ЕФФАХОП 600

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕФФАХОП 600

 

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, покриття Opadry Yellow 03B52055: гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з надписом «ML 12» з одного боку та гладенькі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05А G03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренц являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренц є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Електрофізіологія серця. Вплив ефавіренцу на інтервал QTc оцінювали у відкритому, позитивному та плацебо-контрольованому дослідженні QT із фіксованою дозою, послідовне, з трьома періодами, з трьома курсами лікування, перехресним дослідженням QT за участю 58 здорових добровольців, збагачених на поліморфізм CYP2B6. Середнє значення C_max ефавіренцу в добровольців із генотипом CYP2B6 *6/*6 після прийому 600 мг добової дози протягом 14 днів у 2,25 раза перевищувало середнє значення C_max, що спостерігається в добровольців із генотипом CYP2B6 *1/*1. Зафіксовано позитивний зв’язок між концентрацією ефавіренцу та подовженням інтервалу QTc. Виходячи зі співвідношення концентрація-QTc, середнє подовження QTc та його верхня межа 90 % довірчого інтервалу становлять 8,7 мс та 11,3 мс у добровольців із генотипом CYP2B6 *6/*6 після прийому добової дози 600 мг протягом 14 днів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Противірусна дія. Вільна концентрація ефавіренцу, необхідна для 90-95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавіренцу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями,  які призвели до появи найвищої стійкості до ефавіренцу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавіренцу в комбінації з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримували ефавіренц без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою й часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов’язана зі стійкістю до ефавіренцу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовувалися у комбінації з ефавіренцом.

Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавіренцу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавіренцом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції  236, не мав перехресної резистентності з ефавіренцом.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавіренцу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавіренцу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять із цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавіренцом три ізоляти залишилися чутливими до ефавіренцу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази має низьку ймовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавіренцом і NRTIs має також низьку ймовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні ефекти

Контрольованих досліджень застосування ефавіренцу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме пацієнтам із числом CD4-клітин <50 в 1 мм³, а також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводилося.

Досвід клінічного застосування в процесі контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно 1 рік, під час яких ефавіренц застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у  пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях  доза  ефавіренцу  становила  600 мг  1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавіренцом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавіренцу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

Діти. На сьогодні проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть участь 57 дітей у віці 3-16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну активність і безпеку ефавіренцу в комбінації з нелфінавіром (20-30 мг/кг 3 рази на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Стартова доза ефавіренцу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до віку й маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі   NC = F аналізу відсотка пацієнтів із концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, становив 60 % (95 %, ДІ 47, 72) і 53 % (ДІ 40, 66) на підставі відсотка пацієнтів із концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середнє число CD4-клітин збільшилося на 63±34,5 клітин/мм³ порівняно з вихідним рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавіренцу в плазмі крові l,6-9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов’язане із прийомом препарату збільшення максимальної концентрації (С_mах) і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі крові (3-5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації в плазмі крові досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники C_max, C_min і AUC мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які  отримували  ефавіренц  у  дозі  600 мг 1 раз на добу, стійка C_max становила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [середнє±стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (CV))], стійка C_min становила 5,6±3,2 мкМ (57 %), а AUC становила 184±73 мкМ/годину (40 %).

Вплив продуктів харчування. AUC і C_max після разового прийому ефавіренцу в дозі 600 мг у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22-33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58-102 %) відповідно, коли таблетки приймалися разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно із прийомом таблеток натще.

Розподіл. Ефавіренц має високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N=9), які одержували ефавіренц у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавіренцу в плазмі крові.

Біотрансформація. У дослідженнях за участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини зафіксовано, що ефавіренц перетворюється в гідроксильовані похідні,  що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно за участю системи цитохрому Р450 з подальшою глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У процесі досліджень in vitro ефавіренц не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавіренцу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключено потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавіренцу.

Було виявлено, що ефавіренц індукує CYP3A4 і CYP2B6, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму, що може бути клінічно значущим для деяких пацієнтів. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200-400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, ніж передбачалося (на 22-42 % нижчий), і більш короткий граничний період напіввиведення – 40-55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52-76 годин). Також показано, що ефавіренц індукує UGT1A1. Експозиція ралтегравіру (субстрат UGT1A1) знижується у разі застосування ефавіренцу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хоча дані in vitro свідчать про те, що ефавіренц інгібує CYP2C9 і CYP2C19, є суперечливі повідомлення про збільшення та зниження експозиції субстратів цих ферментів при одночасному застосуванні з ефавіренцом in vivo. Чистий ефект спільного введення не ясний.

Виведення. Ефавіренц має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить 52 години після застосування одноразової дози й 40-55 годин після застосування багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34 % міченої ізотопом дози ефавіренцу і менше 1 % дози ефавіренцу виділяється із сечею в незміненому стані.

Печінкова недостатність. Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П’ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить про можливість набагато більшого ступеня кумуляції. Дослідження багаторазових доз не виявило суттєвого впливу на фармакокінетику ефавіренцу в пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за Чайлдом-П’ю) порівняно з контрольною групою. Було недостатньо даних, щоб визначити, чи помірне або тяжке порушення функції печінки (клас B або C за Чайлдом-П’ю) впливає на фармакокінетику ефавіренцу.

Фармакокінетика у дітей. Фармакокінетичні параметри ефавіренцу в рівноважному стані у дітей були передбачені за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі та підсумовані в таблиці 1 за діапазоном маси тіла, які відповідають рекомендованим дозам.

Таблиця 1

Прогнозована стаціонарна фармакокінетика ефавіренцу у ВІЛ-інфікованих дітей

Маса тіла (кг)	Дозування (мг)	Середнє значення AUC(0-24) (мкм•год)	Середнє значення Cmax (мкг/мл)	Середнє значення Cmin (мкг/мл)
3,5-5	100	220,52	5,81	2,43
5-7,5	150	262,65	7,07	2,71
7,5-10	200	284,28	7,75	2,87
10-15	200	238,14	6,54	2,32
15-20	250	233,98	6,47	2,3
20-25	300	257,56	7,04	2,55
25-32,5	350	262,37	7,12	2,68
32,5-40	400	259,79	6,96	2,69
> 40	600	254,78	6,57	2,82

 

 

Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавіренцу. Є обмежені дані про те, що уродженці країн Азії й Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавіренцу, однак будь-якої зниженої переносимости ефавіренцу в таких пацієнтів не спостерігалося. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводилися.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих і дітей з масою тіла більше 40 кг.  

 

Протипоказання.

–   Підвищена чутливість до активної речовини або до інших компонентів, які входять до складу препарату.

–    Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П’ю).

– Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажаних явищ (таких як серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання). Одночасний прийом із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрації у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавіренцу. 

Одночасне застосування з елбасвіром (EBR) та гразопревіром (GZR) через потенційне зниження концентрації у плазмі крові EBR та GZR.

Препарат протипоказаний пацієнтам із:

‒ випадками раптового летального наслідку або вродженим подовженням інтервалу QTc на електрокардіограмі або будь-яким іншим клінічним станом, відомим як подовження інтервалу QTc, у сімейному анамнезі;

‒ симптоматичною серцевою аритмією або клінічно значущою брадикардією, або застійною серцевою недостатністю, що супроводжується зменшенням викиду крові лівим шлуночком, в анамнезі;

‒ тяжким порушенням електролітного балансу, наприклад гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Одночасний прийом із препаратами, що подовжують інтервал QTc, такими як антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики, антидепресанти, деякі антибіотики (макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби), деякі антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби, метадон.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренц є in vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Ефавіренц in vitro є також інгібітором CYP3A4. Теоретично ефавіренц може початково підвищити вплив на субстрати цитохрому CYP3A4, тому слід контролювати субстрати з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренц може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9, однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісного застосування із субстратами цих ензимів не визначений.

Дія ефавіренцу може підвищитися з одночасним застосуванням препаратів (наприклад, ритонавіру) або з їжею (наприклад, із грейпфрутовим соком), які інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Речовини або рослинні препарати (наприклад, екстракт гінкго білоби та звіробій звичайний), що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавіренцу в плазмі крові. Одночасне застосування ефавіренцу зі звіробоєм звичайним протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування ефавіренцу з екстрактом гінкго білоби не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, що подовжують інтервал QT

Ефавіренц протипоказаний при одночасному застосуванні препаратів (вони можуть викликати подовжений інтервал QTc і Torsade de Pointes: антиаритмічні засоби класів IA і III, нейролептики й антидепресанти, деякі антибіотики, включаючи деякі агенти наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазолові і тріазольні протигрибкові засоби, деякі неседативні антигістамінні засоби (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби та метадон (див. розділ «Протипоказання»).

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання до сумісного застосування

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків (див. розділ «Протипоказання»).

Елбасвір/гразопревір

Одночасне застосування ефавіренцу з елбасвіром/гразопревіром протипоказане, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пояснюється значним зниженням концентрації елбасвіру і гразопревіру у плазмі крові, спричиненої індукцією CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання»).

Звіробій (St.John’s wort) – (Hypericum perforatum) 

Cупутнє застосування ефавіренцу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що повʼязано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспорту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень ефавіренцу. Рівень ефавіренцу може збільшитись після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози ефавіренцу. Індукуючий ефект звіробою може продовжуватись найменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії ефавіренцу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними препаратами наведено у таблиці 2 (посилення зазначено як «­», зменшення як «¯», без змін як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

Таблиця 2

Взаємодія між ефавіренцом та іншими лікарськими засобами у дорослих

^а  Якщо не зазначено інакше, то наводяться 90 % довірчі інтервали.

^b  95 % довірчі інтервали.

Інші взаємодії

Ефавіренц не зв'язується з канабіноїдними рецепторами. Повідомлялося про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди під час деяких скринінгових аналізів у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих добровольців, які застосовували ефавіренц. У таких випадках рекомендується підтверджувати тестування більш специфічним методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

 

Особливості застосування.

Препарат не слід застосовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у разі застосування інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренц застосовують як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для застосування в комбінації з ефавіренцом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

Одночасне застосування ефавіренцу з фіксованою комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, із рифампіцином).

Одночасне застосування ефавіренцу зі софосбувіром/велпатасвіром не рекомендоване (див.  розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування ефавіренцу з велпатасвіром/софосбувіром/воксилапревіром не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом можна значно зменшити плазмові концентрації глекапревіру і пібрентасвіру, що призводить до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування екстракту гінкго білоби не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При призначенні препаратів одночасно з Еффахоп 600 лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренц, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти або через кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У разі якщо прийом якого-небудь антиретровірусного препарату в складі комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом усіх відмінених антиретровірусних препаратів потрібно відновити відразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та подальшими повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання.

У процесі клінічних досліджень ефавіренцу повідомлялося про випадки легких або помірних висипань, які зазвичай минають у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипань. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, зафіксовано випадки тяжких висипань з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. Ефавіренц слід відмінити при виникненні тяжких висипань з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавіренцом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефавіренцу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми.

Побічні ефекти з боку психіки спостерігали у хворих, які отримували ефавіренц. Пацієнти із психічними розладами в анамнезі, найімовірніше, мають більший ризик розвитку цих серйозних психічних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнтів із депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про тяжку депресію, суїцид, марення і психозоподібну поведінку та кататонію.  Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки ймовірного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу. Якщо цей зв’язок буде встановлений, необхідно визначити, чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції, що включали, проте не обмежувались такими симптомами, як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі  600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1-2 дні лікування і минають після перших двох-чотирьох тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми з боку нервової системи, найімовірніше, зменшаться у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психічних симптомів.

Судоми.

Судоми спостерігалися у дорослих і дітей, які отримували ефавіренц, зазвичай за наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій  у плазмі крові. У  процесі дослідження лікарської взаємодії концентрація карбамазепіну в плазмі крові знижувалася при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі.

Захворювання печінки.

Існує невелика кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі чи інших ідентифікованих факторів ризику. Необхідність контролю ферментів печінки також слід розглянути у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі чи інших факторів ризику.

Подовження інтервалу QTс.

При застосуванні ефавіренцу спостерігалося подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід розглянути альтернативи ефавіренцу для одночасного застосування препарату з відомим ризиком Torsade de Pointes або при його призначенні пацієнтам із підвищеним ризиком виникнення двонаправленої шлуночкової тахікардії.

Вживання їжі.

Застосування ефавіренцу під час вживання їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення побічних реакцій. Рекомендовано приймати препарат натще, переважно перед сном.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани чи загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначають лікування. Також повідомлялось про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в умовах імунної реактивації; однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть зв’язуватися через багато місяців після початку лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму.

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни частково можуть бути повʼязані з контролем за хворобою та стилем життя. Для ліпідів є в деяких випадках доказ впливу терапії, тоді як для збільшення маси тіла не існує сильних доказів, які б повʼязували це з будь-якою конкретною терапією. Для моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові потрібно дотримуватися встановлених рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологія повинна вважатися мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід інформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Спеціальні групи пацієнтів.

Захворювання печінки.

Ефавіренц протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання») і не рекомендується пацієнтам із помірною печінковою недостатністю через недостатність даних для визначення необхідності коригування дози. Оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно з участю системи цитохрому Р450, а також у звʼязку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого ступеня тяжкості. За пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо виявлення небажаних явищ, повʼязаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність застосування ефавіренцу  пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ з боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується і повинна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % дози, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку.

Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Педіатрична популяція.

Застосування ефавіренцу не вивчали у дітей віком до 3 місяців або з масою тіла менше         3,5 кг, тому даний лікарський засіб не слід призначати дітям віком до 3 місяців. Ефавіренц у формі таблеток не підходить для дітей з масою тіла менше 40 кг. Повідомлялося про висипання у 59 із 182 дітей (32 %), які застосовували ефавіренц, висипання було тяжким у шести пацієнтів. Може бути розглянута профілактика відповідними антигістамінними препаратами до початку терапії ефавіренцом у дітей.

Допоміжні речовини. Лактоза.

Препарат Еффахоп 600 містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат. Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Ефавіренц не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування. Перед початком лікування ефавіренцом жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони повинні завжди застосовувати методи барʼєрної контрацепції разом з іншими методами контрацепції (наприклад, із пероральними або іншими гормональними контрацептивами, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення ефавіренцу рекомендується застосовувати адекватні засоби контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавіренцу.

Жінкам, які приймають ефавіренц, потрібно запобігати вагітності (в дослідженнях на приматах препарат чинив тератогенну дію).

Вагітність

Надійшло 7 ретроспективних звітів про дефекти нервової трубки у плода, в тому числі менінгоміелоцеле, всі у жінок, для лікування яких застосовували ефавіренц (за винятком будь-яких комбінованих таблеток, що містять фіксовану дозу ефавіренцу) у І триместрі. Також повідомляли про 2 випадки (1 перспективний і 1 ретроспективний), пов’язані з дефектами нервової трубки, при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містять ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат. Причинно-наслідковий звʼязок цих подій із застосуванням ефавіренцу не встановлено, а знаменник невідомий. Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний ризик буде стосуватися жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

Станом на липень 2013 року у Реєстр застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) були надані перспективні звіти про 904 вагітності із застосуванням ефавіренцу з І триместру вагітності, в результаті яких 766 дітей народилися живими. Повідомлялось, що в однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до тих, які спостерігаються у дітей, які зазнали впливу режимів лікування, до яких не входить ефавіренц. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній сукупності населення становить 0,5-1 випадок на 1000 живонароджених.

Годування груддю

Показано, що ефавіренц потрапляє у молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавіренцу на новонароджених/немовлят. Не можна виключати ризик впливу на немовлят. Під час лікування препаратом слід припинити годування груддю. Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендується, щоб за будь-яких обставин ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю немовлят.

Фертильність

Вплив ефавіренцу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі оцінювали при системній експозиції препарату, еквівалентній або нижчій від тієї, що досягається в організмі людини при прийомі рекомендованих доз ефавіренцу. У цих дослідженнях ефавіренц не погіршував спаровування або плодючість самців і самок щурів (дози до 100 мг/кг 2 рази на добу) та не впливав на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг 2 рази на добу). Репродуктивний потенціал потомства самок щурів, які отримували ефавіренц, не був порушений.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавіренцу на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами не проводилися. Ефавіренц може спричиняти запаморочення, зниження концентрації й/або сонливість. Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що у разі появи подібних симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом або робота зі складними механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Препарат застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Рекомендовано приймати препарат натще. Встановлено зростання концентрації препарату в  плазмі крові при прийомі з їжею, що може призвести до збільшення частоти виникнення побічних реакцій.

Для поліпшення переносимості побічних реакцій з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Дорослі та підлітки з масою тіла більше 40 кг.

Рекомендоване дозування ефавіренцу у поєднанні з нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Препарат Еффахоп 600 не підходить для дітей з масою тіла менше 40 кг.

Корекція дозування. Якщо препарат призначають разом із вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшувати до 400 мг кожні 12 годин; дозу препарату потрібно зменшити на  50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування препарату слід відновити.

Рифампіцин.  При супутньому введенні препарату з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози преперату до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % дози ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнтів слід ретельно обстежити щодо небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

 

Діти.

Таблетки Еффахоп 600  не призначають дітям із масою тіла менше 40 кг. Ефавіренц не застосовують дітям віком до 3 років через відсутність клінічного досвіду.

 

Передозування.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли препарат у дозі 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м’язові скорочення.

Лікування. У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму й спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

 

Побічні реакції.

Були проведені дослідження серед 9000 пацієнтів, які приймали ефавіренц. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу у комбінації з інгібіторами протеази та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях, найчастішими побічними реакціями, принаймні середнього ступеня тяжкості (щонайменше у 5 % пацієнтів), були висипання (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найбільш помітними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням ефавіренцу, були висипання та симптоми з боку ЦНС. Симптоми з боку ЦНС зазвичай виникають незабаром після початку терапії і в цілому зникають після перших 2–4 тижнів. Під час застосування ефавіренцу у пацієнтів також повідомлялось про серйозні побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса‒Джонсона та мультиформна еритема, побічні реакції з боку психіки, включаючи тяжку депресію, самогубство, психоз та судоми. Прийом ефавіренцу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренц, оцінювали у контрольованому дослідженні, де пацієнти отримували ефавіренц + зидовудин + ламівудин (n = 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренц + індинавір (n = 415, середня тривалість 102 тижні) або індинавір + зидовудин + ламівудин (n = 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавіренцу в цьому дослідженні не було пов’язано з будь-якими новими загрозами безпеки.

Помірні або тяжкі побічні реакції, які могли бути повʼязані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавіренцу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, зазначені нижче. Також курсивом вказані побічні реакції, що спостерігаються у постмаркетингових умовах у звʼязку з антиретровірусною схемою лікування, що містить ефавіренц. Частота реакцій визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10000).

З боку імунної системи
нечасто	підвищена чутливість
Метаболічні порушення
часто	гіпертригліцеридемія*
нечасто	гіперхолестеринемія*
З боку психіки
часто	патологічні сновидіння, занепокоєння, депресія, безсоння*
нечасто	схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз†, спроби самогубства, суїцидальне мислення, кататонія*
рідко	марення‡, неврози‡, самогубство‡*
З боку нервової системи
часто	порушення мозочкової координації та рівноваги†, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*
нечасто	відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення,* тремор†
З боку органів зору
нечасто	розпливчасте бачення
З боку органів слуху і лабіринту
нечасто	шум у вухах†, запаморочення
З боку судин
нечасто	припливи†
З боку шлунково-кишкового тракту
часто	біль у животі, діарея, нудота, блювання
нечасто	панкреатит
Гепатобіліарні порушення
часто	підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)*, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ)*, підвищення рівня гаммаглутамінтрансферази (ГГТ)*
нечасто	гострий гепатит
рідко	печінкова недостатність‡*
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини
дуже часто	висипання (11,6 %)*
часто	свербіж
нечасто	ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона*
рідко	фотоалергічний дерматит†
З боку репродуктивної системи і молочних залоз
нечасто	гінекомастія
Загальні порушення
часто	підвищена втомлюваність

*,†,‡ Більш докладно див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

 

Опис окремих побічних реакцій

Інформація щодо постмаркетингового спостереження

† Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, однак щодо частоти були використані дані з 16 клінічних досліджень (n = 3969).

‡ Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, але вони не спостерігалися у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена, базуючись на визначеній верхній межі 95 % довірчого інтервалу при 0 випадків у кількості пацієнтів, які проходили лікування ефавіренцом у цих клінічних дослідженнях (n = 3969).

Висипання

У клінічних дослідженнях у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, спостерігалося висипання на шкірі порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольних групах. Вважається, що у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, висипання пов’язані з лікуванням. Тяжкі випадки висипання спостерігались менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 1,7 % пацієнтів припинили лікування через висипання. Випадки мультиформної еритеми або синдрому Стівенса–Джонсона становили приблизно 0,1 %.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникають при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через висипання. При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили приймати інші антиретровірусні препарати класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), обмежений.

Зафіксовані випадки повторних висипань після переходу з невірапіну до ефавіренцу становлять від 13 до 18 % порівняно з показниками, що спостерігались у пацієнтів, які приймали ефавіренц у клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми з боку психіки

Серйозні психічні побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували ефавіренц. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

 

	Курс лікування ефавіренцом (n = 1,008)	Контрольний курс лікування (n = 635)
Тяжка депресія	1,6 %	0,6 %
Думки про самогубство	0,6 %	0,3 %
Спроби суїциду	0,4 %	0 %
Агресивна поведінка	0,4 %	0,3 %
Параноїдальні реакції	0,4 %	0,3 %
Маніакальні реакції	0,1 %	0 %

 

Пацієнти, які мають в анамнезі психічні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних побічних реакцій з боку психіки із частотою виникнення кожного з перерахованих вище реакцій  від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Були також постмаркетингові повідомлення про летальний наслідок від самогубства, марення, психозоподібної поведінки та кататонії.

З боку нервової системи

У клінічно контрольованих випробуваннях часто повідомляли про побічні реакції, які включали, але не обмежувалися запамороченням, безсонням, сонливістю, порушенням концентрації та патологічними сновидіннями. Симптоми з боку нервової системи від помірних до тяжких спостерігались у 19 % пацієнтів (тяжкі випадки 2 %) порівняно з 9 % пацієнтів (тяжкі випадки 1 %), які отримували контрольний курс лікування. У клінічних дослідженнях 2 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, припинили терапію у зв’язку з появою таких симптомів.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. У дослідженнях неінфікованих добровольців типові симптоми з боку нервової системи у середньому з’являються через 1 годину після введення дози і тривають приблизно 3 годин. Симптоми з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренц приймати разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу у плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати лікарський засіб перед сном. Цей режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії випадки вперше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренц, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній групі пацієнтів.

Печінкова недостатність

Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, у тому числі у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику, містили дані про раптову хворобу та хворобу, що швидко прогресує, і в деяких випадках призводить до необхідності трансплантації або призводить до летального наслідку.

Синдром реактивації імунної системи

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялось про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть з’явитися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

У клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, вираженою стадією ВІЛ-інфекції або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних показників

Печінкові ферменти: підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу (5-8 % після тривалого лікування у клінічному дослідженні). Подібні підвищення спостерігалися у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5 % після тривалого лікування). Підвищення ГГТ більш ніж у 5 разів вище ВМН спостерігалося у 4 % всіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу і в 1,5-2 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 3 % пацієнтів, які отримували контрольний курс після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які отримують ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів. Під час довготривалого дослідження 1 % пацієнтів у кожній групі лікування терапію припиняли через розлади печінки або жовчовидільної системи.

Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвищення концентрації амілази у сироватці крові більше ніж в 1,5 раза вище ВМН спостерігалося у 10 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і в 6 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування. Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази у сироватці крові невідоме.

Ліподистрофія та порушення метаболізму

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Побічні реакції у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання виникає частіше (59 пацієнтів зі 182 (32 %), які проходили лікування ефавіренцом), ніж у дорослих, і частіше буває більш тяжким [тяжкі випадки висипань спостерігались у 6 дітей зі 182 (3,3 %)]. Призначення дітям до початку терапії ефавіренцом відповідних антигістамінних препаратів з метою профілактики висипань може бути доцільним.

Інші особливі групи

Ферменти печінки у пацієнтів, коінфікованих гепатитом В або С: у даних довготривалого дослідження 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували ефавіренц (середня тривалість терапії 68 тижнів), і 84 пацієнти, які отримували контрольний курс лікування (середня тривалість 56 тижнів), були серопозитивними на скринінг на гепатит В (поверхневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованих пацієнтів у цьому дослідженні виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у 5 разів вище ВМН у 13 % пацієнтів, які приймали ефавіренц, та у 7 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування, а підвищення рівня AЛТ більш ніж у 5 разів вище ВМН ‒ у 20 % і 7 % відповідно. Серед коінфікованих пацієнтів 3 % з групи пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 2 % з контрольної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.