АЛОКСІ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

AЛОКСІ^®

(ALOXI^®)

 

Склад:

діюча речовина: палоносетрону гідрохлорид;

5 мл розчину містять палоносетрону гідрохлориду 250 мкг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); динатрію едетат; натрію цитрат; кислота лимонна, моногідрат; натрію гідроксид; кислота хлористоводнева, розведена; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для внутрішньовенних ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Антиеметики та засоби проти нудоти. Антагоністи серотонінових рецепторів (5-НТ₃). Код ATХ A04A A05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Aлоксі^® – селективний високоафінний антагоніст 5-НТ₃-рецепторів. Механізм дії пов’язаний з пригніченням блювотного рефлексу шляхом блокади серотонінових 5-НТ₃-рецепторів на рівні нейронів центральної нервової системи.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Середнє значення періоду напіввиведення після внутрішньовенного застосування складає близько 40 годин. Середні значення максимальної концентрації в плазмі крові (C_max) та площі під кривою «концентрація-час» (AUC_0-¥) в цілому є дозопропорційними в діапазоні доз 0,3–90 мкг/кг у здорових добровольців та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Після внутрішньовенного застосування 0,75 г палоносетрону один раз на добу однократно у 11 пацієнтів з раком яєчка середнє (± стандартне відхилення (СВ)) збільшення плазмових концентрацій з 1-го по 5-й день становило 42 ± 34 %. Після внутрішньовенного застосування 0,25 мг палоносетрону один раз на добу щоденно протягом 3 днів у 12 здорових добровольців середнє (± СВ) збільшення плазмових концентрацій палоносетрону з 1-го по 3-й день становило 110 ± 45 %.

В ході досліджень було показано, що загальна експозиція (AUC_0-¥) при внутрішньовенному застосуванні дози 0,25 мг палоносетрону один раз на добу протягом 3 днів поспіль є аналогічною до загальної експозиції при внутрішньовенному однократному застосуванні дози 0,75 мг, однак при цьому значення C_max при однократному застосуванні дози 0,75 мг є вищим.

Розподіл.

При застосуванні в рекомендованих дозах палоносетрон широко розподіляється в організмі з об’ємом розподілу близько 6,9–7,9 л/кг. Приблизно 62 % дози палоносетрону зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація.

Елімінація палоносетрону відбувається двома шляхами: близько 40 % дози виводиться нирками та близько 50 % метаболізується з утворенням двох основних метаболітів, які мають менше ніж 1 % антагоністичної активності палоносетрону відносно 5-НТ₃-рецепторів. В ході досліджень метаболізму in vitro було показано, що в метаболізмі палоносетрону задіяні ізофермент CYP2D6 та меншою мірою – ізоферменти CYP3A4 і CYP1A2. Однак відсутні клінічні фармакокінетичні відмінності у пацієнтів з повільним та швидким метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2D6. Палоносетрон у клінічно значущих концентраціях не інгібує і не індукує ізоферменти системи цитохрому P450.

Елімінація.

Після внутрішньовенного застосування однократної дози 10 мкг/кг [¹⁴C]-палоносетрону близько 80 % дози виявляли протягом 144 годин у сечі, при цьому частка незміненої діючої речовини палоносетрону становила приблизно 40 % від введеної дози. Після внутрішньовенного болюсного застосування однократної дози у здорових добровольців загальний кліренс палоносетрону з організму становив 173 ± 73 мл/хв, а нирковий кліренс – 53 ± 29 мл/хв. Низька швидкість загального кліренсу з організму та великий об’єм розподілу обумовлюють кінцевий період напіввиведення тривалістю приблизно 40 годин. У 10 % пацієнтів середнє значення кінцевого періоду напіввиведення становить понад 100 годин.

Фармакокінетика в окремих популяціях.

Пацієнти літнього віку.

Вік пацієнта не впливає на фармакокінетику палоносетрону. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Стать.

Стать пацієнта не впливає на фармакокінетику палоносетрону. Коригування дози залежно від статі пацієнта не потрібне.

Педіатрична популяція.

Фармакокінетичні дані при однократному внутрішньовенному введенні препарату Aлоксі^® були отримані в підгрупі педіатричних пацієнтів з раком (n=280), що отримували препарат в дозі 10 мкг/кг або 20 мкг/кг. При збільшенні дози з 10 мкг/кг до 20 мкг/кг спостерігалось дозопропорційне збільшення середнього значення AUC. Після однократної внутрішньовенної інфузії препарату Aлоксі^® в дозі 20 мкг/кг пікові концентрації в плазмі крові (С_Т), визначені в кінці 15-хвилинної інфузії, відзначались високою варіабельністю у всіх вікових групах з тенденцією до зниження у пацієнтів віком до 6 років порівняно з педіатричними пацієнтами старшого віку. Середній період напіврозпаду становив 29,5 години у всіх вікових групах (діапазон приблизно від 20 до 30 годин) після введення препарату в дозі 20 мкг/кг.

Загальний кліренс (л/год/кг) у пацієнтів віком від 12 до 17 років був подібним даному показнику у здорових дорослих добровольців. Явної відмінності в об’ємі розподілу, вираженому в л/кг, немає.

Ниркова недостатність.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів на гемодіалізі відсутні.

Печінкова недостатність.

Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю не потребують корекції дози палоносетрону.

 

 

 

Доклінічні дані з безпеки.

Ефекти у доклінічних дослідженнях спостерігалися лише при таких дозах, які достатньо перевищують максимальний вплив на людину, що свідчить про малу значущість для клінічного використання.

Доклінічні дослідження показують, що палоносетрон лише у дуже високих концентраціях може блокувати йонні канали, що беруть участь у де- і реполяризації шлуночків та подовжують тривалість потенціалу дії.

Дані досліджень на тваринах не вказують на наявність прямого або непрямого шкідливого впливу цього засобу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток потомства. Дані досліджень на тваринах стосовно плацентарного переносу лікарського засобу обмежені (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Палоносетрон не є мутагенним. Високі дози палоносетрону (кожна доза чинить вплив, що принаймні у 30 разів перевищує терапевтичний вплив на людину), застосовувані щоденно протягом 2 років, призводили до підвищеної частоти утворення пухлин печінки, ендокринних новоутворень (у щитоподібній залозі, мозковій речовині наднирників) та пухлин шкіри у щурів, але не у мишей. Механізми, що лежать в основі цього явища, до кінця не вивчені, але через високі дози та через те, що препарат Aлоксі^® призначений для одноразового використання, ці результати не вважаються релевантними для клінічного використання.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика гострої нудоти та блювання, якими супроводжується високоеметогенна або помірноеметогенна хіміотерапія в онкології.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Палоносетрон метаболізується в основному ізоферментом CYP2D6; менш значну роль у його метаболізмі відіграють ізоферменти CYP3A4 та CYP1A2. Згідно з даними досліджень in vitro, палоносетрон в клінічно значущих концентраціях не інгібує та не індукує ізоферменти системи цитохрому P450.

Хіміотерапевтичні лікарські засоби.

В ході доклінічних досліджень було встановлено, що палоносетрон не інгібує протипухлинні ефекти п’яти досліджуваних хіміотерапевтичних засобів (цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, доксорубіцину та мітоміцину C).

Метоклопрамід.

В ході клінічного дослідження не спостерігалося значущого фармакокінетичного взаємозв’язку між палоносетроном, який застосовували однократно внутрішньовенним шляхом, та стабільною концентрацією метоклопраміду (інгібітором CYP2D6), який застосовувався перорально.

Індуктори та інгібітори CYP2D6.

В ході популяційного фармакокінетичного аналізу була показана відсутність значущого впливу на кліренс палоносетрону при його одночасному застосуванні з індукторами CYP2D6 (дексаметазон і рифампіцин) та інгібіторами CYP2D6 (включаючи аміодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубіцин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хінідин, ранітидин, ритонавір, сертралін або тербінафін).

Кортикостероїди.

Палоносетрон безпечно застосовувався одночасно з кортикостероїдами.

Серотонінергічні засоби (СІЗЗС та ІЗЗСН).

Повідомлялося про випадки розвитку серотонінового синдрому на фоні одночасного застосування 5-НТ₃-антагоністів та інших серотонінергічних препаратів (в тому числі СІЗЗС та ІЗЗСН).

Інші лікарські засоби.

Палоносетрон безпечно застосовувався з анальгетиками, антиеметиками/засобами проти нудоти, спазмолітиками та антихолінергічними лікарськими засобами.

 

Особливості застосування.

Оскільки палоносетрон може збільшувати час пасажу вмісту товстого кишечнику, після введення препарату необхідно спостерігати за станом пацієнтів із запорами в анамнезі або з ознаками підгострої обструкції кишечнику. Повідомлялося про два випадки виникнення запору з каловою пробкою, для лікування якої знадобилася госпіталізація, на фоні застосування палоносетрону у дозі 750 мкг.

Усі досліджувані дози палоносетрону не призводили до клінічно значущого подовження інтервалу QT, скоригованого за частотою серцевих скорочень (QTc).

Однак, як і інші антагоністи 5-НТ₃, цей препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які мають подовження інтервалу QT або схильні до його розвитку. До таких пацієнтів належать особи з подовженням інтервалу QT в особистому або родинному анамнезі, з порушеннями електролітної рівноваги, застійною серцевою недостатністю, брадіаритміями, розладами провідної системи серця, а також особи, які отримують протиаритмічні лікарські засоби або інші лікарські засоби, які призводять до подовження інтервалу QT чи порушення електролітної рівноваги. Перед застосуванням 5-НТ₃-антагоніста необхідно відкоригувати гіпокаліємію та гіпомагніємію.

Повідомлялося про випадки виникнення серотонінового синдрому на фоні застосування 5-НТ₃-антагоністів як монотерапії чи в комбінації з іншими серотонінергічними препаратами (в тому числі із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (ІЗЗСН). Рекомендується належне спостереження за станом пацієнтів для своєчасного виявлення симптомів, подібних до ознак серотонінового синдрому.

Не слід застосовувати препарат Aлоксі^® для профілактики або лікування нудоти та блювання в дні після сеансу хіміотерапії, за винятком випадків, коли таке застосування передує іншому сеансу хіміотерапії.

Вміст натрію у лікарському засобі складає менше 1 ммоль (23 мг) на флакон, тобто препарат Aлоксі^® майже не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Клінічні дані щодо застосування палоносетрону під час вагітності відсутні. Дані досліджень на тваринах не вказують на наявність прямого або непрямого шкідливого впливу цього засобу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток потомства. Наразі дані досліджень на тваринах щодо плацентарного переносу обмежені (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Досвід застосування палоносетрону під час вагітності у людини відсутній, тому не слід застосовувати палоносетрон вагітним, якщо тільки лікар не вважає це за потрібне.

Грудне вигодовування.

Оскільки дані щодо здатності палоносетрону проникати в грудне молоко відсутні, грудне вигодовування на період терапії цим засобом слід припинити.

Фертильність.

Дані щодо впливу палоносетрону на фертильність відсутні.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилось досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Оскільки палоносетрон може викликати запаморочення, сонливість або втомлюваність, слід попереджати пацієнтів, що вони мають утримуватися від керування автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Aлоксі^® слід призначати тільки перед застосуванням хіміотерапії. Цей лікарський засіб повинен вводити медичний працівник в умовах належного медичного контролю.

Дозування.

Дорослі.

250 мкг палоносетрону застосовують шляхом однократного внутрішньовенного болюсного введення приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії. Час введення препарату Aлоксі^® становить 30 секунд. Ефективність препарату Aлоксі^® стосовно профілактики нудоти та блювання, спричинених високоеметогенною хіміотерапією, можна підвищити, якщо перед хіміотерапією додатково застосувати кортикостероїд.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна.

Діти та підлітки (віком від 1 місяця до 17 років).

Палоносетрон в дозі 20 мкг/кг (максимальна загальна доза не повинна перевищувати 1500 мкг) застосовується у вигляді однократної 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії, що розпочинається приблизно за 30 хвилин перед початком хіміотерапії.

Безпека та ефективність препарату Aлоксі^® в дітей віком менше 1 місяця не встановлені. Дані з цього приводу відсутні. Наявні обмежені дані щодо застосування препарату Aлоксі^® для попередження нудоти та блювання у дітей віком до 2 років.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність.

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Немає доступних даних щодо застосування цього препарату пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок, які знаходяться на гемодіалізі.

Спосіб застосування.

Для внутрішньовенного застосування.

 

Діти.

Цю лікарську форму застосовують дітям віком від 1 місяця до 17 років.

 

Передозування.

Наразі не повідомлялося про жоден випадок передозування.

В ході клінічних досліджень для дорослих застосовували дози до 6 мг. У групі, яка отримувала найвищу дозу, частота виникнення небажаних реакцій була подібною до частоти, яка спостерігалася в інших групах; дозозалежності реакцій не спостерігалося. У малоймовірному випадку передозування показана підтримувальна терапія. Досліджень доцільності застосування діалізу не проводилося, однак, враховуючи великий об’єм розподілу препарату, ефективність діалізу для лікування передозування препаратом Aлоксі^® є малоймовірною.

Педіатрична популяція.

Жодних повідомлень про випадки передозування під час клінічних досліджень за участю педіатричної популяції не було.

Побічні реакції.

В ході клінічних досліджень при застосуванні дози 250 мкг (загальна кількість учасників – 633) побічними реакціями, які спостерігалися найбільш часто і які принаймні можливо були пов’язані з дією препарату Aлоксі^®, були головний біль (9 %) та запор (5 %).

Перелічені нижче побічні реакції (ПР) спостерігалися в ході клінічних досліджень і були розцінені як можливо або ймовірно пов’язані із застосуванням препарату Aлоксі^®. Вони були класифіковані за частотою таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) або нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100). В період постмаркетингового нагляду були зареєстровані реакції, які зустрічалися дуже рідко (< 1/10000).

Всередині кожної частотної групи побічні реакції розташовані в порядку зменшення їхньої серйозності.

 

Класи систем органів	ПР, які виникали часто (від ³ 1/100 до < 1/10)	ПР, які виникали нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	ПР, які виникали дуже рідко ° (< 1/10000)
З боку імунної системи			Гіперчутливість, анафілаксія, анафілактичні/анафі-лактоїдні реакції та шок
Метаболічні та аліментарні розлади		Гіперкаліємія, метаболічні розлади, гіпокальціємія, гіпокаліємія, відсутність апетиту, гіперглікемія, зменшення апетиту
З боку психіки		Тривожність, ейфоричний настрій
З боку нервової системи	Головний біль, запаморочення	Сонливість, безсоння, парестезія, гіперсомнія, периферична сенсорна нейропатія
З боку органів зору		Подразнення очей, амбліопія
З боку органів слуху та рівноваги		Укачування, відчуття шуму/дзвону у вухах
З боку серця		Тахікардія, брадикардія, екстрасистолія, ішемія міокарда, синусова тахікардія, синусова аритмія, суправентрикулярна екстрасистолія
З боку судин		Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, зміна кольору вен, розтягнення вен
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння		Гикавка
З боку шлунково-кишкового тракту	Запор, діарея	Диспепсія, біль у животі, біль у верхніх відділах живота, сухість у роті, метеоризм
Гепатобіліарні розлади		Гіпербілірубінемія
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Алергічний дерматит, висипання зі свербіжем
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Артралгія
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Затримка сечовиведення, глюкозурія
Загальні розлади та реакції в місці введення		Загальна слабкість, пірексія, втомлюваність, відчуття жару, грипоподібний стан	Реакція в місці введення інʼєкції*
Результати обстежень		Підвищення рівнів трансаміназ, подовження інтервалу QT на ЕКГ

° Дані отримані в період постмаркетингового нагляду.

* У тому числі: відчуття печіння, ущільнення шкіри, дискомфорт та біль.

 

Педіатрична популяція.

В рамках клінічних досліджень за участю педіатричної популяції для попередження нудоти та блювання, спричинених помірноеметогенною та високоеметогенною хіміотерапією, 402 пацієнти отримували однократну дозу палоносетрону (3, 10 або 20 мкг/кг). При застосуванні палоносетрону було повідомлено про часті та нечасті побічні реакції, при цьому частота жодної з побічних реакцій, про які було повідомлено, не становила більше 1 %.

 

Класи систем органів	Часті побічні реакції (≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасті побічні реакції (≥ 1/1000 до < 1/100)
З боку нервової системи	Головний біль	Запаморочення, дискінезія
З боку серця		Порушення провідності з подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі, синусова тахікардія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння		Кашель, задишка, носова кровотеча
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Алергічний дерматит, свербіж, ураження шкіри, кропив’янка
Загальні розлади та реакції в місці введення		Пірексія, біль в місці інфузії, реакція в місці інфузії, біль

 

Побічні реакції були оцінені у педіатричних пацієнтів, які отримували палоносетрон перед хіміотерапією з кількістю циклів до 4.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням «користь/ризик» лікарського засобу. Працівники галузі охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

 

Термін придатності. 5 років.

Після розкриття флакона розчин слід використати одразу, а весь невикористаний розчин утилізувати.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у місцях, недоступних для дітей.

 

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами.

 

Упаковка.

По 5 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник/заявник.

Хелсінн Бірекс Фармасьютікалс Лтд., Ірландія.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності/місцезнаходження заявника.

Дамастаун, Малхаддарт, Дублін 15, Ірландія.