,5 % такої після одноразового прийому ерлотинібу у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлеро та індукторів CYP3А4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування препаратом Ерлеро і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), необхідно розглянути питання про підвищення дози препарату Ерлеро до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта з точки зору безпеки (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу препарату Ерлеро можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих лікарських засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. За можливістю слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини

При комбінованому застосуванні ерлотинібу та статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Ерлотиніб та пацієнти, які палять

Результати фармакокінетичної взаємодії у пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію ерлотинібу в плазмі крові через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Ерлеро у зв’язку зі зниженням концентрації ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. З огляду на результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь застосування активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг порівняно з рекомендованою дозою 150 мг. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 мг та 150 мг, однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримували більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючої речовини Р-глікопротеїну. Одночасне застосування препарату Ерлеро та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема токсичний вплив на центральну нервову систему, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу та його біодоступність. При одночасному застосуванні ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи, AUC ерлотинібу і його C_max зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно. При цьому T_max та період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, AUC ерлотинібу і його C_max зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози препарату Ерлеро при одночасному прийомі з такими препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли ерлотиніб призначався за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. Отже, слід уникати комбінованого застосування ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Ерлеро ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Ерлеро. Якщо призначається ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом препарату Ерлеро: препарат слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін

У процесі дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні суттєвого впливу ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0-48 на 10,6 %. Незважаючи на статистичну достовірність, вважається, що величина цієї різниці не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін може збільшувати концентрацію ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значиме збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували як монотерапію. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), в тому числі на дію ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

 

Особливості застосування.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR)

При вирішенні питання про застосування препарату Ерлеро як першої лінії або підтримуючого лікування з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою слід застосовувати валідований, надійний та чутливий тест із заданою межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EGFR із використанням ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно циркулюючої ДНК (вц-ДНК) зі зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми і результати щодо активуючих мутацій є негативними, при можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Застосування пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значимим (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), включаючи явища з летальним наслідком, нечасто спостерігалися у хворих з НДКРЛ, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували лікування ерлотинібом. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з НДКРЛ, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними мета-аналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп) частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 % у групах застосування ерлотинібу та 0,4 % у контрольних групах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі пацієнтів, які отримували гемцитабін та плацебо. Повідомлені діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій підвищеної чутливості, інтерстиціальну пневмонію, ІЗЛ, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Симптоми виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були наявні супутні фактори, або фактори, які сприяли появі цих розладів, такі як супутня або попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5 % з рівнем смертності 1,5 %) спостерігалася у пацієнтів – учасників досліджень, які проводилися в Японії.

У пацієнтів із гострим початком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) лікування препаратом Ерлеро необхідно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити застосування препарату Ерлеро і, якщо потрібно, розпочати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася приблизно у    50 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом ерлотиніб. При виникненні тяжкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно знизити дозу лікарського засобу. У процесі клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, лікування препаратом Ерлеро слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо у групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (особливо при одночасному застосуванні хіміотерапії або інших препаратів, наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включаючи літній вік), лікування препаратом Ерлеро слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. Окрім того, у пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування ерлотинібу зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні наслідки). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності тяжких змін з боку печінкової функції лікування препаратом Ерлеро слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом Ерлеро не рекомендується пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають препарат Ерлеро, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також у пацієнтів з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Ерлеро слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Ерлеро тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам із бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, потьмарення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Ерлеро відміняють тимчасово або остаточно. При встановленні діагнозу кератит потрібно ретельно зважити користь та ризик продовження лікування препаратом Ерлеро. Пацієнтам із кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Ерлеро слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування препарату Ерлеро спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлеро з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози препарату Ерлеро при одночасному прийомі цих лікарських засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому препарату Ерлеро та інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н₂-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності, тому слід уникати одночасного їх застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Ерлеро ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Ерлеро.

Допоміжні речовини

Лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, тотальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Натрій. Одна таблетка цього лікарського засобу містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), отже, препарат вважається «безнатрієвим».

 

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему збору відходів при наявності такої.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та використовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Ерлеро щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження впливу препарату Ерлеро на вироблення молока або наявність препарату в грудному молоці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, матерям слід порадити уникати грудного вигодовування під час лікування препаратом Ерлеро та протягом щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте застосування ерлотинібу не асоціюється із порушеннями розумової діяльності.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Ерлеро повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний рак легень

Необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) (див. розділ «Показання»).

Рекомендована доза препарату Ерлеро становить 150 мг 1 раз на добу, приймати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза препарату Ерлеро становить 100 мг 1 раз на добу, приймати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії препаратом Ерлеро (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дози дозу препарату слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Препарат Ерлеро випускається у дозуваннях 25 мг, 100 мг і      150 мг. При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда–Пʼю) та пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні препарату Ерлеро у пацієнтів з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату Ерлеро необхідно зменшити або перервати лікування. Безпека та ефективність застосування препарату Ерлеро хворим з тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × верхньої межі норми (ВМН)) не вивчалися. Не рекомендується застосовувати препарат Ерлеро пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок не вивчалися (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше ВМН). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не є необхідною (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати препарат Ерлеро не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування пацієнтами, які палять

Було показано, що паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимальна переносима доза препарату Ерлеро для хворих із НДКРЛ, які палять, становить 300 мг. Для дози 300 мг не було продемонстровано покращеної ефективності у другій лінії лікування після неефективності хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 мг та 150 мг, однак у пацієнтів, які отримували вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї. Особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосовувати препарат Ерлеро дітям не рекомендується.

 

Передозування.

Симптоми

Одноразовий пероральний прийом препарату ерлотиніб у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість багаторазового прийому препарату 2 рази на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів приймання. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових амінотрансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування препаратом Ерлеро припиняють і проводять симптоматичну терапію.

 

Побічні реакції.

Оцінка безпеки застосування ерлотинібу ґрунтується на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою ерлотинібу у режимі монотерапії (150 мг), та від більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 мг або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Побічні реакції, які виникали у клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за класами систем органів (класифікація MedDRA). Критерії, які використовуються для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000).

У кожній групі за частотою побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

НДКРЛ (застосування ерлотинібу у режимі монотерапії)

Перша лінія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) за участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та 57 % відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1 % пацієнтів. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Підтримуюче лікування

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримуючу терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводились за участю загалом 1532 пацієнтів із поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових сигналів щодо безпеки ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання (BO18192: усіх ступенів – 49,2 %, ступеня 3 – 6 %; BO25460: усіх ступенів – 39,4 %, ступеня 3 – 5 %) та діарея (BO18192: усіх ступенів – 20,3 %, ступеня 3 – 1,8 %; BO25460: усіх ступенів – 24,2 %, ступеня 3 – 2,5 %). Випадків висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії ерлотинібом у 1 % та < 1% пацієнтів відповідно у дослідженні ВО18192; при цьому у дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування еротинібом у зв’язку з висипанням або діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна 8,3 % та 3 % пацієнтів відповідно у дослідженні ВО18192 та 5,6 % і 2,8 % пацієнтів відповідно у дослідженні BO25460.

Друга та інші лінії лікування

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб застосовувався у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75 %) і діарея            (54 %), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів із НДКРЛ, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1 % пацієнтів і корекції дози у 6 % та 1 % пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній період до виникнення висипань становив 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Висипання виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипань легкого чи середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 за участю пацієнтів із раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі ерлотинібу з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипань становила 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2 % пацієнтів та дострокове вибуття з дослідження – до 1 % пацієнтів, які отримували ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведено побічні реакції, які виникали у ≥10 % пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотиніб плюс гемцитабін), та побічні реакції, які виникали частіше (≥ 3 %), ніж у групі плацебо, у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотиніб плюс гемцитабін).

 

*Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.

** Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.

*** Висипання включають акнеформний дерматит.

- Відповідає відсотку нижче зазначеного порога.

 

Нижче наведено інші побічні реакції, у тому числі ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях, за категорією частоти

 

Система організму	Дуже часто (≥1/10)	Часто (від ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (від ≥1/1000 до <1/100)	Рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000)	Дуже рідко (<1/10 000)
З боку органів зору		кератит кон’юнктивіт1	зміни з боку вій2		перфорація рогівки, звиразкування рогівки, увеїт
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння		носова кровотеча	інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)3
З боку ШКТ	діарея7	шлунково-кишкова кровотеча4,7	перфорація ШКТ7
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	відхилення результатів функціональних печінкових тестів5			печінкова недостатність6
З боку шкіри та підшкірної клітковини	висипання	алопеція, сухість шкіри1, пароніхія, фолікуліт, акне/ акнеформний дерматит, тріщини шкіри	гірсутизм, зміни з боку брів, ламкість та втрата нігтів; реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігментація	синдром долонно-підошовної еритро-дизестезії	синдром Стівенса–Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз7
З боку нирок та сечовивідних шляхів		ниркова недостатність1	нефрит1, протеїнурія1

¹ У клінічному дослідженні PA.3.

² У тому числі вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій.

³ У тому числі летальні випадки у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). З більшою частотою спостерігалися у пацієнтів в Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

⁴ У клінічних дослідженнях у деяких випадках асоціювалося зі супутнім застосуванням варфарину і в деяких випадках – зі супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵ У тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), aспартатамінотрансферази (AСT) та білірубіну. Це було дуже поширеним у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами в печінку.

⁶ У тому числі летальні випадки. Фактори, що ускладнювали інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

⁷ У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок-VВ, ТСІІС Формулейшн СЕЗ, Сі. № 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пін-509301, Індія / Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.