ЕСКЕТАМІН КАЛЦЕКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

 

ЕСКЕТАМІН КАЛЦЕКС

(ESKETAMINE KALCEKS)

 

Cклад:

діюча речовина: esketamine hydrochloride;

1 мл розчину (1 ампула) містить ескетаміну гідрохлориду 5,77 мг (у перерахуванні на ескетамін 5 мг);

5 мл розчину (1 ампула) містить ескетаміну гідрохлориду 28,85 мг (у перерахуванні на ескетамін 25 мг);

1 мл розчину (1 ампула) містить ескетаміну гідрохлориду 28,85 мг (у перерахуванні на ескетамін 25 мг);

2 мл розчину (1 ампула) містить ескетаміну гідрохлориду 57,7  мг (у перерахуванні на ескетамін 50 мг);

10 мл розчину (1 ампула) містить ескетаміну гідрохлориду 288,5  мг (у перерахуванні на ескетамін 250 мг);

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін՚єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін՚єкцій та інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Анестетики. Засоби для загальної анестезії.

Код АТХ N01A X14.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ескетамін – це хіральна похідна циклогексанону, яка чинить знеболювальну та при збільшенні доз анестезувальну дію. Ескетамін забезпечує так звану дисоціативну анестезію. Втручаючись в асоціаційні шляхи мозку, ескетамін викликає каталептичний стан, подібний до стану втрати свідомості та амнезії.

Компоненти кетамін-рацемату включають ескетамін та (R) кетамін. Знеболювальна дія досягається  насамперед блокадою ескетаміном рецепторів аспартату N-метилу-D- аспартату (NMDA). Потужність знеболювальної анестезії між R- і S-ізомером становить приблизно 1:3.

Ескетамін чинить виражену місцеву анестезуючу дію на спинний мозок та на периферичні нерви. Ескетамін не викликає пригнічення дихання або кровообігу, він лише незначно втручається в захисні рефлекси: під час наркозу із  використанням  ескетаміну м’язовий тонус підтримується або посилюється, а захисні рефлекси зазвичай не погіршуються. Судомний поріг не знижений. При спонтанному диханні спостерігається підвищення внутрішньочерепного тиску, якого можна уникнути за допомогою адекватної легеневої вентиляції.

Завдяки симпатоміметичному ефекту ескетамін забезпечує підвищення артеріального тиску та серцевого ритму, що призводить до збільшення споживання кисню в міокарді та в коронарному кровотоці. Ескетамін чинить негативну інотропну та антиаритмічну дію на серце. Периферичний опір ледь змінюється через суперечливі ефекти.

Після введення ескетаміну може спостерігатися помірна гіпервентиляція, але це не має істотного впливу на газообмін у крові.

Ескетамін чинить бронхолітичну дію, що робить його придатним для застосування хворим на астму та під час штучної вентиляції пацієнтам із астматичним статусом.

Фармакокінетика.

Різниця у фармакокінетиці ескетаміну та рацемічного (±) кетаміну відсутня або дуже незначна. Таким чином, можна посилатися на фармакокінетичний досвід рацемічного кетаміну (нижче – кетамін). Фармакокінетика кетаміну лінійна.

Абсорбція

Кетамін швидко абсорбується після внутрішньом’язового введення із біодоступністю в 90 %.

Розподіл

Ступінь зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 50 %. Розчинність у ліпідах висока.

Кетамін швидко розподіляється у сильно перфузованих тканинах (наприклад, у серці, легенях та мозку), далі – у м’язовій та периферичних тканинах, а потім у жирових. У людини при внутрішньовенній болюсній дозі 2,5 мг/кг фаза розподілу кетаміну триває приблизно 45 хвилин із періодом напіввиведення від 10 до 15 хвилин, що пов’язано з тривалістю дії анестезуючого ефекту (приблизно 20 хвилин). Концентрація ескетаміну в плазмі крові становить приблизно 2,6 мкг/мл за 1 хвилину і 0,9 мкг/мл через 5 хвилин після внутрішньовенної болюсної дози ескетаміну в 1 мг/кг. Пікова концентрація ескетаміну в плазмі крові становить приблизно 0,14 мкг/мл через 25 хвилин після внутрішньом’язової дози ескетаміну 0,5 мг/кг.

Біотрансформація

Кетамін метаболізується деметилюванням у печінці (через систему цитохрому Р450) до значно менш потужного основного метаболіту норкетаміну та інших неактивних метаболітів. Фермент CYP3A4 – основний фермент, відповідальний за деметилювання кетаміну N до норкетаміну в мікросомах печінки людини; із ферментами CYP2B6 та CYP2C9 взаємодія другорядна. Метаболізм швидкий і значною мірою повний, метаболічний кліренс становить від 1200 до 1500 мл/хв.

Елімінація

Кінцевий період напіввиведення для кетаміну становить від 79 хвилин (після безперервної інфузії) до 186 хвилин (після внутрішньовенного введення низьких доз). 98 % кетаміну та його метаболітів виводиться нирками та 2 % з фекаліями, лише незначна кількість є незмінною речовиною. Всього протягом перших 24 годин виводиться приблизно 95 %.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

-         Індукція та підтримання загальної анестезії як єдиного анестетика або в поєднанні з іншим анестетиком;

-         анестезія та знеболення (аналгезія) в невідкладній медицині;

-         доповнення до регіонарної або місцевої анестезії.

 

Протипоказання.

- Пацієнти, для яких підвищення артеріального або внутрішньочерепного тиску становить серйозний ризик.

- Як єдиний анестезуючий засіб у пацієнтів з явними ішемічними порушеннями серцевої діяльності.

- Еклампсія і прееклампсія.

- У комбінації з похідними ксантину та ергометрину.

- Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Супутнє введення протипоказане:

Судомний поріг може стати нижчим у поєднанні з похідними ксантину (наприклад, з амінофіліном, теофіліном), тому таких комбінацій слід уникати. Лікарський засіб не слід застосовувати в поєднанні з ергометрином.

Супутнє введення з обережністю:

Симпатоміметики (безпосередньої чи опосередкованої дії), тиреоїдні гормони та вазопресин можуть призвести до підвищення артеріального тиску та серцевого ритму, що слід враховувати при одночасному застосуванні ескетаміну.

У поєднанні зі снодійними лікарськими засобами, бензодіазепінами або антипсихотиками спостерігається зменшення несприятливих ефектів, але подовження тривалості дії ескетаміну.

Барбітурати та опіати, які застосовують одночасно з ескетаміном, можуть подовжити фазу одужання.

Діазепам, як відомо, збільшує період напіввиведення рацемічного кетаміну та подовжує його фармакодинамічну дію. Тому коригування дози може знадобитися і для ескетаміну.

Анестезуючий ефект галогенованих вуглеводнів (наприклад, галотан, ізофлуран, десфлуран, севофлуран) посилюється введенням ескетаміну, тому можуть знадобитися менші дози галогенованих вуглеводнів.

Ефект недеполяризуючого (наприклад, панкуронію) та деполяризуючого (наприклад, суксаметонію) м’язових релаксантів може бути подовжений завдяки застосуванню ескетаміну.

Ризик серцевої аритмії після введення адреналіну може збільшуватися при одночасному введенні ескетаміну та галогенованих вуглеводнів.

При одночасному застосуванні ескетаміну та вазопресину спостерігається підвищення артеріального тиску.

Лікарські засоби, що інгібують активність CYP3A4, зазвичай знижують печінковий кліренс, що призводить до підвищення концентрації лікарських засобів-субстратів CYP3A4 у плазмі крові, таких як ескетамін. При одночасному застосуванні ескетаміну з препаратами, що інгібують фермент CYP3A4, може знадобитися зниження дози ескетаміну для досягнення бажаного клінічного результату.

Препарати, що індукують активність CYP3A4, зазвичай збільшують печінковий кліренс, що призводить до зниження концентрації лікарських засобів-субстратів CYP3A4 у плазмі крові, таких як ескетамін. При одночасному застосуванні ескетаміну з препаратами, що індукують фермент CYP3A4, може знадобитися підвищення дози ескетаміну для досягнення бажаного клінічного результату.

Особливості застосування.

Ескетамін слід з обережністю застосовувати у таких ситуаціях:

-         гіповолемія, дегідратація або захворювання серця, особливо ішемічна хвороба артерії (наприклад, застійна серцева недостатність, ішемія міокарда та інфаркт міокарда) через значне збільшення споживання кисню міокардом;

-         декомпенсована серцева недостатність та нелікована гіпертензія;

-         нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда за останні 6 місяців;

-         гіпертензія та тахіаритмія від легкого до помірного ступеня;

-         підвищений внутрішньочерепний тиск та пошкодження або захворювання центральної нервової системи, оскільки підвищення цереброспінального тиску було описано у зв’язку з анестезією кетаміном;

-         легенева або верхня респіраторна інфекція (ескетамін сенситизує фарингальний рефлекс, потенційно спричиняючи ларингоспазм);

-         у пацієнтів із підвищеним внутрішньоочним тиском (наприклад, із глаукомою), проникаючою травмою ока та при огляді очей або хірургічній операції, при яких внутрішньоочний тиск не повинен зростати;

-         гостра переривчаста порфірія (через можливість спровокувати порфіричну реакцію);

-         пацієнти під хронічним або гострим впливом алкоголю;

-         пацієнти, які мають або мали серйозні психічні розлади;

-         недостатньо лікований гіпертиреоз;

-         ситуації, які потребують розслабленого міометрія матки (наприклад, загрожує розривом матки, випаданням пуповини).

Ескетамін метаболізується в печінці, а для припинення клінічних ефектів необхідний печінковий кліренс. Повідомлялося про аномальні тести функціонування печінки, пов’язані із застосуванням ескетаміну, особливо при тривалому застосуванні (>3 днів) або зловживанні наркотиками. Тривала дія може спостерігатися у пацієнтів із цирозом або іншими видами порушення печінки. У цих пацієнтів слід враховувати зниження дози.

У разі введення високої дози та при швидкій внутрішньовенній ін’єкції може виникнути пригнічення дихання.

Оскільки аспірація та пригнічення дихання не можуть бути повністю виключені, повинні бути доступні інтубаційні та вентиляційні апарати.

Постійний моніторинг роботи серця під час операції необхідний пацієнтам із гіпертонічною хворобою або серцевою декомпенсацією.

Якщо ескетамін застосовують пацієнтам із шоком, необхідно враховувати принципи шокової терапії (заміщення об’єму, забезпечення киснем). Особлива обережність потрібна при тяжких станах шоку, коли артеріальний тиск важко виміряти або він взагалі відсутній.

Оскільки потребу в додаткових анестетиках або міорелаксантах не завжди можна передбачити, пацієнтам рекомендується голодувати за 4-6 годин до операції для запобігання аспірації. Оскільки фарингальні  рефлекси зазвичай залишаються активними, слід уникати механічної стимуляції глотки, якщо не застосовуються м’язові релаксанти з належною увагою.

Підвищене слиновиділення слід профілактично лікувати атропіном.

У діагностичних та лікувальних процедурах верхніх дихальних шляхів можливі гіперрефлексія та ларингоспазм, особливо у дітей. Тому м’язові релаксанти та контрольована вентиляція можуть знадобитися при процедурах на глотці, гортані та бронхах.

При хірургічних процедурах, які можуть включати вісцеральний біль, показано розслаблення м’язів та додаткову аналгезію (контрольована вентиляція та введення оксиду азоту/кисню).

Після амбулаторного наркозу пацієнтів слід супроводжувати додому, також пацієнти не повинні вживати алкоголь протягом наступних 24 годин.

Тривале застосування

Зафіксовано випадки циститу, включаючи геморагічний цистит, у пацієнтів, які застосовували рацемічний кетамін протягом тривалого часу (від одного  місяця до кількох років). Подібні ефекти можуть виникнути і після зловживання ескетаміном (див. розділ «Особливості застосування» («Зловживання наркотиками та залежність»)). Повідомлялося також про гепатотоксичність у пацієнтів при тривалому застосуванні препарату (>3 днів).

Зловживання наркотиками та залежність

Повідомлялося, що рацемічний кетамін використовується як наркотик. Звіти свідчать, що рацемічний кетамін викликає різноманітні симптоми, включаючи спалахи, галюцинації, дисфорію, тривожність, безсоння або дезорієнтацію. Зафіксовано також випадки циститу, включаючи геморагічний цистит та випадки гепатотоксичності. Тому подібні ефекти не можна виключити під час застосування  ескетаміну.

У людей, які в анамнезі зловживали наркотиками, або в осіб з наркотичною залежністю, може розвинутися залежність і толерантність до ескетаміну. Тому ескетамін слід призначати з обережністю.

Ризик психічної реакції, що виникає під час одужання після наркозу (див. розділ «Побічні реакції»), може бути значно зменшений при одночасному застосуванні бензодіазепіну.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на мілілітр, тобто по суті не містить натрію*.

*Одна ампула по 2 мл містить 2,36 мг натрію.

  Одна ампула по 5 мл містить 15,75 мг натрію.

  Одна ампула по 10 мл містить 11,8 мг натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає підтверджених даних щодо застосування ескетаміну вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Застосування ескетаміну слід обмежувати під час вагітності та призначати лише після ретельного аналізу у разі, якщо потенційна користь для матері перевищує можливу небезпеку для дитини.

Ескетамін проходить крізь плацентарний бар’єр і може викликати пригнічення дихання у новонародженого, якщо препарат застосовувати під час пологів.

Період годування груддю

Ескетамін виводиться у грудне молоко, але вплив на дитину малоймовірний при застосуванні препарату у терапевтичних дозах.

Фертильність

Немає  даних  щодо  впливу ескетаміну на фертильність людини.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікування ескетаміном може призвести до зниження реакції. Це слід враховувати у ситуаціях, що вимагають особливої настороженості, наприклад при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнт не повинен керувати автомобілем або іншими механізмами принаймні упродовж 24 годин після анестезії із застосуванням ескетаміну.

Спосіб застосування та дози.

Ескетамін слід застосовувати у вигляді повільної внутрішньовенної (в/в) або внутрішньом’язової (в/м) ін՚єкції. При необхідності ін’єкцію можна повторити або застосувати як інфузію.

Тільки для лікарняної або долікарняної невідкладної допомоги. Ескетамін можна вводити тільки під наглядом фахівця з анестезіології. Також повинно бути наявним обладнання для забезпечення життєдіяльності.

Там, де це можливо, при застосуванні ескетаміну необхідно дотримуватися звичайних рекомендацій щодо голодування, загалом від 4 до 6 годин до анестезії.

Хоча ескетамін має лише незначний вплив на захисні рефлекси глотки та дихальних шляхів, можливість аспірації рідини або твердих матеріалів не може бути повністю виключена. Високі дози або занадто швидке внутрішньовенне введення можуть спричинити пригнічення дихання.

Підвищене слиновиділення може бути пов’язане із застосуванням ескетаміну, чому можна запобігти, застосовуючи атропін або інший антихолінергічний препарат.

Дорослі

Для індукції загальної анестезії вводять 0,5-1 мг/кг ескетаміну внутрішньовенно або      2–4 мг/кг внутрішньом’язово.

Для підтримки загальної анестезії половину початкової дози вводять за потребою, зазвичай кожні 10–15 хвилин.

Ескетамін також можна вводити у вигляді суцільної інфузії у дозі від 0,5 до                       3 мг/кг/годину.

Зменшення дози необхідне пацієнтам із множинними травмами та пацієнтам із поганим загальним станом. Наприклад, дозу пацієнтам, які перенесли шок, слід зменшити; як орієнтир слід вводити приблизно половину звичайної дози.

Для знеболювального доповнення регіональної та місцевої анестезії вводять 0,125-     0,25 мг ескетаміну/кг/годину у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Для знеболення в екстреній медицині вводять 0,25-0,5 мг ескетаміну/кг внутрішньом’язово або 0,125-0,25 мг/кг у вигляді повільної внутрішньовенної ін’єкції.

Як і у випадку з іншими загальноанестезуючими засобами, індивідуальна реакція на ескетамін дещо змінюється залежно від дози, способу введення, віку пацієнта та супутнього застосування інших лікарських засобів, тому рекомендації щодо дозування не можуть бути абсолютно визначеними. Дозу слід титрувати відповідно до потреб пацієнта.

Печінкова недостатність

При печінковій недостатності в анамнезі слід враховувати необхідність зниження дози пацієнтам із цирозом або з іншими порушеннями роботи печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Дозування ескетаміну для педіатричних пацієнтів різного віку недостатньо вивчена. Виходячи з обмеженої інформації, для педіатричних пацієнтів не передбачається суттєвої різниці у дозах порівняно з дорослими.

У дитячій хірургії, а також в екстреній медицині ескетамін в основному застосовується як монопрепарат,  інших випадках рекомендується комбінація зі снодійними препаратами.

Як відкрити ампулу:

1)     Повернути ампулу кольоровою крапкою до себе. Злегка постукати пальцем по верхній частині ампули, щоб розчин спустився в нижню частину ампули

 (Рис. 1).

2)     Ампулу відкривати обома руками: утримуючи нижню частину ампули в одній руці, іншою рукою натиснути на верхню частину ампули в напрямку від кольорової крапки (Рис. 2).

    Рис. 1                                     Рис. 2

 

Лікарські засоби для парентерального застосування повинні бути візуально оглянуті на предмет твердих часток та знебарвлення перед введенням, якщо розчин і контейнер дозволяють це зробити. Розчин не слід застосовувати при знебарвленні або помутнінні або при наявності твердих часток.

Для одноразового використання. Лікарський засіб слід використовувати відразу після відкриття ампули. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Ескетамін Кальцекс можна змішувати з:

• розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій;

• 50 мг/мл (5 %) розчином глюкози для ін’єкцій.

Після розведення до 1 мг/мл та 2 мг/мл вищезазначеними розчинами Ескетамін Кальцекс є хімічно та фізично стійким при контакті з інфузійними пакетами з ПВХ та ЕВА, трубками з ПВХ та поліетилену та поліпропіленовими й полікарбонатними шприцами.

 

Діти.

Дозування ескетаміну для педіатричних пацієнтів різного віку недостатньо вивчено. Виходячи з обмеженої інформації, для педіатричних пацієнтів не передбачається суттєвої різниці у дозах порівняно з дорослими.

У дитячій хірургії, а також в екстреній медицині ескетамін в основному застосовується як монотерапія; у разі інших показань рекомендується комбінація зі снодійними препаратами.

 

Передозування.

Клінічними симптомами передозування є судоми, серцева аритмія та зупинка дихання.

Затримка дихання повинна лікуватися за допомогою допоміжної або контрольованої вентиляції до досягнення достатнього спонтанного дихання.

Конвульсії слід лікувати внутрішньовенним введенням діазепаму. Якщо лікування діазепамом не призводить до достатньої реакції, рекомендується введення фенітоїну або тіопенталу.

Дотепер не відомо жодного конкретного антидоту.

 

Побічні реакції.

Небажані побічні реакції залежать від  дози та швидкості введення ін’єкції та є спонтанно оборотними. Побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) та психіки частіші, якщо ескетамін вводиться як єдиний знеболювальний засіб.

Побічні реакції, наведені нижче, вказані відповідно до такої класифікації частоти їх виникнення:

дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

 

З боку імунної системи:
Рідко	Анафілаксія
З боку психіки:
Часто	Реакції відновлення1 (яскраві сни, жахливі сновидіння, запаморочення та руховий  неспокій2)
Частота невідома	Галюцинації, дисфорія, тривога та дезорієнтація
З боку нервової системи:
Нечасто	Тонічні та клонічні рухи, які можуть нагадувати судоми (внаслідок підвищення м’язового тонусу), ністагм
З боку органів зору:
Часто	Затуманений зір
Нечасто	Диплопія, підвищення внутрішньоочного тиску
З боку серця:
Часто	Тимчасова тахікардія, підвищення артеріального тиску та частоти серцевих скорочень (приблизно на  20 % від початкового рівня)
Рідко	Аритмія, брадикардія
З боку судинної системи:
Рідко	Гіпотонія (особливо у зв’язку з циркуляторним шоком)
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:
Часто	Підвищення судинного опору в легеневому кровообігу та збільшення секреції слизу. Збільшення споживання кисню, ларингоспазм та тимчасова депресія дихання (ризик пригнічення дихання зазвичай залежить від дози та швидкості введення)
З боку шлунково-кишкового тракту:
Часто	Нудота і блювання, посилене слиновиділення
З боку печінки та/або жовчовивідних шляхів:
Частота невідома	Тест функції печінки аномальний. Індуковані наркотиками травми3.
З боку шкіри та підшкірних тканин:
Нечасто	Морбіліформні висипання та екзантема
Загальні порушення та реакції у місці введення:
Нечасто	Біль та еритема в місці ін’єкції

¹Коли ескетамін застосовують як єдине знеболювальне, у фазі одужання можуть спостерігатися реакції, що залежать від дози, у 30 % пацієнтів.

² Ці реакції можуть бути значно знижені при прийомі бензодіазепіну.

³ Тривалий термін вживання (>3 днів) або зловживання наркотиками.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Термін придатності після розведення

Після розведення розчин не зберігати в холодильнику.

Хімічна та фізична стабільність після розведення була продемонстрована протягом 48 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору розведені розчини слід використовувати негайно, якщо тільки метод  розведення не виключає мікробіологічного забруднення.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Ескетамін хімічно несумісний із барбітуратами, діазепамом та доксапрамом через утворення осаду. Їх не слід вводити одним шприцом та голкою.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

По 5 мл (для дозування 5 мг/мл), по 2 мл і 10 мл (для дозування 25 мг/мл) в ампулі із безбарвного скла I гідролітичного класу з маркувальними кільцями і крапкою розлому.

По 5 ампул у контурній чарунковій упаковці із полівінілхлоридної плівки.

По 1 або 2 контурні чарункові упаковки разом з інструкцією для медичного застосування у пачці з картону з контролем першого відкриття у вигляді самоклеючого стикеру  на кожній частині пачки, що відкривається.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Виробник, який відповідає за випуск серії:

АТ «Калцекс».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.

 

Заявник.

АТ «Калцекс».

 

Місцезнаходження заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.