ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕФЕРВЕН
(EFFERVEN)
Склад:
діюча речовина: efavirenz;
1 таблетка містить ефавіренцу 600 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;
оболонка: Опадрай жовтий 03B52874: (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А G03.
Клінічні характеристики.
Показання.
У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1), у дорослих і дітей з масою тіла ≥
Протипоказання.
– Підвищена індивідуальна чутливість до активної речовини або інших компонентів, що входять до складу препарату.
– Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П’ю).
– Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення тяжких і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).
– Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавіренцу.
Спосіб застосування та дози.
Лікування проводить тільки лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.
Супутня антиретровірусна терапія. Ефервен застосовується в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Рекомендовано приймати Ефервен натщесерце. Встановлено зростання концентрації Ефервену в плазмі крові при призначенні Ефервену з їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.
Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.
Дорослі. Рекомендована доза Ефервену в комбінації з нуклеозидами – інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.
Діти. Ефервен у таблетках по 600 мг призначають тільки дітям з масою тіла ≥
Рекомендована доза ефавіренцу дітям з масою тіла ≥
Дітям з масою тіла менше
Корекція дозування: якщо Ефервен призначають разом з вориконазолом, підтримуюча доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин; доза Ефервену повинна бути зменшена на 50 %, наприклад, до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефервену має бути відновлене.
При супутньому призначенні Ефервену з рифампіцином пацієнтам з вагою
Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.
Захворювання печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнти повинні ретельно обстежитися на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.
Побічні реакції.
З боку нервової системи: патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння, сонливість, відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність свідомості, судоми, патологічне мислення, тремор, припливи.
Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом 1-го або 2-го дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренц приймають разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу в плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендують і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробовий прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.
З боку органів зору: розпливчасте бачення.
З боку органів слуху: вертиго, шум в вухах.
З боку травного тракту: біль у животі, пронос, нудота, блювання, панкреатит.
З боку шкіри: висипання, свербіж, ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона. Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших 2 тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавіренцу протягом 1 місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипань. При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.
Загальні порушення: підвищена стомлюваність.
З боку імунної системи: алергічні реакції.
З боку гепатобіліарної системи: гострий гепатит.
З боку репродуктивної системи: гінекомастія.
З боку психіки: занепокоєння, депресія, схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.
Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку тяжких небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення кожного з перерахованих вище явищ від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Також є дані про самогубства, маячні ідеї та психозоподібну поведінку.
Синдром реактивації імунної системи: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.
Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру в спинно-шийному відділі (буйволовий горб).
Комбіновану антиретровірусну терапію пов’язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.
Остеонекроз: є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, які тривалий час перебувають на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.
Лабораторні показники: підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення γ-глютамілтрансферази (ГГТ). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів. Безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові, підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої щільності і тригліцеридів. Розміри змін рівня ліпідів можуть піддаватися впливу таких факторів, як тривалість лікування та інших компонентів антиретровірусних схем лікування.
Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові невідоме.
Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, які лікувалися ефавіренцом. Хибнопозитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.
У ході клінічних досліджень виявлено додаткові небажані явища у пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренц: маячні ідеї, печінкову недостатність, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз і самогубство.
Діти: небажані явища у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання зустрічалися частіше, ніж у дорослих і частіше проявлялися у тяжкій формі. Призначення відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавіренцом у дітей з метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям тяжко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються у дітей менш часто та у більшості випадків помірного ступеня. У ході досліджень спостерігалися симптоми з боку нервової системи помірної інтенсивності, головним чином, запаморочення. Виражені симптоми не були відзначені в жодної дитини, і в жодному випадку не було необхідності припиняти прийом препарату через розвиток симптоматики з боку нервової системи.
Передозування.
У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м’язові скорочення.
Лікування. У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму і спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Жінкам, які приймають ефавіренц, потрібно запобігати вагітності. Завжди слід використовувати бар’єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральні або гормональні контрацептиви). Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавіренцу. Ефавіренц не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.
Годування груддю
Дані досліджень показали, що ефавіренц може проникати в грудне молоко, тому жінкам, які приймають Ефервен у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. Деякі експерти вважають, що ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Діти.
Препарат у даній лікарській формі призначають дітям з масою тіла ≥
Особливості застосування.
Немає достатніх клінічних даних про застосування Ефервену хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм3, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на цей час немає достатніх даних про ефективність застосування комбінованої терапії на основі інгібітору протеази після відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, що містить ефавіренц.
Ефервен не слід застосовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренц застосовується як монотерапія. При виборі нового антиретровірусного засобу, що має застосовуватися в комбінації з ефавіренцом, необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.
При призначенні препаратів одночасно з Ефервеном лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.
Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренц, не запобігає ризику передачі ВІЛ через сексуальні контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.
У випадку, коли прийом будь-якого іншого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно ретельно зважити можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.
Симптоми з боку психіки
Можливі серйозні побічні ефекти з боку психіки у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом протягом більше ніж 1,5 року: тяжка депресія, суїцидальні думки, нелетальні спроби самогубства, агресивна поведінка, параноїдальні реакції, маніакальні реакції. Були також окремі повідомлення про самогубства, марення і психозоподібну поведінку. Пацієнтам із серйозними психічними несприятливими симптомами необхідне негайне медичне обстеження стосовно ймовірності зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу. Якщо такий зв’язок підтверджено, слід визначити, чи ризик продовження терапії переважує користь від лікування.
Симптоми з боку нервової системи
Повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи: запаморочення, безсоння, порушення концентрації уваги, сонливість, патологічні сновидіння і галюцинації. Ці симптоми зазвичай починаються в перший або другий день лікування і повністю минають після перших 2-4 тижнів терапії. Пацієнтів потрібно проінформувати, що ці загальні симптоми зазвичай слабшають при продовженні терапії і не є провісниками подальшого розвитку рідкісніших симптомів з боку психіки. Прийом препарату перед сном може поліпшити переносимість цих симптомів з боку нервової системи.
Пацієнтів, які отримують ефавіренц, потрібно попередити про можливість адитивних ефектів на центральну нервову систему при прийомі ефавіренцу одночасно з алкоголем або психотропними препаратами.
Судоми: у пацієнтів, які отримують терапію ефавіренцом, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому у більшості випадків при наявності судом в анамнезі. Пацієнтам, які застосовують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У ході досліджень лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну в плазмі крові знижувалися при одночасному призначенні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.
Підвищення рівня ліпідів
Лікування ефавіренцом призводило до збільшення концентрації загального холестерину і тригліцеридів. Аналіз рівня холестерину і тригліцеридів слід проводити до початку терапії ефавіренцом і періодично під час терапії.
Синдром реактивації імунітету
Про синдром реактивації імунітету повідомлялося у пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, в тому числі з ефавіренцом. На першому етапі комбінованої антиретровірусної терапії пацієнти, у яких імунна система реагує на лікування, може розвинутися запальна реакція на латентні або залишкові опортуністичні інфекції (такі як інфекція Mycobacterium avium, цитомегаловірус, пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci, або туберкульоз), які можуть потребувати подальшої оцінки та лікування.
Перерозподіл жиру
Перерозподіл/накопичення жиру в організмі, включаючи центральне ожиріння, відкладання жиру у ділянці задньої поверхні шиї (бичачий горб), виснаження периферичних жирових відкладень, видовження обличчя, збільшення грудей і «кушингоїдний вигляд», були виявлені у пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію. Механізм і довгострокові наслідки цих подій на сьогодні невідомі. Причинно-наслідковий зв'язок не встановлений.
Остеонекроз
Хоча етіологія вважається багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомляли найчастіше у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-захворювання та/або при тривалій експозиції комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ).
Висипи
Прийом препарату не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром Стівенса-Джонсона).
Можливе виникнення шкірного висипу, пов’язаного з утворенням пухирів, вологою десквамацією, виразками.
Як правило, макулопапульозне висипання на шкірі від легкого до середньої тяжкості виникає протягом перших 2 тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів при продовженні лікування ефавіренцом висип проходить протягом 1 місяця (середня тривалість – 16 днів). Хворим, які перервали терапію через висип, прийом ефавіренцу можна відновити. Ефавіренц слід припинити застосовувати пацієнтам, у яких виник тяжкий висип, пов'язаний з утворенням пухирів, лущенням, ураженням слизової оболонки або гарячкою. Відповідні антигістамінні препарати та/або кортикостероїди можуть поліпшити переносимість і прискорити зникнення висипу.
Прийом їжі: призначення Ефервену під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Ефервен натщесерце, переважно перед сном.
Захворювання печінки: оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно за участю системи цитохрому P450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. За пацієнтами слід встановити ретельний нагляд щодо виявлення небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням препарату, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.
Безпека та ефективність застосування ефавіренцу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не встановлені. Ефавіренц протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується, тому потрібен нагляд відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення стану печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більше ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.
У пацієнтів, які приймають інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.
Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому таким пацієнтам рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.
Пацієнти літнього віку: досліджень не проводилося.
Ефавіренц у таблетках, покритих оболонкою, не застосовується в пацієнтів з рідкими спадкоємними захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактозу.
Потенційний ризик для репродуктивної системи
Вагітність. Категорія D: ефавіренц може спричинити шкоду ембріону у випадку застосування протягом першого триместру вагітності. Слід уникати вагітності жінкам, які отримують ефавіренц. Бар’єрну контрацепцію потрібно завжди застосовувати в поєднанні з іншими методами контрацепції (наприклад з оральними або іншими гормональними контрацептивами). У зв'язку з тривалим періодом напіврозпаду ефавіренцу рекомендується застосування адекватних заходів контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавіренцу. Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавіренцу. Якщо цей препарат застосовують протягом першого триместру вагітності або якщо пацієнтка завагітніла в період прийому цього препарату, слід поінформувати про потенційну шкоду для плода.
Ефавіренц можна застосовувати під час вагітності, тільки якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик для плода, зокрема, у разі відсутності інших терапевтичних можливостей.
Здатність впливати на швидкісні реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавіренцу на здатність до керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилися. Ефавіренц може спричиняти запаморочення, зниження концентрації уваги та/або сонливість. Якщо з’являються такі симптоми, пацієнти повинні утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ефавіренц є індуктором CYP3A4 та CYP2B6. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препаратами, які є субстратами для CYP3A4 та CYP2B6, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Зміна дії ефавіренцу також може відбуватися при його застосуванні одночасно з лікарськими засобами або продуктами харчування, які впливають на активність CYP3A4 (наприклад з грейпфрутовим соком).
Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном).
Супутні антиретровірусні засоби
Інгібітори протеази
Ампренавір: якщо ефавіренц застосовується в комбінації з ампренавіром (у дозі 600 мг 2 рази на добу) і ритонавіром (у дозі 100 або 200 мг 2 рази на добу), коригування дози не потрібно. Крім того, якщо ефавіренц застосовується одночасно з ампренавіром і нелфінавіром, то для жодного з препаратів коригування дози також не потрібно. Застосування ефавіренцу в комбінації з ампренавіром та саквінавіром не рекомендується, оскільки ефект обох інгібіторів протеази може істотно знижуватися. Щодо застосування ампренавіру в комбінації з іншим інгібітором протеази та ефавіренцом дітям та пацієнтам з порушенням функції нирок, то дати будь-які рекомендації з дозування немає можливості.
Необхідно уникати застосовувати такі комбінації пацієнтам з порушенням функції печінки.
Атазанавір: одночасне застосування ефавіренцу та атазанавіру в комбінації з ритонавіром може призвести до посилення виведення ефавіренцу, що може погіршити профіль толерантності ефавіренцу. Застосування ефавіренцу 600 мг із атазанавіром у комбінації з низькими дозами ритонавіру призводить до істотного зниження виведення атазанавіру, що вимагає корекції дози атазанавіру.
Індинавір: коректування дози ефавіренцу при призначенні індинавіру або індинавіру/ритонавіру не потрібно. Про призначення разом з ефавіренцом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. нижче.
Лопінавір/ритонавір: при застосуванні комбінації ефавіренцу і двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази дозування лопінавіру/ритонавіру 533/133 мг 2 рази на добу показали аналогічні концентрації лопінавіру в плазмі крові порівняно з дозуванням лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу без ефавіренцу. При одночасному застосуванні з ефавіренцом може знадобитися збільшення доз лопінавіру/ритонавіру на 33 % (4 капсули/6,5 мл 2 рази на добу замість 3 капсул/5 мл 2 рази на добу). Корекція дози повинна проводитися з особливою обережністю, оскільки деяким пацієнтам збільшення дози може бути протипоказане. Для призначення разом з ефавіренцом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. нижче.
Нелфінавір: при застосуванні у комбінації з ефавіренцом площа під кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальна концентрація (Cmax) нелфінавіру збільшувалися на 20 % і 21 % відповідно. У більшості випадків така комбінація переносилася добре. При призначенні ефавіренцу в комбінації з нелфінавіром корекція дози не потрібна.
Ритонавір: при одночасному застосуванні ефавіренцу і ритонавіру у дозі 500 мг або 600 мг 2 рази на добу відзначалася погана переносимість такої комбінації (спостерігалися запаморочення, нудота, парестезії і підвищення активності печінкових ферментів). Дані про переносимість комбінації ефавіренцу з низькою дозою ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) відсутні. При застосуванні ефавіренцу за схемою, що включає низькі дози ритонавіру, слід брати до уваги можливе збільшення відсотка небажаних явищ, пов’язаних із прийомом ефавіренцу внаслідок можливої фармакодинамічної взаємодії.
Саквінавір: при застосуванні саквінавіру (у дозі 1200 мг 3 рази на добу в м’яких капсулах) у комбінації з ефавіренцом AUC і Cmax саквінавіру зменшувалися на 62 % і 50 % відповідно. Застосовувати ефавіренц в комбінації із саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується.
Саквінавір/ритонавір: дані про можливу взаємодію ефавіренцу і комбінації саквінавір + ритонавір відсутні. Про призначення разом з ефавіренцом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. вище.
Нуклеозиди – інгібітори зворотної транскриптази: дослідження з оцінки взаємодії між ефавіренцом і комбінацією зидовудин + ламівудин проводилися за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Будь-яких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося. Спеціальні дослідження з оцінки взаємодій між ефавіренцом та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилися. Будь-яких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій очікувати не доводиться, оскільки шлях метаболізму нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази відрізняється від метаболізму ефавіренцу, і тому конкуренція за ті самі метаболічні ферменти і шляхи виведення навряд чи можлива.
Ненуклеозиди – інгібітори зворотної транскриптази: дослідження з оцінки застосування ефавіренцу в комбінації з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилися, тому дані про можливі фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії відсутні.
Протимікробні засоби
Рифампіцин: у неінфікованих добровольців рифампіцин зменшував AUC ефавіренцу на 26 % і Cmax на 20 %. При супутньому введенні ефавіренцу з рифампіцином пацієнтам з масою тіла
Макролідні антибіотики
Азитроміцин: одночасне призначення одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз ефавіренцу в неінфікованих добровольців не призвело до будь-якої клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. При призначенні азитроміцину в комбінації з ефавіренцом коректування дози не потрібне.
Кларитроміцин: одночасне застосування 400 мг ефавіренцу 1 раз на добу та кларитроміцину в дозі 500 мг кожні 12 годин протягом 7 днів виявило значний вплив ефавіренцу на фармакокінетику кларитроміцину. При одночасному застосуванні з ефавіренцом AUC і Cmax кларитроміцину зменшувалися на 39 % і 26 % відповідно, у той час як AUC і Cmax активного дигідроксиметаболіту кларитроміцину збільшувалися на 34 % і 49 % відповідно. Клінічна значущість таких змін концентрацій кларитроміцину в плазмі крові не встановлена. При застосуванні комбінації ефавіренцу та кларитроміцину у 46 % неінфікованих добровольців з’являлися висипання. При одночасному призначенні кларитроміцину корекція дози ефавіренцу не потрібна. Можливе застосування препаратів, альтернативних кларитроміцину.
Застосування інших макролідних антибіотиків, таких як еритроміцин, у комбінації з ефавіренцом не досліджувалося.
Протигрибкові засоби
Вориконазол: одночасне призначення ефавіренцу (400 мг на добу перорально) та вориконазолу (200 мг 2 рази на добу перорально) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. AUC і Cmax вориконазолу знизилися в середньому на 77 % і 61 % відповідно, у той час як у другому випадку AUC і Cmax ефавіренцу підвищилися в середньому на 44 % і 38 % відповідно. Одночасне призначення ефавіренцу та стандартних доз вориконазолу протипоказане.
Надалі, спільне призначення ефавіренцу (300 мг на добу перорально) та вориконазолу (200 мг 2 рази на добу перорально) неінфікованим добровольцям призвело до зниження AUC вориконазолу на 7 % і підвищенню Cmax на 23 % порівняно з призначенням тільки 200 мг вориконазолу 2 рази на добу. Розходження не були визнані клінічно значущими. AUC ефавіренцу збільшувалася на 17 %, і Cmax було еквівалентно такій при призначенні тільки ефавіренцу в дозі 600 мг на добу.
При призначенні ефавіренцу з вориконазолом підтримуюча доза вориконазолу повинна бути збільшена до 400 мг 2 рази на добу, а доза ефавіренцу повинна бути знижена на 50 %, тобто 300 мг на добу. При припиненні лікування вориконазолом потрібно відновити первинну дозу ефавіренцу.
Ітраконазол: одночасне призначення ефавіренцу (600 мг на добу перорально) з ітраконазолом (200 мг перорально кожні 12 годин) неінфікованим добровольцям призводило до зниження AUC, Cmax і Cmin ітраконазолу на 39 %, 37 % і 44 % відповідно, а гідроксиітраконазолу – на 37 %, 35 % і 43 % відповідно порівняно з призначенням тільки ітраконазолу. Фармакокінетика ефавіренцу не змінювалася. Оскільки не були розроблені рекомендації з дозування ітраконазолу, потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.
Інші протигрибкові препарати: при одночасному призначенні флуконазолу та ефавіренцу неінфікованим добровольцям будь-яких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не відзначалося. Можливі взаємодії між ефавіренцом і іншими протигрибковими засобами із групи імідазолу, наприклад кетоконазолом, не досліджувалися.
Антациди/фамотидин: антациди, що містять гідроксид алюмінію або магнію, і фамотидин не змінили всмоктування ефавіренцу в неінфікованих добровольців. На підставі цих даних можна зробити припущення про те, що зміна шлункового рН у зв’язку із прийомом інших лікарських засобів, швидше за все, не вплине на всмоктування ефавіренцу.
Протисудомні засоби
Карбамазепін: одночасне призначення ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і карбамазепіну (400 мг 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. AUC, Cmax і Cmin карбамазепіну знизилися на 27 %, 20 % і 35 % відповідно, у той час як AUC, Cmax і Cmin ефавіренцу знизилися на 36 %, 22 % і 47 % відповідно. AUC, Cmax і Cmin активного метаболіту карбамазепіну епоксиду залишилася незмінною. Рівні карбамазепіну в плазмі крові повинні періодично перевірятися. Немає даних щодо одночасного застосування високих доз препарату. Таким чином, немає рекомендацій щодо дозування і потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.
Інші антиконвульсанти: дані про можливу взаємодію між ефавіренцом та фенітоїном, фенобарбіталом або іншими протисудомними засобами, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP450, відсутні. При одночасному призначенні цих препаратів та ефавіренцу існує імовірність зниження або підвищення концентрацій кожного препарату в плазмі крові, тому необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. Спеціальні вивчення взаємодії ефавіренцу і вигабартину або габапентину не проводилися. Не передбачаються клінічно значущі взаємодії, оскільки вигабартин і габапентин виводяться в незміненому стані із сечею і малоймовірно, що вони мають ті ж шляхи виведення, що й ефавіренц.
Препарати, що знижують рівень ліпідів
Одночасне призначення ефавіренцу та інгібіторів ГАМК-КоА-редуктази – аторвастатину, правастатину або симвастатину – призводило до зниження плазмових концентрацій статинів у здорових добровольців. Рівень холестерину повинен періодично перевірятися. Може бути рекомендована корекція дози статинів (див. інструкцію для застосування цих препаратів).
Аторвастатин: одночасне призначення ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і аторвастатину (10 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження AUC і Cmax аторвастатину на 43 % і 12 % відповідно, 2-гідроксіаторвастатину на 35 % і 13 % відповідно, 4-гідроксіаторвастатину – на 4 % і 47 % відповідно, і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА-редуктази на 34 % і 20 % відповідно порівняно з прийомом тільки аторвастатину.
Парвастатин: одночасне застосування ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і парвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження AUC і Cmax аторвастатину на 40 % і 18 % відповідно порівняно з прийомом тільки парвастатину.
Симвастатин: одночасне застосування ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) і симвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження AUC і Cmax аторвастатину на 69 % і 76 % відповідно, симвастатинової кислоти – на 58 % і 51 % відповідно і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА-редуктази – на 60 % і 70 % відповідно порівняно з прийомом тільки симвастатину.
Одночасне застосування ефавіренцу та аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливало на рівні AUC або Cmax..Немає необхідності в корекції дози для ефавіренцу.
Інші взаємодії
Антациди/фамотидин: ні антациди, що містять гідроксид алюмінію/магнію, ні фамотидин не впливали на абсорбцію ефавіренцу в здорових добровольців. Ці дані показують, що зміна шлункової кислотності іншими лікарськими засобами не повинна впливати на абсорбцію ефавіренцу.
Пероральні протизаплідні засоби: єдиним компонентом пероральних протизаплідних засобів, що досліджувався, є етинілестрадіол. AUC після прийому одноразової дози етинілестрадіолу збільшувалася (37 %) після багаторазового прийому ефавіренцу. Будь-яких істотних змін Cmax етинілестрадіолу не відзначалося. Клінічна значущість цих ефектів невідома. Ніякого ефекту на Cmax або AUC ефавіренцу від прийому одноразової дози етинілестрадіолу не спостерігалося. Можлива взаємодія між ефавіренцом і пероральними протизаплідними засобами вивчено недостатньо, тому, крім пероральних протизаплідних засобів, пацієнти повинні використовувати інші надійні бар’єрні методи контрацепції.
Метадон: при дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовували наркотичні засоби із внутрішньовенним введенням, одночасне призначення ефавіренцу і метадону призвело до зниження концентрацій метадону в плазмі крові і появи симптомів відміни опіатів. Щоб полегшити симптоми відміни, доза метадону була збільшена в середньому на 22 %. Пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо виявлення симптомів відміни і, якщо буде потрібно, їм може бути збільшена доза метадону для полегшення симптомів, що виникли.
Звіробій (Hypericum perforatum): див. розділ «Протипоказання».
Антидепресанти: при одночасному застосуванні пароксетину та ефавіренцу будь-яких клінічно значущих змін фармакокінетичних параметрів не відзначалося. При застосуванні пароксетину в комбінації з ефавіренцом корекція дози цих препаратів не потрібна. Флуоксетин має аналогічний пароксетину метаболічний профіль, а саме: є сильним інгібітором СYР2D6, тому взаємодія між тлуоксетином та ефавіренцом малоймовірна. Сертралін, що є субстратом СYР3А4, не чинить істотного впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Ефавіренц, у свою чергу, зменшує Cmax, С24 і AUC сертраліну на діапазон від 28,6 до 46,3 %. Збільшення дози сертраліну слід проводити, контролюючи клінічну відповідь.
Цетиризин: блокатор Н1-гістамінових рецепторів не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ефавіренцу. Ефавіренц знижує Cmax цетиризину на 24 %, але не змінює AUC цетиризину. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному застосуванні ефавіренцу і цетиризину корекція дози цих препаратів не потрібна.
Лоразепам: ефавіренц збільшує Cmax і AUC лоразепаму на 16,3 % і 7,3 % відповідно. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному призначенні ефавіренцу і лоразепаму корекція дози цих препаратів не потрібна.
Блокатори кальцієвих каналів: при одночасному призначенні ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) та дилтіазему (240 мг перорально 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям знижувалися показники AUC, Cmax і Cmin дилтіазему на 69 %, 60 % і 63 % відповідно; знижувалися показники AUC, Cmax і Cmin дизацетелдилтіазему на 75 %, 64 % і 62 % відповідно; знижувалися AUC, Cmax і Cmin N-диметилдилтіазему на 37 %, 28 % і 37 % відповідно порівняно з призначенням тільки дилтіазему. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічною відповіддю (див. інструкцію для застосування дилтіазему).
Хоча фармакокінетичні параметри ефавіренцу були трохи знижені (11-16 %), ці зміни не вважаються клінічно значущими і, таким чином, немає потреби в корекції дози ефавіренцу при застосуванні разом з дилтіаземом.
Немає даних про можливу взаємодію ефавіренцу з іншими блокаторами кальцієвих каналів, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP3A4 (наприклад верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін). При призначенні ефавіренцу разом з одним із цих препаратів можливе зниження плазмових концентрацій блокаторів кальцієвих каналів. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічною відповіддю (див. інструкцію для застосування блокаторів кальцієвих каналів).
Бупропіон та аценокумарол: супутнє введення ефавіренцу (600 мг перорально 1 раз на добу) з бупропіоном (одноразова доза 150 мг уповільненого вивільнення) неінфікованим добровольцям зменшувало AUC та Сmах бупропіону відповідно на 55 % та 34 % порівняно з прийомом тільки бупропіону. AUC гідроксибупропіону була незмінною, а Сmах гідроксибупропіону була збільшена на 50 %. Вважається, що вплив ефавіренцу на експозицію бупропіону відбувається через стимулювання метаболізму бупропіону. Коригування дози бупропіону повинно відповідати клінічній реакції, але не слід перевищувати максимальної рекомендованої дози бупропіону. Для ефавіренцу потреби в коригуванні дози немає.
Варфарин або аценокумарол: ефавіренц потенційно збільшує або зменшує концентрації в плазмі крові та ефекти.
Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки у дорослих пацієнтів.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ефавіренц – противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, активний щодо вірусу імунодефіциту людини типу І (ВІЛ). Дія препарату пов’язана з конкурентним впливом щодо нуклеозидів та трифосфатів нуклеозидів.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Максимальна концентрація ефавіренцу на рівні l,6-1,9 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 годин після внутрішнього прийому препарату в одноразовій дозі від 100 до 1600 мг. Підвищення Сmах та AUC, пов’язане з підвищенням дози, спостерігається до 1600 мг; підвищення Сmах та AUC при підвищенні дози від 200 до 400 та 600 мг – пропорційне; при прийомі дози вище ніж 600 мг на добу підвищення не є пропорційним, що означає зниження рівня поглинання.
Час досягнення Сmах в плазмі крові (3-5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі, а стабільні концентрації в плазмі спостерігаються протягом 6-7 днів. При прийомі будь-якої дози з їжею Сmах та AUC підвищуються порівняно з прийомом тієї ж дози натще.
Розподіл. Препарат легко зв’язується з білками плазми крові (здебільшого з альбуміном) – 99,5-99,75 %. В основному метаболізується системою цитохромів Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною їх глюкуронізацією. Головними ізоферментами, відповідальними за метаболізм, є СYР3А4 та CYP2В6. Препарат чинить спрямовану дію на ізоферменти цитохрому Р450: інгібує 2С9, 2С19, 3А4, а в концентраціях, значно вищих терапевтичних, інгібує CYP2D6 та CYP1А2, стимулює індукцію CYP2E1 та СYР3А4, що, в свою чергу, призводить до прискорення власного метаболізму.
Виведення. У ефавіренцу порівняно довгий час напіввиведення – 52-76 годин після прийому одноразової дози та 40-50 годин після багаторазового прийому. Приблизно 14-34 % виводиться із сечею у вигляді метаболітів (1 % – у незміненому вигляді) та 16-34 % – із калом.
У пацієнтів зі складними ураженнями печінки період напіввиведення подовжується, що дає можливість більшого накопичення.
У дітей фармакокінетика ефавіренцу подібна фармакокінетиці дорослих. У дітей, які отримували дозу препарату, еквівалентну 600 мг для дорослих (коригування дози було проведено залежно від маси тіла дитини), стабільне Сmах було 14,1 µМ, Сmin – 5,6 µМ, AUC – 216 µМ.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: персикового кольору, капсулоподібні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням «RC68» з одного боку.
Термін придатності. 36 місяців.
Умови зберігання.
Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С.
Упаковка.
По 30 таблеток у флаконі.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.
Sun Pharmaceutical Industries Limited.
Місцезнаходження.
с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.
V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.