ЕРТІНОБ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕРТІНОБ

(ERTINOB)

Склад:

діюча речовина: ерлотиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу гідрохлориду еквівалентно ерлотинібу 100 мг або 150 мг;

допоміжні речовини: PanExcea MHC 300 G*, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, покриття Opadry II White 85F18422**.

* Склад PanExcea MHC 300 G: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза.

** Склад покриття Opadry II White 85F18422: спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, з лінією розлому з обох боків;

таблетки 150 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, з лінією розлому з обох боків.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб.

Код АТX L01X E03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб — інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту / рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR спричиняє зупинку росту/загибелі клітин. EGFR‑активуючі мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ [аденозинтрифосфат] у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність препарату, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі. Розподіл. Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинні тканини людини. У дослідженні з участю чотирьох пацієнтів (троє з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та один з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день, містили ерлотиніб у середньому у концентрації 1185 нг / г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг / г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) рівноважної максимальної стійкої плазматичної концентрації. Звʼязування з білками плазми становить близько 95 %. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм. Ерлотиніб метаболізується у печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином з участю ферментів CYP3А4, меншою мірою — CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних аналізах in vitro та на моделях пухлин in vivo. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять < 10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною до фармакокінетики ерлотинібу.

Виведення. Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (> 90 %), нирками — невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді початкової речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазматичної концентрації становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованим уявним кліренсом і віком, масою тіла, статтю або етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких чинників, як концентрації загального білірубіну сироватки крові, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1-кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено у ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл в осіб, які не палять, і 689 нг/мл в осіб, які палять, а середнє співвідношення в осіб, які не палять та у курців — 65,2 % (95 % ДІ [довірчий інтервал]: 44,3–95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC_0–inf становило 18726 нг·год/мл в осіб, які не палять, і 6718 нг·год/мл в осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації (24 год) становило 288 нг/мл в осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82–30,2; р = 0,0001).

У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курців з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n = 16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше / в осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n = 108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози за участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n = 17).

Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто палить, рекомендується припинити палити під час приймання препарату, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводили із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти. Спеціальних досліджень з участю дітей не проводили.

Пацієнти літнього віку. Спеціальних досліджень з участю пацієнтів літнього не проводили. Порушення функції печінки. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлда — Пʼю) середні геометричні значення AUC_0–t та C_max ерлотинібу становили 27000 нг·год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг·год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, у тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками у незначних кількостях — менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легень

Перша лінія лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Ертіноб також показаний для переведення на підтримуюче лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії.

При призначенні лікарського засобу Ертіноб слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження. Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку підшлункової залози, у комбінації з гемцитабіном. При призначенні лікарського засобу Ертіноб слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP.

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшувалася на 39 %, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином показники AUC та C_max активних метаболітів збільшувалися на 60 % та 48 % відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Ертіноб з ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу препарату можна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє застосування лікарського засобу Ертіноб не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 — мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. У ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні. Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться винятково за допомогою цього метаболічного шляху. У пацієнтів із низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою — CYP1A2. Позапечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами. Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів) — потужним інгібітором CYP3A4 — призвів до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % C_max). Необхідно бути обережними при призначенні лікарського засобу Ертіноб з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу лікарського засобу Ертіноб.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) - потужного індуктора CYP3A4 — призводило до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг ерлотинібу середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому лікарського засобу Ертіноб у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Ертіноб та індукторів CYP3А4. Якщо пацієнт потребує супутнього лікування препаратом Ертіноб і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози лікарського засобу Ертіноб до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу лікарського засобу Ертіноб можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. У разі можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину.

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і частоти кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. У пацієнтів, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини.

При комбінованому застосуванні лікарського засобу Ертіноб та статинів підвищується ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко. Пацієнти, які палять

Результати фармакокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію ерлотинібу у плазмі крові через 24 години у 2,8, 1,5 і 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Ертіноб у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. Клінічних наслідків зниження експозиції ерлотинібу формально не вивчали, проте вони, вірогідно, є клінічно значущими.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну.

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування лікарського засобу Ертіноб та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, наприклад токсичний вплив, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях. Ерлотиніб та лікарські засоби, що впливають на рН.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні лікарського засобу Ертіноб з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно. При цьому T_max або період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Ертіноб лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Ертіноб. Якщо призначати ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом Ертінобу: лікарський засіб слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін.

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0–48 на 10,6 %, проте це не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін.

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом.

З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), у тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості застосування.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту.

Розглядаючи застосування лікарського засобу Ертіноб як препарату першої лінії або для підтримувальної терапії місцевопоширеного чи метастатичного НДКРЛ, важливо визначити статус мутації EGFR у пацієнта.

Валідований, надійний і чутливий тест із заздалегідь заданим порогом позитивності та продемонстрованою корисністю для визначення статусу мутації EGFR, використовуючи ДНК пухлини, отриману із зразка тканини, або циркулюючу вільну ДНК (cfDNA), отриману із зразка крові (плазми), слід використовувати відповідно до локальних вимог медичної практики. Якщо використовується тест cfDNA на основі плазми і результат негативний на активацію мутацій, слід виконати тест тканини, де це можливо, через можливість хибно негативних результатів тесту на основі плазми.

Застосування пацієнтам, які палять.

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу у плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущими (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання легень.

У пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ, раку підшлункової залози або інших прогресуючих солідних пухлин, рідко повідомлялося про випадки подій, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), у тому числі з летальним наслідком. У базовому дослідженні BR.21 при НДКРЛ частота ІЗЛ (0,8 %) була однаковою як у групах плацебо, так і в групах ерлотинібу. Відповідно до метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та досліджень фази ІІ з однією групою через відсутність контрольних груп), частота виникнення явищ, подібних до ІЗЛ, становила 0,9 % у пацієнтів, яким застосовували ерлотиніб, порівняно з 0,4 % у пацієнтів у групі плацебо. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні ерлотинібу в комбінації з гемцитабіном частота виникнення явищ, подібних до ІЗЛ, становила 2,5 % у групі, яка отримувала ерлотиніб+гемцитабін, порівняно з 0,4 % у групі, яка отримувала плацебо+гемцитабін. Зокрема, повідомляли про такі діагнози у пацієнтів із підозрою на ІЗЛ: пневмоніт, радіаційний пневмоніт, пневмоніт гіперчутливості, інтерстиціальна пневмонія, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, легеневий фіброз, гострий респіраторний дистрес-синдром, альвеоліт та інфільтрація легень. Симптоми з’являлися впродовж від кількох днів до кількох місяців після початку застосування ерлотинібу. Часто при цьому були такі фактори, як супутня або попередня хіміотерапія, попередня променева терапія, паренхіматозне захворювання легенів, метастатичне захворювання легенів або легеневі інфекції. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5 % із рівнем смертності 1,5 %) спостерігалася серед пацієнтів під час досліджень, проведених у Японії.

Якщо у пацієнта гостро виникають нові та/або незрозумілі легеневі симптоми, що прогресують, такі як задишка, кашель і гарячка, застосування ерлотинібу слід припинити до проведення діагностичного обстеження. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами, які одночасно отримують ерлотиніб і гемцитабін, щоб уникнути розвитку токсичності, подібної до ІЗЛ. Якщо діагностовано ІЗЛ, застосування ерлотинібу слід припинити і в разі потреби розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність.

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом. При виникненні тяжкої або помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно зменшити дозу лікарського засобу. У ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчали. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, застосування препарату слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомляли про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (у тому числі з летальними наслідками). У деяких випадках дегідратація була зумовлена діареєю, блюванням та/або анорексією, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У випадках більш тяжкої чи стійкої діареї або у випадках, що призводять до дегідратації, особливо у групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших препаратів, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому числі літній вік), лікування препаратом Ертіноб слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації також необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність.

На тлі застосування ерлотинібу зрідка повідомляли про випадки медикаментозного ураження печінки (включаючи гепатит, гострий гепатит і печінкову недостатність), та про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні наслідки). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. У разі виражених змін із боку печінкової функції лікування препаратом Ертіноб слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом Ертіноб не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Шлунково-кишкові перфорації.

Пацієнти, які приймають лікарський засіб Ертіноб, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Ертіноб слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри.

На тлі застосування лікарського засобу Ертіноб спостерігалися бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса — Джонсона / токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Ертіноб слід тимчасово відміняти або припиняти. У пацієнтів із бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями. Порушення з боку органів зору.

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, потьмарення зору, біль та/або почервоніння очей, — слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Ертіноб слід відміняти тимчасово або остаточно. У разі встановлення діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування препаратом Ертіноб. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі Ертіноб слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту та утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування лікарського засобу Ертіноб спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Ертіноб з препаратами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози лікарського засобу Ертіноб при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому лікарського засобу Ертіноб та інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н₂-рецепторів та антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами їх слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарського засобу Ертіноб.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати «систему збору відходів» при наявності такої.

Важлива інформація про допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (менше 23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити імовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Ертіноб щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Жінкам, які годують груддю, при застосуванні препарату Ертіноб рекомендовано припинити грудне годування. Фертильність.

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки у дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Ертіноб повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний рак легень.

Перед початком лікування препаратом Ертіноб у пацієнтів із поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапії, необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR).

Рекомендована доза лікарського засобу Ертіноб становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза лікарського засобу Ертіноб становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання — рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4–8 тижнів лікування не з’являються висипи, слід розглянути питання щодо подальшої терапії лікарським засобом Ертіноб (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо потрібна корекція дози, слід зменшувати дозу препарату поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки.

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була приблизно однаковою у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда — Пʼю) порівняно з такою у пацієнтів із нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу Ертіноб пацієнтам із печінковою недостатністю. У разі виникнення тяжких побічних реакцій потрібно зменшити дозу лікарського засобу Ертіноб або перервати лікування. Безпеку та ефективність застосування ерлотинібу хворим із тяжкою печінковою недостатністю [АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза / сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза / сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × ВМН (верхня межа норми)] не вивчали, тому застосовувати Ертіноб таким пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.

Безпеку та ефективність застосування препарату пацієнтам із порушенням функції нирок [концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі норми (ВМН)] не вивчали. З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам із нирковою недостатністю легкого і середнього ступенів тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати лікарський засіб Ертіноб не рекомендується пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування пацієнтами, які палять.

Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50–60 %. Максимальна переносима доза ерлотинібу для хворих з недрібноклітинним раком легень, які палять, становить 300 мг. Ефективність і довготривала безпека доз, що перевищують рекомендовану початкову дозу, не були встановлені для пацієнтів, які продовжують палити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»). Таким чином, особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування лікарського засобу Ертіноб дітям не рекомендується.

Передозування.

Симптоми.

Однократне пероральне застосування ерлотинібу у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг пацієнтами з раком переносилося задовільно. Переносимість багатократного прийому препарату двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів застосування. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування.

При підозрі на передозування лікування слід припиняти і проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Оцінка безпеки ерлотинібу базується на даних більш ніж 1500 пацієнтів, які отримували щонайменше одну дозу 150 мг ерлотинібу як монотерапії, і більше ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Недрібноклітинний рак легенів (ерлотиніб як монотерапія).

Лікування першої лінії пацієнтів з мутаціями EGFR.

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази ML20650, проведеному за участю 154 пацієнтів, оцінювали безпеку ерлотинібу для лікування першої лінії пацієнтів з НДКРЛ із мутаціями, що активують EGFR, у 75 пацієнтів.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували ерлотиніб в дослідженні ML20650, були висипання та діарея, здебільшого 1/2 ступеня тяжкості, що піддавалися лікуванню. Повна інформація про ступінь і частоту висипу та діареї у всіх клінічних дослідженнях — у підрозділі «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

Підтримувальне лікування.

У 2 інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебоконтрольованих дослідженнях фази III BO18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримувальну терапію після першої лінії хіміотерапії. Ці дослідження проводилися загалом із 1532 пацієнтами з поширеним, рецидивним або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі платини.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували ерлотиніб в дослідженнях BO18192 і BO25460, були висип і діарея.

Лікування другої та наступних ліній.

У рандомізованому подвійно сліпому дослідженні BR.21, у якому ерлотиніб застосовували як терапію другої лінії, найчастішими побічними реакціями були висип і діарея. Більшість побічних реакцій були 1/2 ступеня тяжкості і зникали без втручання. Середній час до появи висипу становив 8 днів, а середній час до початку діареї становив 12 днів.

Рак підшлункової залози (ерлотиніб одночасно з гемцитабіном).

Найпоширенішими побічними реакціями в основному дослідженні PA.3 у пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб 100 мг + гемцитабін, були втома, висип і діарея. Середній час до появи висипу та діареї становив 10 днів та 15 днів відповідно.

Зведення побічних реакцій у таблиці.

В таблиці 1 зведено побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні ерлотинібу окремо або в комбінації з хіміотерапією під час клінічних випробувань і постмаркетингового спостереження. Побічні реакції розподілені за системами органів згідно з MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]. Частота побічних реакцій визначається за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 1. Побічні реакції за результатами клінічних випробувань та постмаркетингового спостереження.

*Додатково див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

Опис окремих побічних реакцій.

Висип.

Висип включає вугроподібний дерматит. Загалом висип проявляється у вигляді легкого або помірного еритематозного та папуло-пустульозного висипу, який може виникати або посилюватися на ділянках, які піддаються впливу сонця. Пацієнтам, які перебувають на сонці, може бути рекомендовано носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисний крем (наприклад, що містить мінерали).

Діарея.

Діарея може призвести до зневоднення, гіпокаліємії та ниркової недостатності. Відомо про летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2. Частота і ступінь тяжкості висипу та діареї, що спостерігалися у клінічних дослідженнях.

Інфекція.

Це можуть бути важкі інфекції з нейтропенією або без неї, зокрема пневмонія, сепсис і целюліт.

Зміни вій.

Зміни включають вростання вій, надмірний ріст і потовщення вій.

Інтерстиціальна хвороба легень (ІЗЛ).

ІЗЛ включає летальні випадки у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших солідних пухлин, що прогресують. Більш високу частоту спостерігали у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

Шлунково-кишкова кровотеча.

Шлунково-кишкова кровотеча включає летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»). У клінічних дослідженнях деякі випадки були пов’язані з одночасним застосуванням варфарину, а деякі — із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перфорації шлунково-кишкового тракту також включають летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення показників функції печінки.

Відхилення включають підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і білірубіну. Випадки були в основному легкого або середнього ступеня тяжкості, тимчасового характеру або пов’язані з метастазами в печінці.

Печінкова недостатність.

Включає летальні випадки. Серед факторів ризику — наявне захворювання печінки або супутній прийом гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром Стівенса — Джонсона / токсичний епідермальний некроліз.

Включає летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 15 таблеток у блістері. По 2 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Нобел Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина