ЕСПЕРОКТ

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Есперокт

(Esperoct)

 

Склад:

діюча речовина: туроктоког альфа пегол;

500 МО

Один флакон з порошком містить номінальну кількість 500 МО туроктоког альфа пеголу*.

Після відновлення препарату 1 мл розчину містить приблизно 125 МО туроктоког альфа пеголу.

1000 МО

Один флакон з порошком містить номінальну кількість 1000 МО туроктоког альфа пеголу*.

Після відновлення препарату 1 мл розчину містить приблизно 250 МО туроктоког альфа пеголу.

1500 МО

Один флакон з порошком містить номінальну кількість 1500 МО туроктоког альфа пеголу*.

Після відновлення препарату 1 мл розчину містить приблизно 375 МО туроктоког альфа пеголу.

2000 МО

Один флакон з порошком містить номінальну кількість 2000 МО туроктоког альфа пеголу*.

Після відновлення препарату 1 мл розчину містить приблизно 500 МО туроктоког альфа пеголу.

3000 МО

Один флакон з порошком містить номінальну кількість 3000 МО туроктоког альфа пеголу*.

Після відновлення препарату 1 мл розчину містить приблизно 750 МО туроктоког альфа пеголу.

Активність (у міжнародних одиницях, МО) визначається шляхом хромогенного методу аналізу за Європейською фармакопеєю. Специфічна активність туроктоког альфа пеголу становить приблизно 9500 МО/мг білка.

Діюча речовина туроктоког альфа пегол є ковалентним кон’югатом білка туроктоког альфа* з поліетиленгліколем (ПЕГ) розміром 40 кДа.

 * Фактор VIII людини, що виробляється за рекомбінантною технологією ДНК на клітинній лінії яєчників китайського хом’яка, причому жодні добавки людського або тваринного походження не використовуються у цій клітинній лінії, в ході очищення, кон’югації та виготовлення складових препарату Есперокт.

допоміжні речовини:

порошок: L-гістидин; сахароза; полісорбат 80; натрію хлорид; L-метіонін; кальцію хлорид, дигідрат; натрію гідроксид (для корекції pH); кислота хлористоводнева (для корекції pH);

розчинник: натрію хлорид; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок виглядає як ліофілізат від білого до практично білого кольору.

Розчинник прозорий і безбарвний; pH 6,9; осмоляльність 590 мОсмоль/кг.

 

Фармакотерапевтична група. Гемостатичні засоби. Фактор згортання VIII.

Код АТХ B02B D02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Туроктоког альфа пегол є очищеним рекомбінантним фактором VIII людини (rFVIII) з молекулою поліетиленгліколю (ПЕГ) розміром 40 кДа, що кон’югована з білком. ПЕГ приєднаний до O-зв’язаного глікану в усіченому B-домені rFVIII (туроктоког альфа). Механізм дії туроктоког альфа пеголу оснований на заміні дефіцитного або відсутнього фактора VIII у пацієнтів з гемофілією A.

Коли туроктоког альфа пегол активується тромбіном у місці ушкодження, B-домен, що містить ПЕГ-фрагмент, та a3-регіон відокремлюються, внаслідок чого утворюється активований рекомбінантний фактор VIII (rFVIIIa), що за своєю структурою подібний нативному фактору VIIIa.

Комплекс фактора VIII з фактором фон Віллебранда складається з двох молекул (фактора VIII та фактора фон Віллебранда), яким притаманні різні фізіологічні функції. При введенні препарату пацієнту з гемофілією фактор VIII приєднується до фактора фон Віллебранда у кровотоці. Активований фактор VIII діє як кофактор активованого фактора IX, прискорюючи перетворення фактора X в активований фактор X.

Активований фактор X перетворює протромбін у тромбін. Потім тромбін перетворює фібриноген у фібрин, після чого може утворитися згусток. Гемофілія A є Х-зчепленим спадковим порушенням згортання крові внаслідок зниження рівнів фактора VIII:C і призводить до профузної кровотечі у суглоби, м’язи чи внутрішні органи або спонтанно, або через випадкове травмування чи ушкодження в результаті хірургічного втручання. Шляхом замісної терапії фактором VIII, рівні фактора VIII у плазмі крові підвищуються, тим самим уможливлюючи тимчасову корекцію нестачі фактора і протидію тенденції кровотечі.

Клінічна ефективність в ході профілактики і лікування епізодів кровотечі

Клінічну ефективність препарату Есперокт під час профілактики та лікування кровотеч вивчали у семи багатоцентрових проспективних клінічних дослідженнях. Всі пацієнти мали тяжку гемофілію А.

Слід зауважити, що не слід порівнювати показники частоти кровотечі на рік (ЧКР), отримані при застосуванні різних концентратів факторів і в різних клінічних дослідженнях.

 

Профілактика у дорослих/дітей віком від 12 років

Ефективність застосування препарату Есперокт для профілактики і лікування кровотечі оцінювали у неконтрольованому дослідженні відкритого типу за участю дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років з тяжкою формою гемофілії A. Профілактичний ефект препарату Есперокт було продемонстровано при застосуванні дози 50 МО на 1 кг маси тіла кожні 4 дні або кожні 3–4 дні (двічі на тиждень) у 175 пацієнтів. Середній показник частоти кровотечі за рік (ЧКР) у дорослих і дітей віком від 12 років, які отримували препарат Есперокт, становив 1,18 (міжквартильний діапазон (МД): 0,00; 4,25), тоді як показник ЧКР для спонтанних випадків становив 0,00 (МД: 0,00; 1,82), для випадків травмування – 0,00 (МД: 0,00; 1,74), а показник ЧКР у суглоби становив 0,85 (МД: 0,00; 2,84). При додаванні умовних показників (що замінюють відсутні дані тих пацієнтів, які припинили свою участь у дослідженні) розрахований середній показник ЧКР для всіх випадків кровотечі становив 3,70 (95 % ДІ: 2,94; 4,66). Із 175 дорослих/дітей віком від 12 років, що проходили профілактику, у 70 (40 %) пацієнтів не було жодної кровотечі. Середньорічне застосування лікарського засобу з метою профілактики становило 4 641 МО/кг.

Дорослі/діти віком від 12 років, у яких частота кровотечі була низькою і становила 0–2 епізоди кровотечі протягом останніх 6 місяців і які отримали принаймні 50 доз препарату Есперокт, мали можливість бути рандомізованими в групи профілактичного лікування із застосуванням препарату або кожні 7 днів (75 МО/кг кожні 7 днів), або кожні 4 дні (50 МО/кг кожні 4 дні). Загалом 55 зі 120 пацієнтів, які відповідали критеріям дослідження, погодилися бути рандомізованими в групи (17 осіб до групи прийому дози 75 МО кожні 4 дні та 38 осіб до групи прийому кожні 7 днів). Показник ЧКР у рандомізованих пацієнтів становив 1,77 (0,59; 5,32) при прийомі препарату кожні 4 дні та 3,57 (2,13; 6,00) – при профілактиці за схемою один раз на тиждень. Протягом фази рандомізованого дослідження дев’ятеро з цих пацієнтів поверталися до профілактики кожні 4 дні. Загалом, враховуючи всі частини подовження дослідження, 31 із 61 пацієнта, які проходили профілактику кожні 7 днів, поверталися до лікувальної схеми з прийомом препарату кожні 4 дні.

Профілактика у  раніше лікованих пацієнтів (віком до 12 років)

Ефективність і безпеку застосування препарату Есперокт для профілактики та за потреби лікування епізодів кровотеч оцінювали у відкритому одногруповому неконтрольованому дослідженні за участю 68 дітей віком до 12 років з тяжкою формою гемофілії A.

Профілактичний ефект препарату Есперокт був продемонстрований при застосуванні профілактичної дози 64,7 МО на один кілограм маси тіла двічі на тиждень. Медіана і розрахована середня за рік частота випадків кровотечі у дітей віком до 12 років, які отримували Есперокт двічі на тиждень, становили 1,95 та 2,13 відповідно (95 % ДІ: 1,48; 3,06), тоді як для спонтанних випадків показник ЧКР  становив 0,00 та 0,58 (95 % ДІ: 0,24; 1,40), для випадків внаслідок травмування показник ЧКР – 0,00 та 1,52 (95 % ДІ: 1,07; 2,17), для кровотеч у суглоби показник ЧКР – 0,00 та 1,03 (95 % ДІ: 0,59; 1,81) відповідно. В  групі з 68 дітей віком до 12 років у 29 пацієнтів (42,6 %), які отримували Есперокт профілактично, не було жодної кровотечі.

Середньорічна потреба у препараті для профілактики становила 6 475 МО/кг.

Через значну тривалість дослідження декілька пацієнтів вийшли з вікової групи, до якої їх було спершу включено: деякі пацієнти < 6 років також увійшли до вікової категорії 6–11 років, а деякі пацієнти з вікової групи 6–11 років перейшли до вікової категорії підлітків. Основні результати оцінки ефективності у пацієнтів віком < 12 років, отримані на основному та продовженому етапах дослідження, узагальнено в таблиці 1.

 

Таблиця 1.    Частота кровотеч на рік (ЧКР) у дослідженні за участю раніше лікованих пацієнтів дитячого віку за поточними віковими групами (основний та продовжений  етапи дослідження) – повна вибірка пацієнтів

* Деякі пацієнти входили до двох вікових груп.

 

Профілактика у раніше не лікованих пацієнтів  (PUPs) (діти до 6 років)

Ефективність і безпеку застосування препарату Есперокт оцінювали в ході багатонаціонального нерандомізованого відкритого дослідження фази 3. Попередню профілактику (необов’язкове за потреби лікування епізодів кровотеч та/або дозування 60 МО/кг з інтервалами більше тижня, поки пацієнт не досяг 20 днів експозиції (ДЕ) або віку 24 місяців) та профілактику кровотечі оцінювали у 81 раніше не лікованих пацієнтів віком до 6 років з тяжкою формою  гемофілії А. З 81 пацієнтів, 55 пацієнтів почали отримувати попередню профілактику, з них 42 пацієнта потім перейшли на профілактику. Загалом 69 пацієнтів отримували профілактику з профілактичною дозою 68,9 МО на кг маси тіла двічі на тиждень.

Профілактичний ефект препарату Есперокт у раніше не лікованих дітей віком до 6 років з тяжкою гемофілією А, було продемонстровано з медіаною і розрахована середня за рік частота випадків кровотечі, що становили 1,35 та 1,76 відповідно (95 % ДІ: 1,26; 2,46).

Середньорічна потреба для 69 раніше не лікованих пацієнтів , які отримували профілактику, становила 5 395 МО/кг.

Основні результати оцінки ефективності у раніше не лікованих пацієнтів, які отримували профілактику, з розбивкою на основний та продовжений  етапи дослідження узагальнено в таблиці 2.

 

Таблиця 2.    Частота кровотеч на рік (ЧКР) у дослідженні за участю раніше не лікованих пацієнтів дитячого віку (основний та продовжений етапи дослідження) – повна вибірка пацієнтів

 

У ході дослідження повідомлялося про 56 випадків побічних реакцій у 43 з 81 пацієнта та загалом 80 серйозних побічних реакцій у 48 пацієнтів після застосування препарату Есперокт.

У 31 з 59 раніше не лікованих пацієнтів без інгібіторів, спостерігалося тимчасове зниження інкрементального відновлення (IR) фактора VIII після впливу Есперокт. Було 17 раніше не лікованих пацієнтів з послідовними вимірами зниженого ІR, у всіх цих пацієнтів були антитіла до ПЕГ IgG. Не можна виключати зв’язок між антитілами до ПЕГ і низьким ІR.

Клінічна ефективність препарату Есперокт при лікуванні епізодів кровотечі та в ході застосування на вимогу

Клінічна ефективність препарату Есперокт при лікуванні епізодів кровотечі була продемонстрована у  всіх раніше лікованих пацієнтів усіх вікових категорій.

У переважній більшості випадків кровотеча, яку лікували шляхом застосування препарату Есперокт, була легкого/середнього ступеня тяжкості.

Загальний показник успішної гемостатичної терапії для лікування кровотеч у раніше лікованих пацієнтів становив 84,4 %.

Показники успішної гемостатичної терапії у вікових групах раніше лікованих пацієнтів складали 89,4 % (0−5 років), 82,6 % (6−11 років), 78,9 % (12−17 років) і 84,9 % (≥ 18 років) відповідно; 94,2 % були успішно проліковані, кровотечі були усунені після застосування 1–2 ін’єкцій.

Ефективність препарату Есперокт у лікуванні епізодів кровотеч було показано для раніше не лікованих пацієнтів віком < 6 років. Загальний показник успішної гемостатичної терапії складав 91,9 %; 93,3 % були успішно проліковані, кровотечі були усунені після застосування 1–2 ін’єкцій.

У базовому дослідженні 12 пацієнтів віком від 18 років обрали залишитись на лікуванні за потреби. У цих пацієнтів 1 270 кровотеч лікували шляхом застосування середньої дози 37,5 МО/кг (20–75 МО/кг). Після застосування 1–2 ін’єкцій лікарського засобу Есперокт були зупинені 97 % загальної кількості кровотеч.

Клінічна ефективність препарату Есперокт при застосуванні в ході хірургічного втручання

Гемостатичний ефект лікарського засобу Есперокт в хірургічних процедурах був оцінений в чотирьох дослідженнях, одним з яких було спеціальне дослідження під час хірургічних втручань.

У спеціальному хірургічному дослідженні було проаналізовано 49 великих хірургічних втручань у 35 раніше лікованих пацієнтів підліткового і дорослого віку. У день операції пацієнти отримали передопераційну середню дозу 55,7 МО/кг (межі коливань: 27,2–86,2 МО/кг), а післяопераційна середня доза становила 30,7 МО/кг (межі коливань: 10,1–58,8 МО/кг). Загальний показник успішної гемостатичної терапії препаратом Есперокт під час великих хірургічних втручань складав 95,9 %, при цьому ефективність гемостазу оцінювалась як відмінна або добра у 47 з 49 проведених великих хірургічних втручань.

У двох дослідженнях за участю раніше лікованих пацієнтів дитячого віку (віком до 12 років) 24 пацієнти перенесли 46 хірургічних втручань, з яких лише одна операція була великою, з успішною гемостатичною відповіддю. Малі операції у цих пацієнтів не призводили до жодних ускладнень, хоча під час цих операцій ефективність гемостазу та рівень фактора VIII не контролювалися. У 26 раніше не лікованих пацієнтів дитячого віку (віком до 6 років) у дослідженні за участю раніше не лікованих пацієнтів успішний гемостатичний ефект був зареєстрований у всіх 4 великих хірургічних втручаннях і у 25 з 30 малих операцій. Есперокт застосовувався відповідно до рекомендацій щодо дозування.

Фармакокінетика.

Загалом проведено оцінку 129 фармакокінетичних (ФК) профілів, отриманих після одноразового введення препарату Есперокт у 86 пацієнтів (включаючи 24 педіатричних пацієнтів віком від 0 до 12 років).

Всі дослідження фармакокінетики препарату Есперокт проводилися за участю пацієнтів з тяжкою формою гемофілії A (рівень фактора VIII < 1 %), які раніше отримували лікування. Пацієнти отримували одноразову дозу 50 МО/кг, причому відбір крові на аналіз здійснювався перед застосуванням препарату і ще багато разів протягом 96 годин після його застосування.

У дорослих пацієнтів період напіввиведення препарату Есперокт був у 1,6 раза довшим, ніж у застосовуваних препаратів немодифікованого фактора VIII.

 

Фармакокінетичні параметри

Загалом оцінювали 108 фармакокінетичних профілів, отриманих при одноразовому введенні дози препарату Есперокт 50 МО/кг у 69 пацієнтів. Фармакокінетичні параметри препарату при одноразовому введенні були порівнянними у дітей молодшого (віком від 0 до 6 років) та середнього віку (віком від 6 до 12 років), а також у дітей старшого віку (віком від 12 до 17 років) та дорослих (віком від 18 років).

Як і очікувалося, у дітей віком до 12 років у порівнянні з дорослими і дітьми віком від 12 років інкрементальне відновлення (ІR) було меншим, тоді як відкоригований за масою тіла кліренс виявився більшим. Загалом спостерігалася тенденція до збільшення інкрементального відновлення (ІR) і зменшення кліренсу (мл/год/кг) з віком. Це узгоджується з тим, що у дітей віком до 12 років об’єм розподілу препарату на кілограм маси тіла більш високий, ніж у дорослих (таблиця 1).

Фармакокінетичні параметри препарату Есперокт при одноразовому введенні, визначені через 28 тижнів застосування препарату для профілактичного лікування, відповідали початковим фармакокінетичним параметрам.

У таблиці 3 наведено фармакокінетичні параметри препарату Есперокт після його однократного введення.

 

Таблиця 3. Фармакокінетичні параметри препарату Есперокт 50 МО/кг після його однократного введення у раніше лікованих пацієнтів, визначені хромогенним методом [середнє геометричне (CV % – коефіцієнт варіації)]

ФК параметр,	Пацієнти віком від 0 до 6 років (N = 13)	Пацієнти віком від 6 до 12 років (N = 11)	Пацієнти віком від 12 до 18 років (N = 3)	Пацієнти віком від 18 років (N = 42)
Кількість ФК профілів	13	11	5	79
IR (МО/дл) на (МО/кг)a	1,80 (29)	1,99 (25)	2,79 (12)	2,63 (22)
Максимальна активність фактора VIII (МО/дл)a	101,2 (28)	119,6 (25)	133,2 (9)	134,4 (23)
t1/2 (години)	13,6 (20)	14,2 (26)	15,8 (43)	19,9 (34)
AUCinf (МО*год/дл)	2 147 (47)	2 503 (42)	3 100 (44)	3 686 (35)
CL (мл/год/кг)	2,6 (45)	2,4 (40)	1,5 (43)	1,4 (32)
Vss (мл/кг)	44,2 (34)	41,2 (25)	33,4 (10)	37,7 (27)
MRT (години)	17,0 (22)	17,3 (31)	21,7 (45)	25,2 (29)b

Скорочення: AUC – площа під фармакокінетичною кривою, яка описує часову динаміку активності фактора VIII; t_1/2 – час кінцевого напіввиведення; MRT – середній час утримання препарату в організмі; CL – кліренс; V_ss – об’єм розподілу при рівноважному стані; IR – інкрементальне відновлення.

^a Приріст інкрементального відновлення (ІR) і активність фактора VIII визначали через 30 хвилин після застосування препарату у пацієнтів віком від 12 років і через 60 хвилин після застосування (перший відбір зразків на аналіз) у дітей віком до 12 років.

^b Розрахунки на основі даних 67 профілів.

 

У дослідженні за участю раніше не лікованих пацієнтів дитячого віку показник інкрементального відновлення (ІR) фактора VIII було оцінено у 46 пацієнтів віком до 6 років після першого застосування, при цьому середнє геометричне значення (CV %) складало 1,76 (34) [МО/дл]/[МО/кг]. У 17 з 59 раніше не лікованих пацієнтів без інгібіторів послідовні вимірювання (тобто 2 або більше) тимчасово зниженого інкрементального відновлення (ІR) фактора VIII спостерігались в діапазоні 5–10 ефективних доз (більш детальну інформацію викладено в розділі «Особливості застосування»).

Середні показники мінімальної активності фактора VIII для раніше лікованих пацієнтів і раніше не лікованих пацієнтів за віковими групами узагальнено в таблиці 4.

 

Таблиця 4.    Середні розраховані показники мінімальної активності фактора VIII у раніше лікованих і раніше не лікованих пацієнтів за віковими групами

Мінімальна активність фактора VIII	Раніше ліковані пацієнти, 60 МО/кг препарату Есперокт для профілактики двічі на тиждень		Раніше ліковані пацієнти, 50 МО/кг препарату Есперокт для профілактики один раз на 4 дні		Раніше не ліковані пацієнти, 60 МО/кг препарату Есперокт для профілактики двічі на тиждень
Вікові групи на момент включення в дослідження	0–5 років	6–11 років	12–17 років	≥ 18 років	0–5 років
Кількість пацієнтів, включених в аналіз	31	34	23	143	81
Кількість мінімальних значень, включених в аналіз	144	161	112	722	355
Кількість мінімальних значень нижче НМКВ	62	43	16	107	128a
Результати змішаної моделіb: Середній показник мінімальної активності фактора VIII (МО/дл) 95 % ДІ
	1,2	2,0	2,7	3,0	1,5
	0,8; 1,6	1,5; 2,7	1,8; 4,0	2,6; 3,5	1,1; 1,9

НМКВ – нижня межа кількісного визначення

^a Показники активності фактора VIII у плазмі нижче нижньої межі кількісного визначення (НМКВ), яка становить 0,009 МО/мл, встановлені на рівні половини НМКВ (0,0045 МО/мл).

^b Змішана модель логарифмічно перетворених показників активності фактора VIII у плазмі, де вікова група – це фіксований ефект, а пацієнт – рандомний ефект. Роздільне моделювання проведено для кожного профілактичного лікування (тобто для кожної частоти дозування). Мінімальний рівень зворотно перетворений до натурального масштабу.

До аналізу включено лише вимірювання до прийому препарату, отримані в стані спокою для цього профілактичного лікування.

 

Доклінічні дані з безпеки

Дані доклінічних досліджень свідчать про відсутність особливої небезпеки для людей, зважаючи на результати стандартних досліджень щодо безпеки та токсичності повторного застосування.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування і профілактика кровотечі у пацієнтів з гемофілією A (спадковий дефіцит фактора VIII).

Есперокт можна застосовувати усім віковим групам пацієнтів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

Відома алергічна реакція на білки хом’яка.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Відсутні повідомлення про випадки взаємодії фактора коагуляції крові VIII людини (rDNA) з іншими лікарськими засобами.

 

Особливості застосування.

Відстеження

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів назва та номер серії препарату, що вводиться, повинні бути чітко зазначені.

Гіперчутливість

При застосуванні препарату Есперокт можуть виникати реакції гіперчутливості алергічного типу. Цей лікарський засіб містить сліди білків хом’яка, що здатні викликати алергічні реакції у деяких пацієнтів. Необхідно рекомендувати пацієнтам негайно припинити прийом цього лікарського засобу і звернутися до лікаря у разі виникнення симптомів гіперчутливості. Пацієнтів слід поінформувати про ранні ознаки гіперчутливості, включаючи алергічне висипання, генералізовану кропив’янку, стиснення в грудях, хрипи, гіпотензію та анафілаксію.

При виникненні шоку необхідно застосувати стандартне лікування у випадках шоку.

Інгібітори

Відомим ускладненням при лікуванні осіб з гемофілією A є утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) фактора VIII. Ці інгібітори, як правило, є імуноглобулінами IgG, дія яких спрямована проти прокоагулянтної активності фактора VIII, що кількісно визначається в одиницях Бетезди (ОБ) на 1 мл плазми крові шляхом застосування модифікованого методу кількісного аналізу. Ризик утворення інгібіторів залежить від тяжкості захворювання, а також від рівня експозиції фактора VIII, причому цей ризик є найбільшим протягом перших 50 днів експозиції, однак зберігається протягом усього життя, хоча й виникає нечасто.

Клінічна значущість утворення інгібіторів залежить від титру інгібітору, причому менший титр інгібіторів означає менший ризик недостатньої клінічної відповіді, ніж більш високий титр. Загалом необхідно ретельно контролювати стан усіх пацієнтів, які застосовують препарати фактора згортання крові VIII, щоб виявити утворення інгібіторів шляхом відповідного клінічного спостереження і лабораторного аналізу. Якщо очікувані рівні активності фактора VIII в плазмі крові не досягнуті або якщо кровотечу не вдається зупинити шляхом застосування відповідної дози, необхідно перевірити, чи не утворилися інгібітори фактора VIII. Для пацієнтів з високим рівнем інгібіторів терапія із застосуванням фактора VIII може виявитися неефективною, тому необхідно розглянути можливість застосування інших варіантів лікування.

Лікуванням таких пацієнтів повинні займатися лікарі з досвідом лікування гемофілії та випадків утворення інгібіторів фактора VIII.

Зниження активності фактора VIII у пацієнтів, які раніше отримували лікування

У постмаркетингових звітах повідомлялося про зниження активності фактора VIII за відсутності виявлених інгібіторів фактора VIII у пацієнтів, які раніше отримували лікування Зниження активності фактора VIII спостерігалося під час переходу на Есперокт і в деяких випадках могло бути пов’язане з антитілами до ПЕГ. Слід розглянути можливість відповідного визначення активності фактора VIII після переходу. Додаткову інформацію див. у розділі «Побічні реакції».

Серцево-судинні явища

У пацієнтів з існуючими факторами серцево-судинного ризику застосування замісної терапії фактором VIII може призвести до підвищення серцево-судинного ризику.

Ускладнення, спричинені використанням катетера

Якщо існує потреба використати пристрій для центрального венозного доступу (ПЦВД), слід врахувати можливість виникнення ризику спричинених ПЦВД ускладнень, включаючи місцеві інфекції, бактеріємію і тромбоз у місці введення катетера.

Діти

Наведені застереження і запобіжні заходи є застосовними у разі лікування як дорослих, так і дітей.

Зниження інкрементального відновлення (IR) рівня фактора зсідання крові VIII у пацієнтів, які раніше не отримували лікування

У 31 з 59 пацієнтів, які раніше не були лікованими, спостерігалося зниження інкрементального відновлення (IR) рівня фактора VIII за відсутності помітних інгібіторів фактора VIII у клінічних дослідженнях. З них у 14 пацієнтів зареєстровано лише одне вимірювання низького інкрементального відновлення (IR), тоді як у 17 пацієнтів зареєстровано 2 або більше послідовних вимірювань низького інкрементального відновлення (IRs) в інтервалі 5–10 ефективних доз. Зниження інкрементального відновлення (IR) було тимчасовим, і в інтервалі 15–70 ефективних доз інкрементальне відовлення (IR)  повернулося до показника > 0,6 (МО/дл)/(МО/кг). Зниження інкрементального відновлення (IR) відмічалось з підвищенням титрів антитіл до поліетиленгліколю (anti-PEG IgG) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування без вироблення інгібіторів до фактора VIII. Послідовні низькі показники інкрементального відновлення (IR) потенційно можуть бути асоційовані зі зменшенням ефективності лікарського засобу в цей проміжок часу. Рекомендується спостереження за пацієнтами дитячого віку, у тому числі моніторинг активності фактора VIII після введення лікарського засобу. Якщо при застосуванні рекомендованої дози лікарського засобу Есперокт кровотеча не контролюється та/або очікувані рівні активності фактора VIII не досягаються за відсутності інгібіторів фактора VIII, слід розглянути можливість коригування дози чи частоти застосування лікарського засобу або припинення прийому лікарського засобу.

 

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 30,5 мг натрію на флакон з відновленим препаратом, що еквівалентно 1,5 % рекомендованого ВООЗ максимального добового споживання натрію –2,0 г – для дорослої людини.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження щодо репродуктивності у тварин при застосуванні фактора VIII не проводилися. Гемофілія А у жінок спостерігається рідко, тому досвід застосування фактора VIII протягом періоду вагітності та лактації відсутній. У зв’язку з цим фактор VIII слід застосовувати у період вагітності та лактації лише у разі, коли таке застосування є чітко показаним.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Есперокт не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря з досвідом лікування гемофілії.

Моніторинг в ході лікування

Протягом лікування рекомендується належним чином визначати рівні активності фактора VIII для того, щоб мати можливість відкоригувати схему дозування препарату Есперокт у разі необхідності. У різних пацієнтів реакція на фактор VIII може бути різною, що проявляється у різних показниках періоду напіввиведення і показниках інкрементального відновлення (IR). Для пацієнтів з недостатньою або надлишковою масою тіла може бути потрібне коригування дози залежно від маси тіла. У разі великих хірургічних втручань необхідно стежити за процесом замісної терапії фактора VIII шляхом визначення активності фактора VIII у плазмі крові.

Активність фактора VIII у складі препарату Есперокт можна визначати стандартними методами кількісного аналізу фактора VIII – хромогенним методом кількісного аналізу та одноетапним методом кількісного аналізу. При застосуванні одноетапного методу кількісного аналізу згортання крові, що оснований на визначенні тромбопластинового часу (АЧТЧ – активований частковий тромбопластиновий час) in vitro, для визначення активності фактора VIII у зразках крові пацієнтів результати активності фактора VIII у плазмі крові можуть суттєво залежати як від типу АЧТЧ-реагенту, так і від еталонного стандарту, що застосовуються в ході кількісного аналізу.

При застосуванні одноетапного методу кількісного аналізу згортання крові треба уникати використання деяких реагентів на основі кремнію, позаяк вони можуть стати причиною отримання занижених результатів. Крім того, можуть бути суттєві розбіжності результатів кількісного аналізу, отриманих одноетапним методом аналізу згортання крові, що оснований на визначенні АЧТЧ, та хромогенним методом згідно з Європейською фармакопеєю. Це набуває особливої важливості при зміні аналітичної лабораторії та/або реагентів для здійснення аналізу.

Дозування

Доза, інтервал дозування і тривалість замісної терапії залежать від ступеня тяжкості дефіциту фактора VIII, від місця і ступеня тяжкості кровотечі, від цільового рівня активності фактора VIII і від клінічного стану пацієнта. Кількість одиниць введеного фактора VIII виражається у міжнародних одиницях (МО), які пов’язані з діючим стандартом ВООЗ для концентрату лікарських препаратів фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі крові виражається або у відсотках (відносно нормального рівня у плазмі крові людини), або у міжнародних одиницях на один децилітр (відносно діючого міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі крові).

Одна міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна такій кількості фактора VIII в 1 мл плазми крові людини.

Лікування на вимогу і лікування епізодів кровотечі

Розрахунок потрібної дози фактора VIII базується на отриманому емпіричним шляхом результаті, який свідчить, що одна міжнародна одиниця (МО) фактора VIII на один кілограм маси тіла призводить до підвищення активності фактора VIII у плазмі крові на 2 МО/дл.

Потрібну дозу визначають за наведеною нижче формулою:

Необхідна кількість одиниць (МО) = маса тіла (кг) × бажане підвищення рівня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5 (МО/кг на МО/дл).

Необхідну кількість і частоту застосування завжди потрібно узгоджувати з клінічною ефективністю у кожному окремому випадку для кожного окремого пацієнта.

Рекомендації щодо дозування препарату Есперокт при лікуванні на вимогу і при лікуванні епізодів кровотечі наведено у таблиці 5. Показники активності фактора VIII необхідно підтримувати на рівні або вище зазначених рівнів у плазмі крові (у МО на один децилітр або у % від норми). При лікуванні кровотечі можна застосовувати максимальну одноразову дозу препарату 75 МО/кг та максимальну сумарну дозу 200 МО/кг/24 години.

Таблиця 5. Рекомендації щодо лікування епізодів кровотечі препаратом Есперокт

Ступень тяжкості крововиливу	Потрібний рівень фактора VIII (МО/дл або % норми)a	Частота дозування (години)	Тривалість терапії
Легкий Ранній гемартроз, легка форма кровотечі у м’язи або у ротовій порожнині	20–40	12–24	Доки кровотеча не припиниться
Помірний Більш поширений гемартроз, кровотеча у м’язи, гематома	30–60	12–24	Доки кровотеча не припиниться
Сильні або загрозливі для життя крововиливи	60–100	8–24	Поки загроза не буде усунена

^a Потрібну дозу визначають за такою формулою:

Необхідна кількість одиниць (МО) = маса тіла (кг) × бажане підвищення рівня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5 (МО/кг на МО/дл).

 

Застосування при періоперативному введенні

Рівень дози та інтервал застосування дози при хірургічному втручанні залежить від застосованої хірургічної процедури і прийнятої на місці практики. Можна застосувати максимальну одноразову дозу препарату Есперокт 75 МО/кг та максимальну сумарну дозу 200 МО/кг/24 години.

Частоту дозування і тривалість терапії завжди необхідно підбирати індивідуально, залежно від клінічної відповіді у кожного окремого пацієнта.

У таблиці 6 наведено загальні рекомендації щодо дозування препарату Есперокт при періоперативному введенні. Слід звернути увагу на підтримку активності фактору VIII  на рівні або вище цільового діапазону.

Таблиця 6. Рекомендації щодо дозування препарату Есперокт при періоперативному введенні

Тип процедури хірургічного втручання	Потрібний рівень фактора VIII (МО/дл (%) (МО/дл)а	Частота дозування (години)	Тривалість терапії
Легке хірургічне втручання (включаючи видалення зуба)	30–60	Протягом однієї години перед хірургічним втручанням. В разі необхідності повторити через 24 години.	Одноразова або повторна ін’єкція кожні 24 години принаймні протягом одного дня, доки не буде досягнуто видужання.
Серйозне хірургічне втручання	80–100 (перед хірургічним втручанням і після нього)	Протягом однієї години перед хірургічним втручанням до досягнення рівня активності фактора VIII в межах цільового діапазону. Повторювати кожні 8–24 години для підтримання активності фактора VIII на рівні в межах цільового діапазону.	Повторювати ін’єкцію кожні 8–24 години, як необхідно для прийнятного ступеня загоєння рани. Розглянути можливість продовжити терапію протягом ще 7 днів для підтримання активності фактора VIII на рівні від 30 % до 60 % (МО/дл).

^a Потрібну дозу визначають за такою формулою:

Необхідна кількість одиниць (МО) = маса тіла (кг) × бажане підвищення рівня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5 (МО/кг на МО/дл).

 

Профілактика

Рекомендована доза препарату Есперокт для дорослих становить 50 МО на один кілограм маси тіла кожні 4 дні.

Можна розглянути можливість здійснення корекції доз та інтервалів їх застосування залежно від досягнутих рівнів фактора VIII та індивідуальної тенденції кровотечі у кожного окремого пацієнта.

Діти

Рекомендована доза для дітей (віком від 12 років ) така ж, як для дорослих.

Рекомендована доза для профілактики у дітей віком до 12 років становить 65 МО на 1 кг маси тіла (50–75 МО/кг) двічі на тиждень. Коригування дози та частоти застосування препарату залежить від досягнутого рівня фактора VIII та індивідуальної схильності до кровотеч.

Більш детальну інформацію щодо пацієнтів дитячого віку викладено в розділах «Особливості застосування», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

 

Спосіб застосування

Препарат Есперокт призначений для внутрішньовенного застосування.

Препарат Есперокт необхідно вводити шляхом внутрішньовенної ін’єкції (протягом приблизно 2-х хвилин) після відновлення порошку з 4 мл розчинника, що надається разом з препаратом (натрію хлорид, 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкції).

Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед його застосуванням див. нижче в підрозділі «Застереження щодо поводження з препаратом та утилізація».

Застереження щодо поводження з препаратом та утилізація

Есперокт слід вводити внутрішньовенно після відновлення порошку розчинником, який міститься у шприці. Після відновлення розчин виглядає як прозора безбарвна рідина без видимих часток. Перед введенням відновлений лікарський засіб слід візуально перевірити на наявність твердих часток і зміну кольору. Розчин повинен бути прозорим і безбарвним. Не використовуйте розчин, який є каламутним або має осад.

Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед застосуванням див. у підрозділі «Інструкція з використання препарату Есперокт».

Швидкість введення повинна визначатися рівнем комфорту пацієнта протягом приблизно 2 хвилин.

Також знадобиться інфузійний набір (голка-метелик із трубкою), стерильні спиртові тампони, марлеві серветки та пластирі. Ці пристрої не входять до комплекту Есперокт.

Завжди використовуйте техніку асептики.

Утилізація

Після ін’єкції безпечно утилізуйте шприц з інфузійним набором і флакон з перехідником для флакона.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Інструкція з використання препарату Есперокт Уважно прочитайте цю інструкцію перед застосовуванням препарату Есперокт. Препарат Есперокт поставляється у вигляді порошку. Перед ін’єкцією його необхідно відновити за допомогою розчинника, що знаходиться у шприці. Цей розчинник є розчином натрію хлориду, 9 мг/мл (0,9 %), для ін’єкції. Відновлений препарат необхідно вводити у вену (внутрішньовенна (в/в) ін’єкція). Обладнання, що надається у цій упаковці, призначене для відновлення та введення препарату Есперокт. Вам також знадобиться: • ін’єкційна система (голка-метелик з трубками); • стерильні спиртові тампони; • марлеві серветки і пластирі. Ці предмети не входять до упаковки з препаратом Есперокт. Не застосовуйте обладнання, якщо Ви не отримали належний інструктаж від свого лікаря або медсестри. Завжди мийте руки і забезпечуйте чистий простір навколо себе. Під час підготовки та введення лікарського засобу безпосередньо у вену важливо використовувати методи забезпечення чистоти і стерильності (асептичні методи). Неправильне використання цих методів може призвести до потрапляння мікробів та інфікування крові. Не відкривайте обладнання, поки Ви не будете готові його застосувати. Не використовуйте обладнання, якщо воно падало або пошкоджене. У такому випадку використайте нову упаковку. Не використовуйте обладнання, якщо термін його придатності вже закінчився. У такому випадку використайте нову упаковку. Дата закінчення терміну придатності надрукована на картонній упаковці, на флаконі, на перехіднику для флакона і на попередньо наповненому шприці. Не використовуйте обладнання, якщо у Вас є підозра, що воно забруднене. У такому випадку використайте нову упаковку. Не утилізуйте жодний з предметів, доки не виконаєте ін’єкцію розчину відновленого препарату. Це обладнання призначене виключно для одноразового застосування.
Вміст Упаковка містить: • 1 флакон з порошком препарату Есперокт; • 1 перехідник для флакона; • 1 попередньо наповнений шприц із розчинником; • 1 шток поршня (розміщений під шприцом).
1. Підготуйте флакон і шприц. • Візьміть потрібну кількість упаковок препарату Есперокт. • Перевірте дату закінчення терміну придатності. • Перевірте назву, дозування і колір упаковки, щоб переконатися, що вона містить потрібний Вам препарат. • Помийте руки і ретельно витріть їх чистим рушником або просто висушіть їх. • Вийміть флакон, перехідник для флакона і попередньо наповнений шприц з картонної упаковки. Залиште шток поршня у картонній упаковці. • Нагрійте флакон і попередньо наповнений шприц до кімнатної температури. Ви можете це зробити, тримаючи їх у руках, доки вони не стануть такими ж теплими, як Ваші руки, див. рисунок A. Не застосовуйте інший спосіб, щоб нагріти флакон і попередньо наповнений шприц.
• Зніміть пластиковий ковпачок з флакона. Якщо пластиковий ковпачок ослаблений або відсутній, не використовуйте цей флакон. • Протріть гумову пробку стерильним спиртовим тампоном і залиште його на декілька секунд висохнути перед використанням, щоб забезпечити якомога більшу стерильність. Не торкайтеся гумової пробки пальцями, бо це може призвести до занесення мікробів.
2. Приєднайте перехідник для флакона. • Зніміть захисну паперову мембрану з перехідник для флакона. Якщо захисна паперова мембрана не повністю прикріплена або якщо вона порвана, не застосовуйте цей перехідник для флакона. Не виймайте перехідник для флакона з-під захисного ковпачка своїми пальцями. Якщо Ви торкнетесь вістря перехідника для флакона, це може призвести до занесення мікробів з Ваших пальців.
• Поставте флакон на плоску тверду поверхню. • Переверніть захисний ковпачок та приєднайте перехідник для флакона. Коли перехідник вже приєднаний до флакона, не знімайте його з флакона.
• Легенько стисніть захисний ковпачок між великим і вказівним пальцями, як показано на рисунку Е. • Зніміть захисний ковпачок з перехідника для флакона. Не від’єднуйте перехідник від флакона, коли зніматимете захисний ковпачок.
3. З’єднайте шток поршня зі шприцом. • Візьміться за широкий кінець штока поршня та вийміть його з картонної упаковки. Не торкайтесь країв або різьби штока шприца. Якщо Ви торкнетесь країв або різьби, це може призвести до занесення мікробів з Ваших пальців. • Одразу з’єднайте шток поршня зі шприцом, провернувши його за годинниковою стрілкою всередину поршня попередньо наповненого шприца до упору.
• Зніміть ковпачок з попередньо наповненого шприца, відігнувши його вниз, доки не зламається перфорація. Не торкайтеся кінчика шприца, розташованого під ковпачком. Якщо Ви торкнетесь кінчика шприца, це може призвести до занесення мікробів з Ваших пальців. Якщо пластиковий ковпачок ослаблений або відсутній, то не використовуйте цей попередньо наповнений шприц.
• Нагвинтіть попередньо наповнений шприц міцно на перехідник для флакона до упору.
4. Розчиніть порошок у розчиннику. • Тримайте попередньо наповнений шприц під нахилом таким чином, щоб флакон був спрямований донизу. • Натисніть на шток поршня, щоб вприснути весь розчинник у флакон.
• Тримайте шток поршня натиснутим вниз і обертайте обережно флакон до повного відновлення порошку. Не струшуйте флакон, бо це може спричинити піноутворення. • Перевірте розчин відновленого препарату. Він повинен бути прозорим, безбарвним, без видимих частинок. Якщо Ви помітите в ньому частинки або зміну забарвлення, не використовуйте його. У такому випадку використайте нову упаковку.
Есперокт рекомендовано використати негайно після відновлення. Якщо Ви не можете використати відновлений розчин препарату Есперокт негайно, його необхідно використати: • протягом 24 годин при зберіганні у холодильнику (2–8 °C) або • протягом 4 годин при ≤ 30 °C або • протягом 1 години від ˃ 30 °C до 40 °C, тільки якщо перед відновленням препарат зберігався при температурі, вище кімнатної (від 30 °C до 40 °C), не довше 3 місяців. Відновлений розчин слід зберігати у флаконі. Не заморожуйте відновлений розчин і не зберігайте його у шприцах. Тримайте відновлений розчин в місці, захищеному від потрапляння прямого сонячного світла.  Якщо для отримання потрібної Вам дози необхідно використати понад один флакон препарату, повторіть кроки від A до J із додатковими флаконами, перехідниками для флаконів і попередньо наповненими шприцами, доки Ви не отримаєте кількість дози, яка Вам необхідна.
• Тримайте шток поршня натиснутим до кінця. • Переверніть шприц, щоб флакон був догори дном. • Припиніть натискати на шток поршня і дайте йому рухатися назад самостійно, доки відновлений розчин наповнює шприц. • Трохи потягніть шток поршня донизу, щоб набрати відновлений розчин у шприц. • Якщо Вам не потрібно використати весь відновлений лікарський препарат з флакона, скористуйтеся шкалою на шприці, щоб набрати потрібну Вам дозу згідно з інструкціями, наданими Вашим лікарем або медичною сестрою. • Якщо у будь-який момент у шприці з’явиться повітря, вприсніть повітря назад у флакон. • Тримаючи флакон догори дном, обережно постукайте по шприцу, щоб усі бульбашки повітря піднялися догори. • Повільно натискайте на шток поршня, доки всі бульбашки повітря не зникнуть.
• Відкрутіть перехідник для флакона від флакона. Не торкайтесь кінчика шприца. Якщо Ви торкнетесь кінчика шприца, це може призвести до занесення мікробів з Ваших пальців.
5. Зробіть ін’єкцію відновленим розчином. Наразі препарат Есперокт готовий для внутрішньовенної ін’єкції. • Зробіть ін’єкцію відновленого розчину, дотримуючись інструкцій, наданих Вашим лікарем або медсестрою. • Введіть препарат повільно протягом приблизно 2-х хвилин. Не змішуйте препарат Есперокт з будь-якими іншими внутрішньовенними ін’єкціями або лікарськими засобами. Введення препарату Есперокт через безголкові конектори для внутрішньовенних (в/в) катетерів. Обережно! Попередньо наповнений шприц виготовлений зі скла і призначений для застосування зі стандартними типом з’єднання Луер-лок. Деякі безголкові конектори з внутрішнім шипом несумісні з цим попередньо наповненим шприцом. Така несумісність може перешкоджати введенню лікарського засобу і призводити до ушкодження безголкового конектора. Введення розчину через пристрій для центрального венозного доступу (ПЦВД), такий як центральний венозний катетер або підшкірний порт: • Застосовуйте методи забезпечення чистоти і стерильності (асептичні методи). Дотримуйтесь інструкцій належного застосування свого конектора та ПЦВД, консультуючись зі своїм лікарем або медсестрою. • Ін’єкція через ПЦВД може вимагати застосування стерильного пластикового шприца ємністю 10 мл для набирання відновленого розчину. Це необхідно робити одразу після кроку J. Якщо систему ПЦВД треба промити перед ін’єкцією препарату Есперокт або після неї, використайте розчин натрію хлориду для ін’єкцій концентрацією 9 мг/мл (0,9 %) .
Утилізація. • Після ін’єкції утилізуйте з дотриманням правил безпеки весь невикористаний розчин препарату Есперокт, шприц з ін’єкційною системою, флакон з перехідником для флакона та інші відходи згідно з інструкціями, наданими Вашим фармацевтом. Не викидайте ці матеріали зі звичайними побутовими відходами.
Не розбирайте обладнання на частини перед його утилізацією. Не використовуйте це обладнання повторно.

 

Діти

Лікування і профілактика кровотечі у пацієнтів з гемофілією A (спадковий дефіцит фактора VIII).

Есперокт можна застосовувати всім віковим групам.

Детальна інформація щодо пацієнтів дитячого віку зазначається в розділах «Фармакологічні властивості» (підрозділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»), «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози».

 

Передозування.

Повідомлення про симптоми передозування рекомбінантним фактором згортання крові VIII не зареєстровані.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Рідко спостерігалася гіперчутливість або алергічні реакції (зокрема ангіоневротичний набряк, печіння й пощипування в місці інфузії, озноб, припливи, генералізована кропив’янка, головний біль, алергічне висипання, гіпотензія, сонливість, нудота, збудженість, тахікардія, стиснення у грудях, відчуття поколювання, блювання, свистяче дихання), які у деяких випадках могли прогресувати до тяжкої анафілаксії (включаючи шок).

Дуже рідко спостерігалося утворення антитіл до білків хом’яка з відповідними реакціями гіперчутливості.

У пацієнтів з гемофілією A, які застосують фактор VIII, включаючи препарат Есперокт, можуть утворюватися нейтралізуючі антитіла (інгібітори). Якщо такі інгібітори утворюються, це проявляється у вигляді недостатньої клінічної відповіді на лікування. У таких випадках рекомендується звернутися до спеціалізованого центру гемофілії.

Список побічних реакцій

Дані щодо частоти побічних реакцій, отримані за результатами шести клінічних досліджень за участю 270 раніше лікованих пацієнтів  та  81 раніше не лікованого пацієнта з тяжкою формою гемофілії A (< 1 % активності ендогенного фактора VIII) та не зафіксованими в анамнезі інгібіторами фактора VIII, наведені в таблиці 7. Представлені нижче категорії зареєстрованих побічних реакцій  відповідають класифікації систем та органів MedDRA (за класами систем органів та термінами переважного використання) зазначені в таблиці 7.

Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних). Нижче зазначено побічні реакції, що виникали у пацієнтів, які раніше отримували лікування.

 

Таблиця 7. Частота побічних реакцій, зареєстрованих в ході клінічних досліджень

Системи органів згідно з класифікацією	Терміни переважного використання	Частота випадків (раніше ліковані пацієнти)	Частота випадків (раніше не ліковані пацієнти)
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Інгібування фактора VIII *	Нечасто	Дуже часто**
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	Свербіж	Часто	-
	Еритема	Часто	Часто
	Висипання	Часто	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Реакції в місці ін’єкції***	Часто	Часто
Порушення з боку імунної системи	Гіперчутливість до лікарського засобу	-	Часто
	Гіперчутливість	Нечасто	-
Дослідження	Знижений рівень фактора згортання крові VIII	Невідомо****	-

* Пацієнта з підтвердженим інгібітором фактора VIII було визначено за результатом тесту початкового інгібітора ≥ 0,6 бетезда одиниць (БО), що підтверджувалось другим зразком, отриманим не пізніше ніж через 2 тижні.

** Включно з пацієнтами з підтвердженим інгібітором фактора VIII серед пацієнтів у групі ризику (принаймні 10 днів застосування препарату).

*** Терміни переважного використання включали реакції в місці ін’єкції: реакція в місці ін’єкції, гематома в місці проколу судини, реакція в місці інфузії, еритема в місці ін’єкції, висипання в місці ін’єкції, біль у місці проколу судини і набряк у місці ін’єкції.

**** На основі постмаркетингових звітів.

Опис окремих побічних реакцій

Утворення інгібіторів фактора VIII

Один підтверджений випадок утворення інгібітору фактора VIII був зареєстрований в ході профілактичного застосування препарату Есперокт у 18-річного пацієнта, який раніше отримував лікування. У пацієнта була інверсія інтрона 22 у гені фактора VIII і високий ризик утворення інгібіторів фактора VIII.

Свідчення підвищення ризику утворення інгібіторів фактора VIII при лікуванні препаратом Есперокт у порівнянні з іншими препаратами фактора VIII відсутні.

Утворення антитіл до лікарського засобу

Зареєстровано один випадок утворення стійких антитіл до лікарського засобу, що за часом збігався з підтвердженим випадком утворення інгібіторів фактора VIII (див. підрозділ про утворення інгібіторів фактора VIII). У трьох пацієнтів після застосування препарату Есперокт результати тесту на антитіла до нього були тимчасово позитивними, однак не було виявлено кореляції з побічними реакціями.

Антитіла до ПЕГ

Протягом програми клінічних досліджень у 37 пацієнтів були антитіла до ПЕГ до застосування препарату Есперокт. Тест на антитіла до ПЕГ був негативним у 20 з 37 пацієнтів після застосування препарату. В 17 пацієнтів зареєстровано тимчасовий низький титр антитіл до ПЕГ. Кореляцію з побічними явищами виявити не вдалося.

Згідно з постмаркетинговими повідомленнями також спостерігалося виникнення антитіл до ПЕГ під час переходу на Есперокт. У деяких пацієнтів антитіла до ПЕГ могли бути пов’язані з нижчим, ніж очікувалося, рівнем активності FVIII.

Діти

Не виявлено відмінностей у профілі безпеки у дітей, які раніше отримували лікування, та дорослих пацієнтів.

Тимчасове зниження інкрементального відновлення (IR) рівня фактора VIII спостерігалося у деяких раніше не лікованих пацієнтів за відсутності інгібіторів фактора VIII (більш детальну інформацію наведено в розділі «Особливості застосування»).

Повідомлення про небажані реакції та відсутність ефективності лікарського засобу

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

Нерозкритий флакон (до відновлення):

36 місяців при зберіганні в холодильнику (2–8 °C).

Протягом терміну придатності лікарський засіб може зберігатися:

• при кімнатній температурі (≤ 30 °C) від моменту виробництва до початку відновлення не більше 12 місяців

або

• вище кімнатної температури (від > 30 °C до 40 °C) від моменту виробництва до початку відновлення не більше 3 місяців.

Після того, як препарат зберігався поза холодильником, його не можна повертати до холодильника.

Потрібно записати початок зберігання поза холодильником і температуру зберігання у відведеному місці на картонній упаковці.

Після відновлення:

Хімічна та фізична стабільність під час використання була продемонстрована:

• протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику (2–8 °C) або

• протягом 4 годин при ≤ 30 °C або

• протягом 1 години від ˃ 30 °C до 40 °C за умови, що перед відновленням препарат зберігався при температурі, вище кімнатної (від > 30 °C до 40 °C), не довше 3 місяців.

З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати відразу після відновлення. Якщо відновлений препарат не використовується відразу, відповідальність за час та умови зберігання під час використання лежить на користувачах; рекомендовано не зберігати препарат довше, ніж зазначено вище, за винятком тих випадків, коли відновлення проводилося у контрольованих і валідованих умовах забезпечення стерильності.

Відновлений розчин слід зберігати у флаконі.

 

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2–8 °С). Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Інформацію щодо зберігання при кімнатній температурі (≤ 30 °C) або при температурі до 40 °C та умови зберігання після відновлення препарату див. у розділі «Термін придатності». Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Позаяк дослідження сумісності не проводилися, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами або відновлювати за допомогою інших ін’єкційних розчинів, окрім доданого в упаковку препарату розчинника – натрію хлориду.

Відновлений препарат не можна вводити з іншими лікарськими засобами через одні й ті ж ін’єкційні трубки або через той же контейнер, що вже застосовуються для введення інших лікарських засобів.

 

Упаковка.

Кожна картонна упаковка лікарського засобу Есперокт містить:

-                     1 скляний флакон (скло І типу) з порошком, закритий хлорбутиловою пробкою, алюмінієвою кришкою з пластиковим ковпачком, що відламується;

-                     1 стерильний перехідник для флакона для відновлення;

-                     1 попередньо наповнений шприц об’ємом 4 мл з розчинником (0,9 % розчин натрію хлориду) зі зворотним затвором (поліпропілен), гумовим поршнем (бромбутил) та гумовим ковпачком (бромбутил);

-                     1 шток поршня (поліпропілен).

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник/Виробник.

А/Т Ново Нордіск.

 

Місцезнаходження заявника/виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ново Аллє,  

Багсваерд, 2880,

Данія.