ЕСТІВА 600

IНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕСТІВА 600

(ESTIVA 600)

 

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка містить ефавірензу 600 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, Opadry жовтий 03В52155.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору капсулоподібної форми таблетки, вкриті оболонкою з гравіруванням «Н» з одного боку і «4» – з іншого боку.

 

Фармакотерапевтина група. Противірусні препарати прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Серцева електрофізіологія. Ефект ефавірензу на інтервал QTc оцінювали у контрольованому дослідженні у 58 здорових осіб з поліморфізмом CYP2B6. Середнє значення C_max ефавірензу в осіб з генотипом CYP2B6 *6/*6 після застосування добової дози 600 мг протягом 14 днів у 2,25 раза перевищувало середнє значенння C_max, що спостерігалося в осіб з генотипом CYP2B6 *1/*1. Спостерігалася позитивна залежність між концентрацією ефавірензу та подовженням інтервалу QTc. На підставі співвідношення концентрація-QTc середнє значення подовження інтервалу QTc та його верхня межа 90 % довірчого інтервалу становить 8,7 мс і 11,3 мс в осіб з генотипом CYP2B6 *6/*6 після застосування добової дози 600 мг протягом 14 днів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Противірусна дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90-95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавірензу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (К103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє собою найчастіше спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов’язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних препаратів, які застосовували у комбінації з ефавірензом.

Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності з ефавірензом.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що пʼять із цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну і делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавірензом і NRTIs має також низьку імовірність внаслідок різних ділянок зв’язування на мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні ефекти.

Контрольованих досліджень застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме – пацієнтам із кількістю CD4-клітин < 50 в 1 мм³, а також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили.

Досвід клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, під час яких ефавіренз застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення кількості CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

Діти. У неконтрольованому дослідженні ACTG 382, в якому брали участь 57 дітей у віці          3-16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, визначали фармакокінетику, противірусну активність і безпеку ефавірензу в комбінації з нелфінавіром (20-30 мг/кг 3 рази на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Стартова доза ефавірензу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до віку і маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі NC = F аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, становив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) і 53 % (Д.І. 40, 66) на підставі відсотка пацієнтів з концентрацією     ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середнє число CD 4-клітин збільшилося на 63 ± 34,5 клітин/мм³ порівняно з початковим рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція: пов’язане з прийомом препарату збільшення C_max і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося – результат виявився меншим, із чого можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі (3-5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації у плазмі крові досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники C_max, C_mіn і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг.

При прийомі однократної дози 600 мг з їжею з високим вмістом жиру С_mах та AUC підвищуються порівняно з прийомом тієї ж дози натще.

Розподіл: ефавіренз має високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одержували ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 % до 1,19 % (середнє 0,69 %) від відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу у плазмі крові.

Біотрансформація: дослідження в людини та in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що ефавіренз перетворюється в гідроксильовані похідні, переважно з участю системи цитохрому Р450, з наступною глюкуронізацією, що утворилися з гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3A4 i CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro ефавіренз не інгібував CYP2E1 та інгібував CYP206 і CYP1A2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Експозиція ефавірензу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516T варіантом ізоферменту CYP2B6. Клінічне значення цього ефекту невідомо; принаймні, не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, повʼязаних із прийомом ефавірензу. Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти CYP3A4 і CYP2B6, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму, який може бути клінічно значущим у деяких пацієнтів. Показано також, що ефавіренз індукує UGT1A1. Експозиції ралтегравіру (субстрату UGT1A1) зменшуються у присутності ефавірензу.

Хоча дані in vitro свідчать про те, що ефавіренз інгібує CYP2C9 і CYP2C19, спостерігалися суперечливі повідомлення як про підвищені, так і про зменшені впливи субстратів цих ферментів при одночасному застосуванні з ефавірензом in vivo. Чистий ефект одночасного застосування не ясний.

Виведення: ефавіренз має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить не менше 52 годин після одноразової дози і 40-55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею у незмінному стані.

Печінкові порушення: у дослідженні з одноразовою дозою період напіврозпаду був подвоєний в одного пацієнта з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-Пʼю), що вказує на можливість набагато більшого накопичення. Дослідження багаторазових доз не виявило значного впливу на фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом-Пʼю) порівняно з контрольними. Не було достатньо даних для визначення того, чи впливає помірне або тяжке порушення функції печінки (клас B або C за Чайлдом-Пʼю) на фармакокінетику ефавіренза.

Фармакокінетика ефавірензу у дітей була такою, як фармакокінетика в дорослих. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводили.

Стать і раса: фармакокінетичні властивості ефавірензу у пацієнтів схожі у чоловіків і жінок, а також серед вивчених расових груп.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків та дітей з масою тіла ≥ 40 кг.

 

Протипоказання.

Естіва 600 протипоказана пацієнтам з клінічно значущою підвищеною чутливістю до активної речовини або до інших компонентів, які входять до складу препарату.

Тяжкі порушення функції печінки (стадія С за Чайлдом-Пʼю).

Одночасний прийом разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцією ефавірензу за CYP3A4 (він може призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або утворити можливість серйозних та/чи тяжких ускладнень – серцевих аритмій, довготривалого седативного ефекту, пригнічення дихання) чи алкалоїдами Sekale Cornutum (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном метилерготаміном). Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

Одночасне застосування з елбасвіром (EBR) та гразопревіром (GZR) через потенційне зниження концентрації у плазмі крові EBR та GZR.

Препарат протипоказаний пацієнтам з:

‒ випадками раптового летального наслідку або вродженим подовженням інтервалу QTc на електрокардіограмі або будь-яким іншим клінічним станом, відомим як подовження інтервалу QTc, у сімейному анамнезі;

‒ симптоматичною серцевою аритмією або клінічно значущою брадикардією, або застійною серцевою недостатністю, що супроводжується зменшенням викиду крові лівим шлуночком, в анамнезі;

‒ тяжким порушенням електролітного балансу, наприклад гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Одночасний прийом з препаратами, що подовжують інтервал QTc, такими як антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики, антидепресанти, деякі антибіотики (макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби, деякі антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби, метадон.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренз є in vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні Ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Ефавіренз in vitro є також інгібітором CYP3A4. Теоретично ефавіренз може початково підвищити вплив на субстрати цитохрому CYP3A4 і тому слід контролювати субстрати з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренз може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не визначений.

Дія Ефавірензу може підвищитися з одночасним застосуванням медичних препаратів (наприклад ритонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), які інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Речовини або рослинні препарати (наприклад екстракти Гінкго білоби та звіробій звичайний), що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавіренза в плазмі крові. Одночасне застосування ефавірензу зі звіробоєм звичайним протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування ефавірензу з екстрактами Гінкго білоби не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, що подовжують інтервал QT

Ефавіренз протипоказаний при одночасному застосуванні препаратів (вони можуть викликати подовжений інтервал QTc і Torsade de Pointes), таких як: антиаритмічні засоби класів IA і III, нейролептики і антидепресанти, деякі антибіотики, включаючи деякі агенти наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазолові і тріазольні протигрибкові засоби, деякі неседативні антигістамінні засоби (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби та метадон (див. розділ «Протипоказання»).

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання до сумісного застосування:

Ефавіренз не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків (див. розділ «Протипоказання»).

Елбасвір/гразопревір

Одночасне застосування ефавірензу з елбасвіром/гразопревіром протипоказане, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пояснюється значним зниженням концентрації елбасвіру і гразопревіру у плазмі крові, спричиненої індукцією CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання»).

Звіробій (St.John’s wort) – (Hypericum perforatum) 

Cупутнє застосування ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавірензу у плазмі при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що повʼязано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспорту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень ефавірензу. Рівень ефавірензу може збільшитись після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози ефавірензу. Індукуючий ефект звіробою може продовжуватись найменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними препаратами наведено у таблиці (посилення зазначено як «­», зменшення як «¯», без змін як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

 

Взаємодія між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих

^а  Якщо не зазначено інакше, то наводяться 90-% довірчі інтервали.

^b  95-% довірчі інтервали.

Інші взаємодії: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Повідомлялося про хибнопозитивні результати тесту на канабіноїди в сечі під час деяких скринінгових аналізів у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих суб’єктів, які отримували ефавіренц. У таких випадках рекомендується підтверджувати тестування більш специфічним методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

 

Особливості застосування.

Немає достатніх клінічних даних про застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: у пацієнтів із кількістю CD4-клітин < 50 в 1 мм³, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на даний час немає достатніх даних про ефективність застосування комбінованої терапії на основі інгібітору протеази за умови відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, до складу якої входить ефавіренз.

Естіва 600 не слід використовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовувати в якості монотерапії. При виборі нового антиретровірусного засобу, що будуть використовувати в комбінації з ефавірензом, необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

Одночасне застосування ефавірензу з фіксованою комбінацією ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, з рифампіцином).

Одночасне застосування ефавірензу з софосбувіром/велпатасвіром не рекомендоване (див.  розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування ефавірензу з велпатасвіром/софосбувіром/воксилапревіром не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом можна значно зменшити плазмові концентрації глекапревіру і пібрентасвіру, що призводить до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування екстрактів гінкго білоби не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При призначенні препаратів одночасно з Естівою 600 лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

У випадку, коли прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у звʼязку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання.

У ході клінічних досліджень ефавірензу повідомлялося про випадки легкого чи помірного висипання, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і пришвидчити лікування висипань. У менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, повідомлялося про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. Ефавіренз слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії.

Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефавірензу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми.

Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренз. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про тяжку депресію, летальний суїцид, марення, психозоподібну поведінку, кататонію. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавірензу і, якщо цей зв’язок буде встановлений, для визначення, чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції, що включали, проте не обмежувались такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримують ефавіренз 600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1-2 дні лікування і, як правило, минають після перших 2-4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми з боку нервової системи, скоріше за все, зменшаться у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних симптомів.

Судоми.

Судоми спостерігалися у дорослих і дітей, які отримували ефавіренз, як правило, за наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У дослідженні лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну у плазмі крові знижувалися при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Захворювання печінки

Є невелика кількість повідомлень про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших ідентифікованих факторів ризику. Контроль ферментів печінки також може бути доцільним у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі або інших факторів ризику.

Подовження інтервалу QT

При застосуванні ефавірензу спостерігалося подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід розглянути альтернативи ефавірензу для одночасного застосування препарату з відомим ризиком Torsade de Pointes або коли його слід вводити пацієнтам з підвищеним ризиком Torsade de Pointes.

Прийом їжі.

Застосування препарату під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Естіву 600 натщесерце, переважно перед сном.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани чи загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби необхідно призначати лікування. Також повідомлялось про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в умовах імунної реактивації; однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть зв’язуватися через багато місяців після початку лікування.

Маса тіла та порушення метаболізму.

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни частково можуть бути повʼязані з контролем за хворобою та стилем життя. Для ліпідів є в деяких випадках доказ впливу терапії, тоді як для збільшення маси тіла не існує сильних доказів, які б повʼязували це з будь-якою конкретною терапією. Клінічний огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини. Рішення потрібно приймати на основі вимірювання ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологію слід вважати мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у пацієнтів з вираженою стадією ВІЛ-інфекції та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Уролітіаз/нефролітіаз.

Cерйозні і несерйозні випадки утворення каменів у нирках були зареєстровані у пацієнтів, які отримували ефавіренз; здебільшого такі реакції спостерігалися у пацієнтів, в анамнезі яких були сечокам’яна хвороба та/або супутнє застосування препаратів, що мають літогенний потенціал. За даними наукової літератури, були виявлені ниркові камені, що у своєму складі містять метаболіти ефавірензу. Повідомлення про летальні випадки відсутні. Випадки сечокам’яної хвороби були зареєстровані під час постмаркетингового спостереження ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію ефавірензом. Оскільки ці випадки були зареєстровані в клінічній практиці, оцінити їх частоту неможливо.

Злоякісні новоутворення.

Потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень, пов’язаний із застосуванням ефавірензу, не є вищим, ніж у разі застосування інших антиретровірусних препаратів. Підвищення ризику виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів, що застосовують ефавіренз, не виявлено. У пацієнтів, які застосовують антиретровірусні лікарські засоби, відсутній підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень.

Спеціальні групи.

Захворювання печінки: ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання») і не рекомендується пацієнтам з помірною печінковою недостатністю через недостатність даних для визначення необхідності коригування дози. Оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з участю системи цитохрому Р450, а також у звʼязку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легкого ступеня тяжкості. Пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо предмету виявлення небажаних явищ, повʼязаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність ефавірензу у пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ з боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується і повинна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більш ніж в 5 разів, у цьому випадку необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питания про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що у незмінному стані в сечу виділяється менше 1 % кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату пацієнтам із важкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку: сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтам літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Педіатрична популяція: ефавіренз не вивчали у дітей віком до 3 років, тому ефавіренз не треба призначати цій категорії пацієнтів. Ефавіренз у формі таблеток не підходить для дітей з масою тіла менше 40 кг. Повідомлялося про висипання у 59 з 182 дітей (32 %), які отримували ефавіренз, висипання було важким у шести пацієнтів. Може бути розглянута профілактика відповідними антигістамінними препаратами до початку терапії ефавірензом у дітей.

Препарат Ефавір 600 містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Ефавіренз не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування. Перед початком лікування ефавірензом жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони повинні завжди застосовувати методи барʼєрної контрацепції разом з іншими методами контрацепції (наприклад з пероральними або іншими гормональними контрацептивами, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення ефавірензу рекомендується застосовувати адекватні засоби контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавірензу.

Жінкам, які приймають ефавіренз, потрібно запобігати вагітності (в дослідах на приматах препарат проявляв тератогенну дію).

Вагітність

Надійшло 7 ретроспективних звітів про дефекти нервової трубки у плода, в тому числі менінгоміелоцеле, всі у жінок, для лікування яких застосовували ефавіренз (за винятком будь-яких комбінованих таблеток, що містять фіксовану дозу ефавірензу) у І триместрі. Також повідомляли про 2 випадки (1 перспективний і 1 ретроспективний), пов’язані з дефектами нервової трубки, при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містять ефавіренз, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксілу фумарат. Причинно-наслідковий звʼязок цих подій із застосуванням ефавірензу не встановлено, а знаменник невідомий. Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний ризик буде стосуватися жінок, які застосовують ефавіренз протягом І триместру вагітності.

Станом на липень 2013 року у Реєстр застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) були надані перспективні звіти про 904 вагітності із застосуванням ефавірензу з І триместру вагітності, в результаті яких 766 дітей народилися живими. Повідомлялось, що в однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до тих, які спостерігаються у дітей, які зазнали впливу режимів лікування, до яких не входить ефавіренз. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній сукупності населення становить 0,5-1 випадок на 1000 живонароджених.

Годування груддю

Показано, що ефавіренз потрапляє у молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавірензу на новонароджених/немовлят. Не можна виключати ризик впливу на немовлят. Під час лікування препаратом слід припинити годування груддю. Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендується, щоб жінки, які живуть з ВІЛ, не годували груддю немовлят.

Фертильність

Вплив ефавірензу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі оцінювали при системній експозиції препарату, еквівалентній або нижчій від тієї, що досягається в організмі людини при прийомі рекомендованих доз ефавірензу. У цих дослідженнях ефавіренз не погіршував спаровування або плодючість самців і самок щурів (дози до 100 мг/кг 2 рази на добу) та не впливав на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг 2 рази на добу). Репродуктивний потенціал потомства самок щурів, які отримували ефавіренз, не був порушений.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність до керування автомобілем та складними механізмами не проводилися. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Пацієнти повинні бути проінструктовані про те, що якщо в них з’являються подібні симптоми, вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як водіння автомобіля й керування складними механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен проводити тільки лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Ефавіренз слід призначати в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Естіву 600 рекомендовано приймати натщесерце. Встановлено зростання концентрації ефавірензу у плазмі крові у разі прийому ефавірензу з їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати лікарський засіб перед сном.

Дорослі та підлітки з масою тіла більше 40 кг.

Рекомендоване дозування ефавірензу у поєднанні з нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Препарат Естіва 600 не підходить для дітей з масою тіла менше 40 кг.

Корекція дозування.

Якщо ЕСТІВУ 600 призначати разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу ЕСТІВИ 600 потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування ЕСТІВИ 600 слід відновити.

При супутньому введенні ЕСТІВИ 600 з рифампіцином пацієнтам з масою тіла 50 кг або більше рекомендується підвищення дози ЕСТІВИ 600 до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність: фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали, однак у зв’язку з тим, що у незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнтів слід ретельно обстежити на предмет виявлення небажаних явищ, повʼязаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

 

Діти.

Застосування ефавірензу не вивчали у дітей віком до 3 років, тому ефавіренз не треба призначати цій категорії пацієнтів. Таблетки Естіва 600 не підходять для дітей з масою тіла менше 40 кг.

 

Передозування.

У пацієнтів, що помилково прийняли 600 мг ефавірензу двічі на день, виникали симптоми порушення нервової системи (один пацієнт мав мимовільні скорочення мʼязів).

Лікування: складається з моніторингу основних показників життєдіяльності та загальних методів підтримки пацієнта. Специфічного антидоту ефавірензу не існує. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Оскільки ефавіренз легко звʼязується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

 

Побічні реакції.

Були проведені дослідження серед 9000 пацієнтів, які приймали ефавіренз. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренpу на добу у комбінації з інгібіторами протеази та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях, найчастішими побічними реакціями, принаймні середнього ступеня тяжкості (щонайменше у 5 % пацієнтів) були висипання (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найбільш помітними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням ефавіренpу, є висипи та симптоми з боку ЦНС. Симптоми з боку ЦНС зазвичай виникають незабаром після початку терапії і в цілому зникають після перших     2–4 тижнів. Під час застосування ефавірензу у пацієнтів також повідомлялось про серйозні побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса‒Джонсона та мультиформна еритема, побічні реакції з боку психіки, включаючи тяжку депресію, самогубство, психоз та судоми. Прийом ефавірензу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренз, оцінювали у контрольованому дослідженні, де пацієнти отримували ефавіренз + зидовудин + ламівудин (n = 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренз + індинавір (n = 415, середня тривалість 102 тижні) або індинавір + зидовудин + ламівудин (n = 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавірензу в цьому дослідженні не було пов’язано з будь-якими новими загрозами безпеки.

Помірні або тяжкі небажані явища, які могли бути повʼязані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавірензу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, зазначені нижче. Також курсивом вказані побічні реакції, що спостерігаються у постмаркетингових умовах у звʼязку з антиретровірусною схемою лікування, що містить ефавіренз. Частота явищ визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10000).

З боку імунної системи
нечасто	гіперчутливість
Метаболічні порушення
часто	гіпертригліцеридемія*
нечасто	гіперхолестеринемія*
З боку психіки
часто	патологічні сновидіння, занепокоєння, депресія, безсоння*
нечасто	схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз†, спроби самогубства, суїцидальне мислення, кататонія*
рідко	марення‡, неврози‡, самогубство‡*
З боку нервової системи
часто	порушення мозочкової координації та рівноваги†, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*
нечасто	відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення,* тремор†
З боку органів зору
нечасто	розпливчасте бачення
З боку органів слуху і лабіринту
нечасто	шум у вухах†, запаморочення
З боку судин
нечасто	припливи†
З боку шлунково-кишкового тракту
часто	біль у животі, діарея, нудота, блювання
нечасто	панкреатит
Гепатобіліарні порушення
часто	підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)*, підвищення рівня аланін- амінотрансферази (АЛТ)*, підвищення рівня гаммаглутамінтрансферази (ГГТ)*
нечасто	гострий гепатит
рідко	печінкова недостатність‡*
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини
дуже часто	висипання (11,6%)*
часто	свербіж
нечасто	ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона*
рідко	фотоалергічний дерматит†
З боку репродуктивної системи і молочних залоз
нечасто	гінекомастія
Загальні порушення
часто	підвищена втомлюваність

*,†,‡ Більш докладно див. розділ «Опис окремих побічних реакцій»

 

Опис окремих побічних реакцій

Інформація щодо постмаркетингового спостереження

† Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження; однак щодо частоти були використані дані з 16 клінічних досліджень (n = 3969).

‡ Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, але вони не спостерігалися у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена, базуючись на визначеній верхній межі 95 % довірчого інтервалу при 0 випадків у кількості пацієнтів, що проходили лікування ефавірензом у цих клінічних дослідженнях (n = 3969).

Висипання

У клінічних дослідженнях у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу, спостерігалося висипання на шкірі порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольних групах. Вважається, що у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, висип пов’язаний з лікуванням. Тяжкі випадки висипання спостерігались менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 1,7 % пацієнтів припинили лікування через висипання. Випадки мультиформної еритеми або синдрому Стівенса–Джонсона становили приблизно 0,1 %.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипи легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавірензу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавірензу пацієнтам, які припинили його прийом через висипи. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили приймати інші антиретровірусні препарати класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), обмежений.

Зафіксовані випадки повторних висипів після переходу з невірапіну до ефавірензу становлять від 13 до 18 % порівняно з показниками, що спостерігались у пацієнтів, які приймали ефавіренз у клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми з боку психіки

Серйозні психічні побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували ефавіренз. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

	Курс лікування ефавірензом (n = 1,008)	Контрольний курс лікування (n = 635)
Тяжка депресія	1,6 %	0,6 %
Думки про самогубство	0,6 %	0,3 %
Спроби суїциду	0,4 %	0 %
Агресивна поведінка	0,4 %	0,3 %
Параноїдальні реакції	0,4 %	0,3 %
Маніакальні реакції	0,1 %	0 %

Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення кожного з перерахованих вище явищ від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Були також пост-маркетингові повідомлення про летальний наслідок від самогубства, марення, психозоподібної поведінки та кататонії.

 

З боку нервової системи

У клінічно контрольованих випробуваннях часто повідомляли про побічні реакції, які включали, але не обмежувалися запамороченням, безсонням, сонливістю, порушенням концентрації та патологічними сновидіннями. Симптоми з боку нервової системи від помірних до тяжких спостерігались у 19 % пацієнтів (тяжкі випадки 2 %) порівняно з 9 % пацієнтів (тяжкі випадки 1 %), які отримували контрольний курс лікування. У клінічних дослідженнях 2 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, припинили терапію у зв’язку з появою таких симптомів.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. У дослідженнях неінфікованих добровольців типові симптоми з боку нервової системи у середньому з’являються через 1 годину після введення дози і тривають близько 3 годин. Симптоми з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренз приймати разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу у плазмі крові. Для того щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати лікарський засіб перед сном. Цей режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії випадки вперше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренз, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній групі пацієнтів.

Печінкова недостатність

Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, у тому числі у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику, містили дані про раптову хворобу та хворобу, що швидко прогресує, і в деяких випадках призводить до необхідності трансплантації або смерті.

Синдром реактивації імунної системи

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялось про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть з’яаитися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

У клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, вираженою стадією ВІЛ-інфекції або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних показників

Печінкові ферменти: підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу (5-8 % після тривалого лікування у клінічному дослідженні). Подібні підвищення спостерігалися у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5 % після тривалого лікування). Підвищення ГГТ більш ніж у 5 разів вище ВМН спостерігалося у 4 % всіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу і 1,5-2 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 3 % пацієнтів, які отримували контрольний курс після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які отримують ефавіренз, може бути ознакою індукції ферментів. Під час довготривалого дослідження 1 % пацієнтів у кожній групі лікування припиняли терапію через розлади печінки або жовчовидільної системи.

Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвищення концентрації амілази у сироватці крові більше ніж в 1,5 раза вище ВМН спостерігалося у 10 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 6 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування. Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази у сироватці крові невідоме.

Ліподистрофія та порушення метаболізму

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Небажані явища в дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання виникає частіше (59 пацієнтів з 182 (32 %), які проходили лікування ефавірензом), ніж у дорослих, і частіше буває більш тяжким [тяжкі випадки висипу спостерігались у 6 дітей з 182 (3,3 %)]. Призначення дітям до початку терапії ефавірензом відповідних антигістамінних препаратів з метою профілактики висипів може бути доцільним.

Інші особливі групи

Ферменти печінки у пацієнтів, коінфікованих гепатитом В або С: у даних довготривалого дослідження 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували ефавіренз (середня тривалість терапії 68 тижнів), і 84 пацієнти, які отримували контрольний курс лікування (середня тривалість 56 тижнів), були серопозитивними на скринінг на гепатит В (поверхневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованих пацієнтів у цьому дослідженні виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у 5 разів вище ВМН у 13 % пацієнтів, які приймали ефавіренз, та у 7 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування, а підвищення рівня AЛТ більш ніж у 5 разів вище ВМН ‒ у 20 % і 7 % відповідно. Серед коінфікованих пацієнтів 3 % з групи пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 2 % з контрольної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.  ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД (HETERO LABS LIMITED).

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.

Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.