ЕФЕРВЕН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕФЕРВЕН

(EFFERVEN)

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка містить ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

оболонка: Опадрай жовтий 03B52874: (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: персикового кольору, капсулоподібні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням «RC68» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А G03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Ефавіренц являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Він діє як неконкурентний інгібітор зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1 і не інгібує істотно зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Електрофізіологія серця.

Вплив ефавіренцу на інтервал QTc оцінювали у відкритому, позитивно- та плацебоконтрольованому фіксованому одноразовому, перехресному 3-періодному, потрійно сліпому дослідженні інтервалу QT у 58 здорових добровольців із поліморфізмом CYP2B6. Середнє значення C_max ефавіренцу у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/*6 після застосування добової дози 600 мг протягом 14 днів було в 2,25 раза більшим від  середнього значення C_max, яке спостерігалося в осіб із генотипом CYP2B6 *1/*1. Було виявлено прямий зв’язок між концентрацією ефавіренцу і подовженням інтервалу QTc. На основі співвідношення «концентрація — QTc» середня величина інтервалу QTc і її верхня межа 90 %-го довірчого інтервалу становить 8,7 мс і 11,3 мс відповідно у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/*6 після прийому добової дози 600 мг протягом 14 днів (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Противірусна дія.

Вільна концентрація ефавіренцу, необхідна для 90–95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм у лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.

Резистентність.

Ефективність ефавіренцу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у ЗТ на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавіренцу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17-кратної до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18-кратної до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N на додаток до інших заміщень амінокислот у ЗТ.

К103N є найбільш часто спостережуваним заміщенням у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавіренцу в комбінації з індинавіром або зидовудином і ламівудином. Ця мутація виникала в 90 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою й часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов’язана зі стійкістю до ефавіренцу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовувалися у комбінації з ефавіренцом.

Перехресна резистентність.

Профілі перехресної резистентності до ефавіренцу, невірапіну та делавірдину, досліджені на клітинних культурах, показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ННІЗТ. Два із трьох досліджуваних клінічних ізолятів, стійких до делавірдину, мали перехресну резистентність до ефавіренцу та містили заміщення К103N. Третій ізолят — із заміщенням у зворотній транскриптазі на позиції 236 — не мав перехресної резистентності до ефавіренцу.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, що брали участь у клінічному дослідженні ефавіренцу і в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавіренцу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п’ять із цих стійких до ННІЗТ ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавіренцом три ізоляти залишилися чутливими до ефавіренцу в умовах клітинної культури, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.

Ймовірність перехресної резистентності між ефавіренцом і інгібіторами протеази є низькою через те, що вони діють на різні ферменти-мішені. Перехресна резистентність між ефавіренцом і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) також малоймовірна через різні ділянки зв’язування на мішені та різний механізм дії.

Клінічна ефективність.

Контрольованих досліджень застосування ефавіренцу хворим із вираженою стадією ВІЛ­­­-інфекції, а саме пацієнтам із числом CD4-клітин <50 в 1 мм³, а також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили. Досвід клінічного застосування в процесі контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно 1 рік, під час яких ефавіренц застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа CD4-лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у  пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях  доза  ефавіренцу  становила  600 мг  1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавіренцом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавіренцу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

У рандомізованому відкритому дослідженні 006 порівнювали ефективність схем ефавіренц + зидовудин + ламівудин (EFV + ZDV + 3TC ) або ефавіренц + індинавір (EFV + IDV), або  індинавір + зидовудин + ламівудин (IDV + ZDV + 3TC) у 1266 пацієнтів, які раніше не отримували ефавіренц, ламівудин, ННІЗТ та інгібітори зворотної транскриптази. Середня початкова кількість клітин CD4 становила 341 кл/мм³, а середній вихідний рівень РНК ВІЛ становив 60250 копій/мл. Результати ефективності дослідження 006 у підгрупі з 614 пацієнтів, які брали участь щонайменше 48 тижнів, наведено в таблиці.

Під час аналізу показників відповіді (неповний аналіз прирівнювався до аналізу невдач [НП = Н]) у пацієнтів, які припинили участь у дослідженні достроково з будь-якої причини або у яких не було вимірювання РНК ВІЛ, що передувало або слідувало за вимірюванням верхньої межі кількісного визначення, вважали, що у них РНК ВІЛ перевищує 50 або 400 копій/мл у відсутні моменти часу.

 

		Відсоток відповідей (НП = Нa) РНК ВІЛ у плазмі		Середня зміна від вихідного рівня — кількість клітин CD4/мм3 (СПСc)
		< 400 копій/мл (95 % ДІb)	< 50 копій/мл (95 % ДІb)
Схема лікуванняd	Кількість пацієнтів	48 тижнів	48 тижнів	48 тижнів
EFV + ZDV + 3TC	202	67 % (60 %, 73 %)	62 % (55 %, 69 %)	187 (11,8)
EFV + IDV	206	54 % (47 %, 61 %)	48 % (41 %, 55 %)	177 (11 ,3)
IDV + ZDV + 3TC	206	45 % (38 %, 52 %)	40 % (34 %, 47 %)	153 (12,3)

^a НП = Н, неповний аналіз = невдача.

^b  ДІ — довірчий інтервал.

^c  СПС — стандартна похибка середнього.

^d EFV — ефавіренц, ZDV — зидовудин, 3TC — ламівудин, IDV — індинавір.

 

Довгострокові результати за 168 тижнів дослідження 006 (160 пацієнтів завершили лікування за схемою EFV + IDV, 196 пацієнтів — за схемою EFV + ZDV + 3TC і 127 пацієнтів — за схемою IDV + ZDV + 3TC) показують тривалість відповіді з точки зору пропорції пацієнтів із рівнем РНК ВІЛ < 400 копій/мл, РНК ВІЛ < 50 копій/мл і з точки зору середньої зміни базової кількості клітин CD4.

Результати ефективності досліджень ACTG 364 і 020 наведено в таблиці.  У дослідженні ACTG 364 брали участь 196 пацієнтів, які отримували лікування НІЗТ, але не отримували інгібітори протеази (ІП) або ННІЗТ. У дослідженні 020 брали участь 327 пацієнтів, які отримували лікування ННІЗТ, але не отримували ІП або ННІЗТ. Лікарям було дозволено змінити режим прийому ННІЗТ для своїх пацієнтів після початку дослідження. Частота відповідей була найвищою у пацієнтів, які змінили ННІЗТ.

 

		Відсоток відповідей (НП = Нa) РНК ВІЛ у плазмі				Середня зміна від вихідного рівня — кількість клітин CD4/мм3
Номер дослідження / Схема лікуванняb	Кількість пацієнтів	%	(95 % ДІc)	%	(95 % ДІc)	Клітин /мм3	(СПСd)
ACTG 364 48 тижнів		< 500 копій/мл		< 50 копій/мл
EFV + NFV + НІЗТ	65	70	(59, 82)	-	-	107	(17,9)
EFV + НІЗТ	65	58	(46, 70)	-	-	114	(21,0)
NFV + НІЗТ	66	30	(19, 42)	-	-	94	(13,6)
020 24 тижнів		< 400 копій/мл		< 50 копій/мл
EFV + IDV + НІЗТ	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + НІЗТ	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

^a НП = Н, неповний аналіз = невдача.

^b  EFV — ефавіренц, ZDV — зидовудин, 3TC — ламівудин, IDV — індинавір, НІЗТ — нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, NFV — нелфінавір.

^c ДІ — довірчий інтервал.

^d  СПС — стандартна похибка середнього.

«-» — не визначено.

 

Діти.

Відкрите дослідження AI266922 проводили для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносності та противірусної активності ефавіренцу у комбінації з диданозином і емтрицитабіном у педіатричних пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, та у педіатричних пацієнтів, які вже отримували її раніше. Тридцять сім пацієнтів віком від 3 місяців до 6 років (медіана 0,7 року) отримували ефавіренц. На початковому рівні медіана РНК ВІЛ-1 у плазмі становила 5,88 log₁₀ копій/мл, середня кількість клітин CD4+ становила 1144 клітини/мм³, а середній відсоток CD4+ становив 25 %. Середній час прийому дослідної терапії становив 132 тижні; 27 % пацієнтів припинили прийом до 48-го тижня. За результатами ITT-аналізу, загальна частка пацієнтів із РНК ВІЛ <400 копій/мл і <50 копій/мл на 48-му тижні становила 57 % (21/37) і 46 % (17/ 37) відповідно. Медіана збільшення кількості CD4+ на 48 тижні становила 215 клітин/мм³, а середнє збільшення відсотка CD4+ становило 6 %.

Відкрите дослідження PACTG 1021 проводили для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносності та противірусної активності ефавіренцу у комбінації з диданозином та емтрицитабіном у педіатричних пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію. Сорок три пацієнти віком від 3 місяців до 21 року (медіана 9,6 року) отримували  ефавіренц. На початковому рівні медіана РНК ВІЛ-1 у плазмі становила 4,8 log₁₀ копій/мл, середня кількість клітин CD4+ становила 367 клітин/мм³, а середній відсоток CD4+ становив 18 %. Середній час прийому дослідної терапії становив 181 тиждень; 16 % пацієнтів припинили прийом до 48-го тижня. За результатами ITT-аналізу, загальна частка пацієнтів із РНК ВІЛ <400 копій/мл і <50 копій/мл на 48-му тижні становила 77 % (33/43) і 70 % (30/ 43) відповідно. Середнє збільшення від вихідного рівня кількості CD4+ через 48 тижнів терапії становило 238 клітин/мм³, а середнє збільшення відсотка CD4+ становило 13 %.

Відкрите дослідження PACTG 382 проводили для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносності та противірусної активності ефавіренцу у поєднанні з нелфінавіром і ННІЗТ у педіатричних пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію та вже отримували ННІЗТ. Сто два пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (медіана 5,7 року) отримували ефавіренц. Вісімдесят сім відсотків пацієнтів раніше отримували антиретровірусну терапію. На початковому рівні медіана РНК ВІЛ-1 у плазмі становила 4,57 log₁₀ копій/мл, середня кількість клітин CD4+ становила 755 клітин/мм³, а середній відсоток CD4+ становив 30 %. Середній час прийому дослідної терапії становив 118 тижнів; 25 % пацієнтів припинили прийом до 48-го тижня. За результатами ITT-аналізу, загальна частка пацієнтів із РНК ВІЛ <400 копій/мл і <50 копій/мл на 48-му тижні становила 57 % (58/102) і 43 % (44/ 102) відповідно. Середнє збільшення від вихідного рівня кількості CD4+ через 48 тижнів терапії становило 128 клітин/мм³, а середнє збільшення відсотка CD4+ становило 5 %.

 

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Максимальна концентрація ефавіренцу на рівні l,6-1,9 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 годин після внутрішнього прийому препарату в одноразовій дозі від 100 до 1600 мг. Підвищення С_mах та AUC, пов’язане з підвищенням дози, спостерігається до 1600 мг; підвищення не є пропорційним, що означає зниження рівня поглинання при більш високих дозах.

Час досягнення С_mах в плазмі крові (3–5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі, а стабільні концентрації в плазмі спостерігаються протягом 6–7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів при рівноважному стані середня C_max, середня C_min і середня AUC були лінійними для добових доз 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг один раз на день, C_max при рівноважному стані становила 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (% коефіцієнта варіації)], рівноважна C_min становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а AUC становила 184 ± 73 μM/год (40 %).

Вплив їжі.

AUC і C_max після разового прийому ефавіренцу в дозі 600 мг у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, збільшувалися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22–33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58–102 %) відповідно, коли таблетки приймалися разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно із прийомом таблеток натще (див. «Особливості застосування»).

Розподіл.

Ефавіренц має високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно 99,5–99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N = 9), які одержували ефавіренц у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавіренцу в плазмі крові.

Біотрансформація.

У дослідженнях за участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини зафіксовано, що ефавіренц перетворюється в гідроксильовані похідні,  що утворилися з гідроксильованих метаболітів, переважно за участю системи цитохрому Р450, з подальшою глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У процесі досліджень in vitro ефавіренц не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Рівень ефавіренцу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за варіантом G516Т ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; не виключено потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних явищ, пов’язаних із прийомом ефавіренцу.

Було виявлено, що ефавіренц індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200–400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, ніж передбачалося (на 22–42 %), і більш короткий граничний період напіввиведення — 40–55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52–76 годин).

Виведення.

У ефавіренцу порівняно довгий час напіввиведення – 52-76 годин після прийому одноразової дози та 40-50 годин після багаторазового прийому. Приблизно 14-34 % виводиться із сечею у вигляді метаболітів (1 % – у незміненому вигляді) та 16-34 % – із калом.

Порушення функції печінки.

У дослідженні одноразової дози період напіввиведення був подвоєний у одного пацієнта з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю), що вказує на можливість значно більшого ступеня накопичення. Дослідження багаторазових доз не виявило значного впливу на фармакокінетику ефавіренцу у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (клас А за Чайлдом — П’ю) порівняно з контрольною групою. Було недостатньо даних, щоб визначити, чи впливає помірне або тяжке порушення функції печінки (клас B або C за Чайлдом — П’ю) на фармакокінетику ефавіренцу.

Стать, раса, похилий вік.

Хоча обмежені дані свідчать про те, що жінки, а також пацієнти азійського і тихоокеанського походження можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавіренцу, вони не виявляли меншої толерантності до ефавіренцу. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів літнього віку не проводились.

Діти.

Фармакокінетичні параметри ефавіренцу в рівноважному стані у педіатричних пацієнтів були передбачені за популяційною фармакокінетичною моделлю, і вони підтвердили відповідність рекомендованих доз.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

ЕФЕРВЕН застосовувати для комбінованого противірусного лікування дорослих, підлітків і дітей з масою тіла ≥ 40 кг (у цій лікарській формі), інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1 (ВІЛ-1).

Вплив лікарського засобу ЕФЕРВЕН недостатньо досліджений у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ‑інфекцією, а саме у пацієнтів із кількістю CD4 < 50 клітин/мм³, або у разі неефективності схем, що містять інгібітори протеази (ІП).

Хоча перехресна резистентність до ефавіренцу та ІП не була задокументована, наразі недостатньо даних про ефективність подальшого застосування комбінованої терапії на основі ІП після неефективності схем, що містять ЕФЕРВЕН.

 

Протипоказання.

– Підвищена індивідуальна чутливість до активної речовини або інших компонентів, що входять до складу препарату.

– Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда — П’ю) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

– Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), — оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення тяжких і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з елбасвіром і гразопревіром — через можливість значного зниження плазмових концентрацій елбасвіру і гразопревіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), — через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавіренцу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із:

- випадками раптової смерті в сімейному анамнезі або із вродженим подовженням інтервалу QTc на електрокардіограмах, або з будь-яким іншим клінічним станом, що спричиняє подовження інтервалу QTc;

- наявністю в анамнезі симптоматичних серцевих аритмій або клінічно значущої брадикардії, або застійної серцевої недостатності, що супроводжується зниженням фракції викиду лівого шлуночка;

- тяжкими порушеннями електролітного балансу, наприклад із гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Лікарський засіб також протипоказаний пацієнтам, які приймають препарати, що подовжують інтервал QTc (проаритмічні засоби), зокрема:

- антиаритмічні засоби класів IA і III;

- нейролептики, антидепресивні засоби;

- певні антибіотики, включаючи деякі засоби таких класів: макроліди, фторхінолони, імідазол і триазольні протигрибкові засоби;

- деякі неседативні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол);

- цизаприд;

- флекаїнід;

- деякі протималярійні засоби;

- метадон.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренц є індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1 in vivo. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Ефавіренц in vitro є також інгібітором CYP3A4.

Дія ефавіренцу також може зростати при його застосуванні одночасно з лікарськими засобами або продуктами харчування, які впливають на активність CYP3A4, тому слід контролювати рівень субстратів із вузьким терапевтичним індексом у крові (див. розділ «Протипоказання»). Ефавіренц може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9, однак інгібування спостерігалося in vitro і загальний ефект сумісного застосування із субстратами цих ензимів не визначений.

Дія ефавіренцу може посилитися у разі одночасного вживання препаратів (наприклад, ритонавіру) або харчових продуктів (наприклад, грейпфрутового соку), які інгібують активність CYP3A4 чи CYP2B6. Речовини або рослинні препарати (наприклад, екстракт гінкго дволопатевого та звіробій звичайний), що індукують ці ензими, можуть зменшити концентрації ефавіренцу в плазмі крові. Одночасне застосування ефавіренцу зі звіробоєм звичайним протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування ефавіренцу з екстрактом гінкго дволопатевого не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації

Препарати, що подовжують інтервал QT. Ефавіренц протипоказано застосовувати одночасно з препаратами, що можуть викликати подовження інтервалу QTc і torsade de pointes: антиаритмічні засоби класів IA і III, нейролептики й антидепресанти, деякі антибіотики, зокрема: макроліди, фторхінолони, імідазолові і тріазольні протигрибкові засоби, деякі неседативні антигістамінні засоби (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби та метадон (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків (див. розділ «Протипоказання»).

Елбасвір/гразопревір. Одночасне застосування ефавіренцу з елбасвіром/гразопревіром протипоказане, оскільки воно може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Це пояснюється значним зниженням концентрації елбасвіру і гразопревіру у плазмі крові, спричиненим індукцією CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання»).

Звіробій (Hypericum perforatum). Cупутнє застосування ефавіренцу і препаратів, які містять звіробій, протипоказане, оскільки можливе зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові, що пов’язано з індукуванням метаболічних ензимів препарату та/або впливом звіробою на транспортування протеїнів. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, його прийом слід припинити, перевірити рівень вірусу та, якщо можливо, рівень ефавіренцу. Рівень ефавіренцу може збільшитися після припинення застосування звіробою, тому може бути потрібна корекція дози ефавіренцу. Індукуючий ефект звіробою може тривати щонайменше 2 тижні після припинення його застосування (див. розділ «Протипоказання»).

Інші взаємодії

Взаємодії ефавіренцу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними препаратами наведено у таблиці нижче.  Збільшення показника позначено «­», зменшення — «¯», без змін — ««». У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

 

^а 90 % довірчі інтервали, якщо не зазначено інше.

^b 95% довірчі інтервали.

 

Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Повідомлялося про хибнопозитивні результати тесту на канабіноїди в сечі під час деяких скринінгових аналізів у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих суб’єктів, які отримували ефавіренц. У таких випадках рекомендується підтверджувати результати більш специфічним методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

 

Особливості застосування.

Резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренц застосовується як монотерапія. При виборі нового антиретровірусного засобу, що має застосовуватися в комбінації з ефавіренцом, потрібно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

Одночасне застосування ефавіренцу з фіксованою комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, із рифампіцином).

Одночасне застосування ефавіренцу зі софосбувіром/велпатасвіром не рекомендоване (див.  розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування ефавіренцу з велпатасвіром/софосбувіром/воксилапревіром не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом може значно знизити концентрацію глекапревіру та пібрентасвіру в плазмі крові, що призведе до зниження терапевтичного ефекту. Одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом не рекомендується (див.  розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування екстракту гінкго дволопатевого не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При призначенні препаратів одночасно з Ефервеном лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

У випадку, коли прийом будь-якого іншого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно ретельно зважити можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відразу після зникнення симптомів непереносимості. Переривчаста монотерапія з наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення резистентних вірусів, стійких до терапії.

Висипання

Під час клінічних досліджень ефавіренцу повідомлялося про випадки легких або помірних висипань, які зазвичай минали при продовженні лікування. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипань. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, зафіксовано випадки тяжких висипань з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки мультиформної еритеми або синдрому Стівенса — Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. У разі виникнення тяжких висипів з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки застосування ефавіренцу треба припинити. Якщо лікування ефавіренцом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами, щоб запобігти виникненню стійкості вірусів до терапії.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили лікування іншими ННІЗТ, обмежений. Прийом ефавіренцу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса — Джонсона), під час лікування іншими ННІЗТ.

Симптоми з боку психіки

Можливі серйозні побічні ефекти з боку психіки у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти із психічними розладами в анамнезі, найімовірніше, мають більший ризик розвитку цих серйозних психічних побічних явищ. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнтів із депресією в анамнезі. Також існують окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про тяжу депресію, суїцид, марення, психозоподібну поведінку та кататонію.  Пацієнтів потрібно попереджати про те, що у разі виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки ймовірного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу. Якщо такий зв’язок підтверджено, слід визначити, чи ризик продовження терапії переважує користь від лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Симптоми з боку нервової системи

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи, серед яких запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації уваги, патологічні сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі  600 мг на добу.  Ці симптоми зазвичай починаються в перший або другий день лікування і повністю минають після перших 2–4 тижнів терапії. Пацієнтів потрібно проінформувати, що ці загальні симптоми зазвичай слабшають при продовженні терапії і не є провісниками подальшого розвитку рідкісніших симптомів з боку психіки.

Судоми

У пацієнтів, які отримували терапію ефавіренцом, спостерігалися судоми вкрай рідко, причому у більшості випадків при наявності судом в анамнезі. Пацієнтам, які застосовують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У ході досліджень лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну в плазмі крові знижувалися при одночасному призначенні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Печінкові явища

Отримано невелику кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі чи інших ідентифікованих факторів ризику (див. розділ «Побічні реакції»). Може  бути потрібен контроль рівнів ферментів печінки також у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі чи інших факторів ризику.

Подовження інтервалу QTс

Під час застосування ефавіренцу спостерігалося подовження інтервалу QTc (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакологічні властивості»).

Якщо пацієнт приймає препарат, що може спричиняти torsade de pointes, або пацієнт має підвищений ризик виникнення двонаправленої шлуночкової тахікардії, слід розглянути альтернативи ефавіренцу.

Вживання їжі

Застосування ефавіренцу під час вживання їжі  може подовжити виведення препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»), що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано приймати препарат натще, переважно перед сном.

Синдром реактивації імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани чи загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначають лікування. Також повідомляли про автоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та автоімунний гепатит), які виникали в умовах імунної реактивації; однак час появи таких розладів нестабільний, і вони можуть з’являтися через багато місяців після початку лікування.

Вага та порушення метаболізму

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем за хворобою та стилем життя. Існують деякі докази того, що терапія може впливати на рівень ліпідів, але для збільшення маси тіла немає сильних доказів, які б пов’язували це з якоюсь конкретною терапією. Рішення щодо лікування потрібно приймати на основі результатів вимірювання рівнів ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення слід усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомляли найчастіше у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-захворювання та/або при тривалій експозиції комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, скутість суглобів або труднощі з рухом.

Особливі популяції

Захворювання печінки. Ефавіренц протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання») і не рекомендується пацієнтам із помірною печінковою недостатністю через недостатність даних для визначення потреби у коригуванні дози. Оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно з участю системи цитохрому Р450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого ступеня. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність застосування ефавіренцу  пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, належать до групи підвищеного ризику серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ з боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, зокрема хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується, тому потрібне спостереження відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом і потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів потрібно розглянути доцільність переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому таким пацієнтам рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку: Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Педіатрична популяція. Лікарський засіб у формі таблеток не підходить для дітей з масою тіла менше 40 кг.

Серед 182 дітей, які отримували ефавіренц, у 59 дітей (32 %) спостерігався висип, який був тяжким у 6 пацієнтів. Перед початком терапії ефавіренцом для дітей можна розглянути доцільність профілактики за допомогою відповідних антигістамінних препаратів.

Лактоза

Ефавіренц у таблетках, вкритих оболонкою, не застосовується в пацієнтів з рідкими спадковими захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози. Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактозу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Контрацепція

Ефавіренц не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування. Перед початком лікування ефавіренцом жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони повинні завжди застосовувати бар’єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад, із пероральними або іншими гормональними контрацептивами, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення ефавіренцу рекомендується застосовувати адекватні засоби контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавіренцу.

Вагітність

Надійшло 7 ретроспективних звітів про дефекти нервової трубки у плода, зокрема менінгоміелоцеле  — всі звіти стосуються жінок, що отримували ефавіренц (за винятком комбінованих таблеток із фіксованою дозою ефавіренцу) у І триместрі. Також повідомляли про 2 випадки дефектів нервової трубки (1 перспективний і 1 ретроспективний) при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містили ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат. Причинно-наслідковий зв’язок цих порушень із застосуванням ефавіренцу не встановлено, а розмір досліджуваної популяції невідомий. Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний ризик буде стосуватися жінок, які приймають ефавіренц протягом І триместру вагітності.

Станом на липень 2013 року у Реєстр застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) були надані перспективні звіти про 904 вагітності із застосуванням ефавіренцу з І триместру вагітності, в результаті яких 766 дітей народилися живими. Повідомлялося, що в однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до таких у дітей, що зазнали впливу режимів лікування, до яких не входить ефавіренц. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній популяції становить 0,5–1 випадок на 1000 живонароджених.

У дослідженнях дії ефавіренцу на тваринах спостерігалися вади розвитку плода (у мавп).

Грудне годування

Виявлено, що ефавіренц потрапляє у молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавіренцу на новонароджених/немовлят. Не можна виключати ризик впливу на немовлят. Під час лікування препаратом слід припинити грудне годування. Так чи інакше для уникнення передачі ВІЛ‑інфекції рекомендується, щоб за будь-яких обставин ВІЛ-інфіковані жінки не годували грудьми немовлят.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах оцінювали вплив ефавіренцу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі при системній експозиції препарату, еквівалентній або нижчій від тієї, що досягається в організмі людини при прийомі рекомендованих доз ефавіренцу. У цих дослідженнях ефавіренц не погіршував спаровування або плодючість самців і самок щурів (дози до 100 мг/кг 2 рази на добу) та не впливав на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг 2 рази на добу). Репродуктивний потенціал потомства самок щурів, які отримували ефавіренц, не був порушений.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавіренцу на здатність до керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилися. Ефавіренц може спричиняти запаморочення, зниження концентрації уваги та/або сонливість. Якщо з’являються такі симптоми, пацієнти повинні утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування проводить тільки лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефервен застосовується в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Дорослі. Рекомендована доза Ефервену в комбінації з нуклеозидами – інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Корекція дозування

Якщо препарат призначають разом із вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшувати до 400 мг кожні 12 годин; дозу препарату потрібно зменшити на  50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування препарату слід відновити.

При супутньому введенні препарату з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози преперату до 800 мг 1 раз на добу.

 

Діти. Ефервен у таблетках по 600 мг призначають тільки дітям з масою тіла ≥ 40 кг.

Рекомендована доза ефавіренцу дітям з масою тіла ≥ 40 кг становить 600 мг 1 раз на добу.

Дітям з масою тіла менше 40 кг призначають інші лікарські форми ефавіренцу.

 

Маса тіла	Доза ефавіренцу
3.5 to < 5	100
5 to < 7.5	150
7.5 to < 15	200
15 to < 20	250
20 to < 25	300
25 to < 32.5	350
32.5 to < 40	400
≥ 40	600

 

Особливі популяції

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.

Захворювання печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнти повинні ретельно обстежитися на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

 

Спосіб застосування

Рекомендовано приймати Ефервен натщесерце. Встановлено зростання концентрації Ефервену в  плазмі крові при призначенні Ефервену з їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.

 

Діти

Препарат у даній лікарській формі призначають дітям з масою тіла ≥ 40 кг.

 

Передозування.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли препарат у дозі 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м’язові скорочення.

Лікування. У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму й спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

 

Побічні реакції.

Були проведені дослідження серед 9000 пацієнтів, які приймали ефавіренц. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу у поєднанні з інгібіторами протеази та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях, найчастішими побічними реакціями, принаймні середнього ступеня тяжкості (щонайменше у 5 % пацієнтів), були висипання (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найбільш помітними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням ефавіренцу, були висипання та симптоми з боку центральної нервової системи (ЦНС). Симптоми з боку ЦНС зазвичай виникають незабаром після початку терапії і в цілому зникають після перших 2–4 тижнів лікування. Під час застосування ефавіренцу у пацієнтів також виникали серйозні побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса — Джонсона та мультиформна еритема, побічні реакції з боку психіки, зокрема тяжка депресія, самогубство, психоз та судоми. Прийом ефавіренцу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренц, оцінювали у контрольованому дослідженні, де пацієнти отримували ефавіренц + зидовудин + ламівудин (n = 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренц + індинавір (n = 415, середня тривалість 102 тижні) або індинавір + зидовудин + ламівудин (n = 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавіренцу в цьому дослідженні не було пов’язано з жодними новими загрозами безпеці.

Нижче зазначені побічні реакції середнього або тяжкого ступеня, які могли бути пов’язані з режимом терапії і які спостерігалися в клінічних дослідженнях при застосуванні ефавіренцу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії. Також курсивом вказані побічні реакції, виявлені у постмаркетинговий період і пов’язані з антиретровірусною схемою лікування, що містить ефавіренц. Частота реакцій визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10000).

 

З боку імунної системи
нечасто	підвищена чутливість
Метаболічні порушення
часто	гіпертригліцеридемія*
нечасто	гіперхолестеринемія*
З боку психіки
часто	патологічні сновидіння, занепокоєння, депресія, безсоння*
нечасто	схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфорійний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз†, спроби самогубства, суїцидальне мислення, кататонія*
рідко	марення‡, неврози‡, самогубство‡*
З боку нервової системи
часто	порушення мозочкової координації та рівноваги†, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*
нечасто	відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення*, тремор†
З боку органів зору
нечасто	розпливчасте бачення (зір)
З боку органів слуху і лабіринту
нечасто	шум у вухах†, запаморочення
З боку судин
нечасто	припливи†
З боку шлунково-кишкового тракту
часто	біль у животі, діарея, нудота, блювання
нечасто	панкреатит
Гепатобіліарні порушення
часто	підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)*, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ)*, підвищення рівня гамма‑глутамілтрансферази (ГГТ)*
нечасто	гострий гепатит
рідко	печінкова недостатність‡*
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини
дуже часто	висипання (11,6 %)*
часто	свербіж
нечасто	ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона*
рідко	фотоалергічний дерматит†
З боку репродуктивної системи і молочних залоз
нечасто	гінекомастія
Загальні порушення
часто	підвищена втомлюваність

* Більш докладно див. у підрозділі «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

† Побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового спостереження, однак для визначення частоти були використані дані з 16 клінічних досліджень (n = 3969).

‡ Побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового спостереження, але вони не спостерігалися у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена, базуючись на визначеній верхній межі 95 % довірчого інтервалу при 0 випадків у пацієнтів, які проходили лікування ефавіренцом у цих клінічних дослідженнях (n = 3969).

 

Опис окремих побічних реакцій

Висипання

У клінічних дослідженнях висипання на шкірі спостерігалося у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольних групах. Вважається, що у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, висипання були пов’язані з лікуванням. Тяжкі випадки висипання були у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 1,7 % пацієнтів припинили лікування через висипання. Частота випадків мультиформної еритеми або синдрому Стівенса — Джонсона становила приблизно 0,1 %.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипи легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипи зникають при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через висипання. У разі повторного призначення ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили приймати інші антиретровірусні препарати класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), обмежений.

Від 13 до 18 % пацієнтів, які перейшли з невірапіну на ефавіренц, мали повторні висипання, що можна порівняти з частотою висипань у пацієнтів, які приймали ефавіренц у клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку психіки

У пацієнтів, які отримували ефавіренц, спостерігалися серйозні психічні побічні реакції. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

                                                                                                         

	Курс лікування ефавіренцом	Контрольний курс лікування
	(n = 1.008)	(n = 635)
Тяжка депресія	1,6 %	0,6 %
Думки про самогубство	0,6 %	0,3 %
Спроби суїциду	0,4 %	0 %
Агресивна поведінка	0,4 %	0,3 %
Параноїдальні реакції	0,4 %	0,3 %
Маніакальні реакції	0,1 %	0 %

 

Пацієнти, які мають в анамнезі психічні розлади, належать до групи підвищеного ризику розвитку вищевказаних серйозних побічних реакцій з боку психіки із частотою виникнення від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Були також постмаркетингові повідомлення про летальні випадки внаслідок самогубства, марення, психозоподібної поведінки та кататонії.

Розлади з боку нервової системи

У клінічно контрольованих випробуваннях часто повідомляли про побічні реакції з боку нервової системи, серед яких запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та патологічні сновидіння. Симптоми з боку нервової системи середнього і тяжкого ступеня спостерігались у 19 % пацієнтів (тяжкі випадки 2 %) порівняно з 9 % пацієнтів (тяжкі випадки 1 %), які отримували контрольний курс лікування. У клінічних дослідженнях 2 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, припинили терапію у зв’язку з появою таких реакцій.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії і у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. У дослідженнях за участю неінфікованих добровольців типові симптоми з боку нервової системи у середньому з’являлися через 1 годину після введення дози і тривали приблизно 3 години. Реакції з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренц приймати разом з їжею, можливо через підвищені концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносність симптомів з боку нервової системи, протягом перших тижнів терапії потрібно приймати лікарський засіб перед сном. Такий режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або розподілення добової дози на кілька прийомів зазвичай не дають сприятливого ефекту.

Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії випадки вперше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренц, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній групі пацієнтів.

Печінкова недостатність

Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, у тому числі у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику, описували випадки раптового початку та швидкого прогресування хвороби, що іноді вимагало трансплантації печінки або призводило до летального наслідку.

Синдром реактивації імунної системи

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про автоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та автоімунний гепатит), однак час появи таких розладів нестабільний, і вони можуть з’являтися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

У клінічних дослідженнях спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, вираженою стадією ВІЛ-інфекції або у тих, хто тривалий час приймав КАРТ. Частота виникнення остеонекрозу невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних показників

Печінкові ферменти: підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу (5–8 % після тривалого лікування у клінічному дослідженні). Подібні підвищення спостерігалися у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5 % після тривалого лікування). Підвищення рівня ГГТ більш ніж у 5 разів вище ВМН спостерігалося у 4 % всіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу і в 1,5–2 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 3 % пацієнтів, які отримували контрольний курс після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які отримують ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів. Під час довготривалого дослідження 1 % пацієнтів у кожній групі лікування терапію припиняли через розлади печінки або жовчовивідної системи.

Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвищення концентрації амілази у сироватці крові більше ніж в 1,5 раза вище ВМН спостерігалося у 10 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і в 6 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування. Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази у сироватці крові невідоме.

Ліподистрофія та порушення метаболізму

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Побічні реакції у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання виникає частіше (59 пацієнтів зі 182 (32 %), які проходили лікування ефавіренцом), ніж у дорослих, і частіше буває більш тяжким [тяжкі випадки висипань спостерігались у 6 дітей зі 182 (3,3 %)]. Для профілактики висипань може бути доцільним призначення дітям відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавіренцом.

Інші особливі групи

Ферменти печінки у пацієнтів, коінфікованих гепатитом В або С: у довготривалому дослідженні 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували ефавіренц (середня тривалість терапії 68 тижнів), і 84 пацієнти, які отримували контрольний курс лікування (середня тривалість 56 тижнів), мали позитивний результат скринінгу на гепатит В (поверхневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованих пацієнтів у цьому дослідженні виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у 5 разів вище ВМН у 13 % пацієнтів, які приймали ефавіренц, та у 7 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування, а підвищення рівня AЛТ більш ніж у 5 разів вище ВМН — у 20 % і 7 % відповідно. Серед коінфікованих пацієнтів 3 % з групи пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 2 % з контрольної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Термін придатності. 36 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

 

Місцезнаходження.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.