ЄВРОТАЗ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЄВРОТАЗ

(EUROTAZ)

 

 

Склад:

діючі речовини: піперацилін, тазобактам;

1 флакон містить піперациліну натрію еквівалентно піперациліну 4 г, тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 0,5 г.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики, пеніциліни. Комбінації пеніцилінів, у тому числі з інгібіторами β-лактамаз.

Код АТХ J01C R05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Піперацилін — напівсинтетичний пеніцилін широкого спектра дії, який проявляє активність проти грампозитивних і грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій і пригнічує активність бактерій шляхом інгібування формування клітинної перетинки та синтезу клітинної стінки. Тазобактам, бета-лактам, структурно споріднений з пеніцилінами, є інгібітором багатьох бета-лактамаз, які зазвичай викликають резистентність до пеніцилінів і цефалоспоринів, але він не пригнічує ферменти AmpC або метало-бета-лактамази. Тазобактам підсилює і розширює антимікробний спектр піперациліну, включаючи бактерії, які продукують бета-лактамази, що зазвичай нечутливі до нього та до інших бета-лактамних антибіотиків.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні співвідношення

Час вище мінімальної інгібувальної концентрації (T > МІК) вважається основним фармакодинамічним фактором, що визначає ефективність піперациліну.

Механізм резистентності

Два основних механізми стійкості до піперациліну/тазобактаму:

• Інактивація компонента піперациліну тими бета-лактамазами, які не пригнічуються тазобактамом: бета-лактамазами молекулярного класу B, C і D. Крім того, тазобактам не забезпечує захист від бета-лактамаз розширеного спектра (ESBL) з молекулярної групи ферментів класів А і D.

• Зміна білків, які зв’язують пеніцилін (PBP), що призводить до зниження спорідненості піперациліну з молекулярною мішенню в бактеріях.

Крім того, зміни проникності бактеріальної мембрани, а також експресія ефлюксних насосів багатьох препаратів можуть спричинити резистентність бактерій до піперациліну/тазобактаму, особливо у грамнегативних бактерій.

Граничні значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК) піперациліну/тазобактаму, визначені Європейським комітетом із тестування антимікробної чутливості (EUCAST) (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, дійсна з 2020.01.01). Для визначення чутливості концентрацію тазобактаму фіксують на рівні 4 мг/л.
Патогенні мікроорганізми	Граничні значення, пов’язані з видами (чутливий (S) ≤ / резистентний (R) >), у мг/л піперациліну
Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus види	-2
Enterococcus види	-3
Streptococcus групи A, B, C та G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Viridans group streptococci	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Анаеробні грампозитивні бактерії (за винятком Clostridioides difficile)	8/16
Анаеробні грамнегативні бактерії	8/16
Граничні значення, не пов’язані з видами (за даними фармакокінетики/фармакодинаміки)	4/16
1 Для кількох агентів EUCAST запровадив контрольні точки, які класифікують організми дикого типу (організми без фенотипно виявлених набутих механізмів резистентності до агента) як «чутливий, підвищений вплив (I)» замість «чутливий, стандартний режим дозування (S)». Граничні значення чутливості для цих комбінацій «організм — агент» вказані як довільні, «за межі масштабу» граничні значення S ≤ 0,001 мг/л. 2 Більшість стафілококів є продуцентами пеніцилінази, а деякі стійкі до метициліну. Будь-який механізм робить їх стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, можуть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, стійкі до бензилпеніциліну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) і нафциліну. Якщо препарат вводиться перорально, слід дотримуватися обережності, щоб досягти достатнього впливу на місце інфекції. Стафілококи, які протестовані на стійкість до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливі до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативними і чутливими до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без). 3 Чутливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без) можна визначити на основі ампіциліну. Резистентність до ампіциліну зустрічається нечасто у E. faecalis (підтвердили за допомогою МІК), але часто зустрічається в E. faecium. 4 Чутливість Streptococcus груп A, B, C і G до пеніцилінів визначається на основі чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus групи B. Streptococcus груп A, B, C і G не продукують бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. 5 Для виключення механізмів резистентності до бета-лактамів слід використовувати диск оксациліну 1 мкг або визначати чутливість до бензилпеніциліну методом МІК. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування оксациліну ≥ 20 мм або МІК бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), можна повідомити, що всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні контрольні точки, чутливі без додаткового тестування, за винятком цефаклору, який слід позначити як «чутливий, підвищений вплив (I)». Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається за ампіциліном (МІК або діаметр зони). 6 Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити за бензилпеніциліном або ампіциліном. Для ізолятів, стійких до бензилпеніциліну, чутливість визначається на основі ампіциліну. 7 Чутливість можна визначити за амоксициліном/клавулановою кислотою.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може змінюватися з часом та залежно від місцевості, тому бажано отримати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до фахівця, коли місцева поширеність резистентності є такою, що доцільність застосування лікарського засобу, принаймні при деяких типах інфекцій, викликає сумнів.

Класифікація видів за чутливістю до піперациліну/тазобактаму

ЗВИЧАЙНО ЧУТЛИВІ ВИДИ

Аеробні грампозитивні бактерії

Enterococcus faecalis (тільки чутливі до ампіциліну або пеніциліну ізоляти)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (тільки чутливі до метициліну ізоляти)

Staphylococcus види, коагулазонегативні (тільки чутливі до метициліну ізоляти)

Streptococcus agalactiae (Streptococci група B)† Streptococcus pyogenes (Streptococci група A)†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми

Clostridium види

Eubacterium види

Анаеробні грампозитивні кок膆

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми

Bacteroides fragilis групи

Fusobacterium види

Porphyromonas види

Prevotella види

ВИДИ, ЯКІ МОЖУТЬ НАБУВАТИ РЕЗИСТЕНТОСТІ

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Streptococcus viridans group†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter види

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia види

ПОЧАТКОВО РЕЗИСТЕНТНІ МІКРООРГАНІЗМИ

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Corynebacterium jeikeium

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Burkholderia cepacia Legionella види Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Стрептококи не є бактеріями, що продукують β-лактамазу; резистентність цих організмів зумовлена змінами в білках, що зв’язують пеніцилін (PBP), і, отже, чутливі ізоляти чутливі лише до піперациліну. Про резистентність S. pyogenes до пеніциліну не повідомлялося. †† У тому числі Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus та Peptostreptococcus види.

Дослідження Merino [інфекції кровотоку, викликані продуцентами (ESBL)]

У проспективному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні не меншої ефективності з паралельними групами лікування піперациліном/тазобактамом порівняно з меропенемом не призвело до не менше ніж 30-денної смертності у дорослих пацієнтів із нечутливими до цефтриаксону інфекціями кровотоку E. coli або K. pneumoniae.

Загалом 23 із 187 пацієнтів (12,3 %), які були рандомізовані для прийому піперациліну/тазобактаму, досягли первинного результату смертності через 30 днів порівняно з 7 із 191 пацієнта (3,7 %) із групи прийому меропенему (різниця ризику 8,6 % [однобічний 97,5 % ДІ (довірчий інтервал) від –∞ до 14,5 %]; P = 0,90 для не меншої ефективності). Різниця не відповідала межі для не меншої ефективності у 5 %. Ефекти були послідовними в аналізі протокольної популяції: 18 із 170 пацієнтів (10,6 %) досягли первинного результату в групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 7 із 186 (3,8 %) у групі меропенему (різниця ризику 6,8 % [однобічний 97,5 % ДІ від –∞ до 12,8 %]; Р = 0,76 для не меншої ефективності).

Клінічний та мікробіологічний ефекти (вторинні результати) на 4-й день спостерігалися у 121 із 177 пацієнтів (68,4 %) у групі піперациліну/тазобактаму порівняно зі 138 із 185 (74,6 %) у групі меропенему (різниця ризику 6,2 % [95 % ДІ від 15,5 % до 3,1 %]; P = 0,19). Для вторинних результатів статистичні тести були двобічними, при цьому показник P < 0,05 вважався значущим.

У цьому дослідженні було виявлено дисбаланс у показниках смертності між досліджуваними групами. Передбачалося, що смерть у групі піперациліну/тазобактаму пов’язана не зі супутньою інфекцією, а з основними захворюваннями.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Максимальна концентрація піперациліну і тазобактаму після введення у дозах 4 г/0,5 г протягом 30 хвилин шляхом внутрішньовенної інфузії становить 298 мкг/мл і 34 мкг/мл відповідно.

Розподіл. Зв’язування з білками як піперациліну, так і тазобактаму становить приблизно 30 %, при цьому наявність тазобактаму не впливає на зв’язування піперациліну, а наявність піперациліну — на зв’язування тазобактаму. Піперацилін/тазобактам широко розподіляються у тканинах і рідинах організму, у тому числі в слизовій оболонці кишечнику, слизовій оболонці жовчного міхура, легенях, жовчі, у репродуктивних органах жінки (матці, яєчниках і фаллопієвих трубах) та кістках. Середня концентрація у тканинах становить від 50 % до 100 % концентрації у плазмі крові. Даних про проникнення через гематоенцефалічний бар’єр немає.

Біотрансформація. У результаті метаболізму піперацилін перетворюється в дезетилову похідну, що має низьку активність, тазобактам — у неактивний метаболіт. Виведення. Піперацилін і тазобактам виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Піперацилін швидко виводиться у незміненому вигляді, 68 % прийнятої дози виявляється у сечі. Тазобактам і його метаболіти швидко виводяться шляхом ниркової екскреції, 80 % прийнятої дози виявляється у незміненому вигляді, а решта — у вигляді метаболітів. Після цього подальша екскреція піперациліну, тазобактаму і дезетилпіперациліну з жовчю незначна.

Після застосування одноразової і повторних доз піперациліну і тазобактаму у здорових добровольців період напіввиведення з плазми крові варіював від 0,7 години до 1,2 години і не залежав від дози або тривалості інфузії. При зниженні кліренсу креатиніну період напіввиведення піперациліну і тазобактаму подовжується.

Особливі популяції пацієнтів

Порушення функції печінки. Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму у пацієнтів з цирозом печінки збільшується приблизно на 25 % і 18 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями.

Порушення функції нирок. Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується зі зниженням кліренсу креатиніну. При кліренсі креатиніну нижче 20 мл/хв період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується у 2 і 4 рази відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Під час гемодіалізу виводиться від 30 % до 50 % отриманої дози піперациліну і 5 % — тазобактаму у формі метаболіту. При проведенні перитонеального діалізу виводиться відповідно приблизно 6 % і 21 % піперациліну і тазобактаму, причому 18 % тазобактаму виводиться у формі його метаболіту.

Педіатрична популяція. Під час популяційного аналізу фармакокінетики розрахунковий кліренс у пацієнтів віком від 9 місяців до 12 років був порівнянним із показником у дорослих зі середнім значенням 5,64 (0,34) мл/хв/кг. Кліренс піперациліну у педіатричних пацієнтів віком від 2 до 9 місяців становив 80 % від цього значення. Середній об’єм розподілу піперациліну становив 0,243 (0,011) л/кг і не залежав від віку.

Пацієнти літнього віку. Середній період напіввиведення піперациліну і тазобактаму був відповідно на 32 % і 55 % довшим у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами. Ця різниця може бути пов’язана з віковими змінами кліренсу креатиніну.

Раса. Не спостерігалося різниці у фармакокінетиці піперациліну або тазобактаму між здоровими добровольцями монголоїдної (n = 9) і європеоїдної раси (n = 9), які отримували разову дозу 4 г/0,5 г.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб ЄВРОТАЗ показаний для лікування нижчевказаних інфекцій у дорослих і дітей віком від 2 років.

Дорослі та діти віком від 12 років:

- тяжка пневмонія (включаючи госпітальну і вентиляційну пневмонію);

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

- ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин (включаючи інфекційні ускладнення при синдромі діабетичної стопи).

Лікування пацієнтів з бактеріємією, що поєднується або пов’язана з будь-якою із зазначених вище інфекцій або є підозрою на її зв’язок.

Лікарський засіб ЄВРОТАЗ можна застосовувати для лікування пацієнтів із нейтропенією, імовірно спричиненою бактеріальною інфекцією.

Примітка. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб дорослим пацієнтам при бактеріємії, спричиненій E. coli та K. pneumoniae, що продукують розширену бета-лактамазу (нечутливі до цефтріаксону).

Діти віком від 2 до 12 років:

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції.

Лікарський засіб ЄВРОТАЗ можна застосовувати для лікування дітей із нейтропенією та гарячкою, імовірно спричиненою бактеріальною інфекцією.

Рекомендовано керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних лікарських засобів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин та до будь-яких інших пеніцилінових антибіотиків.

Тяжка алергічна реакція на інший бета-лактамний антибіотик (наприклад, цефалоспорин, монобактам або карбапенем) в анамнезі.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Недеполяризуючі міорелаксанти. При одночасному введенні піперациліну і векуронію піперацилін сприяв пролонгуванню блокади векуронієм нейром’язової передачі. З огляду на подібний механізм дії очікується, що блокада нейром’язової передачі, спричинена будь-яким недеполяризуючим міорелаксантом, може пролонгуватися при введенні піперациліну. Потрібен контроль побічних реакцій при нейром’язовій блокаді у разі одночасного застосування будь-якого з недеполяризуючих міорелаксантів з піперациліном.

Антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гепарином, пероральними антикоагулянтами та іншими лікарськими засобами, які впливають на систему згортання крові, у тому числі на функцію тромбоцитів, слід частіше проводити дослідження системи згортання крові у динаміці.

Метотрексат. Піперацилін може затримувати виведення метотрексату, тому для попередження токсичного ефекту необхідно слідкувати за рівнем метотрексату в сироватці крові у пацієнтів.

Пробенецид. Як і при застосуванні інших пеніцилінових антибіотиків, у разі одночасного введення пробенециду і лікарського засобу ЄВРОТАЗ подовжується період напіввиведення та знижується нирковий кліренс як піперациліну (на 21 %), так і тазобактаму (на 71 %). Однак максимальна концентрація обох препаратів у плазмі крові не змінюється.

Пробенецид не слід застосовувати разом із лікарським засобом ЄВРОТАЗ, якщо тільки користь не переважає ризик.

Аміноглікозиди. Піперацилін, у тому числі і при сумісному застосуванні з тазобактамом, не виявляв значущого впливу на фармакокінетику тобраміцину як у пацієнтів зі збереженою функцією нирок, так і у пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції нирок. Фармакокінетика піперациліну, тазобактаму і метаболітів також значною мірою не змінювалася у разі призначення тобраміцину.

У пацієнтів з гострим порушенням функції нирок внаслідок застосування піперациліну спостерігалася інактивація тобраміцину та гентаміцину.

Зважаючи на інактивацію in vitro в одному розчині аміноглікозидів піперациліном, лікарський засіб ЄВРОТАЗ та аміноглікозиди рекомендується вводити окремо. Препарати піперациліну та аміноглікозиди потрібно відновлювати, розбавляти і вводити окремо у разі призначення супутньої терапії з аміноглікозидами. Для введення потрібно використовувати лише Y-подібний катетер. При дотриманні всіх вищезазначених умов лікарський засіб ЄВРОТАЗ можна вводити за допомогою Y-подібного катетера лише із вказаними в таблиці 1 аміноглікозидами.

Таблиця 1

Аміноглікозид	Доза (мг/л)	Необхідний об’єм розчину	Концентрація розчину при внутрішньовенному введенні (мг/мл)	Сумісний розчин
Амікацин*	250	143–33 мл	1,75–7,5	0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози
Гентаміцин*	40	57–12 мл	0,7–3,32	0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози

*Тривалість введення див. в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

 

Доза аміноглікозиду залежить від маси тіла, характеру інфекції (серйозна або така, що загрожує життю) і функції нирок (кліренс креатиніну).

При сумісному внутрішньовенному введенні медичний персонал повинен дотримуватися таких вимог:

– дотримуватися асептичних умов, застосовувати набір для внутрішньовенного введення протягом 24 годин;

– робити маркування на контейнері: прізвище пацієнта, час і дата введення;

– час від часу перевіряти стан розчину: прозорість, колір, наявність сторонніх часток, видимих неозброєним оком.

Сумісність лікарського засобу ЄВРОТАЗ з іншими аміноглікозидами не встановлена. Інформацію щодо застосування піперациліну/тазобактаму з аміноглікозидами див. у розділах «Особливості застосування» та «Несумісність».

Лікарський засіб ЄВРОТАЗ несумісний з тобраміцином для одночасної інфузії через Y-подібний катетер.

Ванкоміцин. Дослідження виявили підвищення частоти гострого ураження нирок у пацієнтів, які одночасно застосовували піперацилін/тазобактам і ванкоміцин, порівняно з монотерапією ванкоміцином (див. розділ «Особливості застосування»). Деякі з цих досліджень показали, що взаємодія ванкоміцину залежить від дози.

Фармакокінетичної взаємодії між піперациліном/тазобактамом і ванкоміцином не виявлено.

Вплив на лабораторні показники

Неферментативні методи вимірювання рівня глюкози в сечі можуть призвести до хибнопозитивних результатів, як і з іншими пеніцилінами. Тому під час терапії лікарським засобом необхідне ферментативне вимірювання рівня глюкози в сечі.

Низка хімічних методів визначення білка в сечі може призвести до хибнопозитивних результатів. Це не впливає на вимірювання рівня білка за допомогою вимірювальних паличок.

Прямий тест Кумбса може бути позитивним.

Тести Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA можуть призвести до хибнопозитивних результатів для пацієнтів, які отримують лікарський засіб ЄВРОТАЗ. Повідомлялося про перехресні реакції з не-Aspergillus полісахаридами та поліфуранозами при тесті Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Позитивні результати аналізів, перерахованих вище, у пацієнтів, які отримують лікарський засіб ЄВРОТАЗ, повинні бути підтверджені іншими діагностичними методами.

Фармацевтична сумісність з іншими лікарськими засобами. Лікарський засіб ЄВРОТАЗ не слід змішувати в одному шприці або крапельниці з іншими лікарськими засобами, окрім вказаних вище розчинників, оскільки немає даних про сумісність.

 

Особливості застосування.

При виборі піперациліну/тазобактаму для лікування окремого пацієнта слід враховувати доцільність застосування напівсинтетичного пеніциліну широкого спектра дії з огляду на такі фактори, як тяжкість інфекції та поширеність стійкості до інших відповідних антибактеріальних засобів.

Перед початком застосування лікарського засобу ЄВРОТАЗ необхідно детально ознайомитися з анамнезом хворого щодо реакцій гіперчутливості на пеніциліни та цефалоспорини, а також на інші алергени.

При застосуванні лікарських засобів пеніцилінової групи повідомлялося про тяжкі і рідко — про летальні реакції гіперчутливості (анафілаксія, включаючи шок) у хворих, які отримували лікування пеніцилінами. Тяжкі алергічні реакції можуть вимагати припинення введення антибіотиків, призначення адреналіну та вжиття інших невідкладних заходів. Лікарський засіб ЄВРОТАЗ може спричинити тяжкі побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами і гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Якщо у пацієнтів з’являється висип на шкірі, за ними слід уважно спостерігати та припинити застосування лікарського засобу ЄВРОТАЗ, якщо ураження прогресує.

Спричинений антибіотиками псевдомембранозний коліт може проявлятися тяжкою стійкою діареєю, яка може загрожувати життю хворого. Псевдомембранозний коліт може виникнути під час або після антибактеріального лікування. У цих випадках застосування лікарського засобу слід припинити.

При застосуванні лікарського засобу ЄВРОТАЗ може розвинутися резистентність мікроорганізмів, що може спричинити суперінфекцію.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ). Повідомлялося про випадки ГЛГ у пацієнтів, які отримували піперацилін або комбінацію піперацилін/тазобактам, часто коли лікування тривало більше ніж 10 днів. ГЛГ — це небезпечний для життя синдром патологічної імунної активації, що характеризується клінічними ознаками та симптомами надмірного системного запалення (наприклад, гарячка, гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, високий рівень феритину в сироватці крові, цитопенія та гемофагоцитоз). Пацієнтів, у яких розвиваються ранні прояви патологічної імунної активації, слід негайно обстежити. Якщо встановлено діагноз ГЛГ, лікування піперациліном або комбінацією піперацилін/тазобактам слід припинити.

В окремих хворих, які отримували бета-лактамні антибіотики, виникали кровотечі. Іноді ці реакції супроводжувалися змінами лабораторних параметрів згортання крові, таких як час згортання крові, агрегація тромбоцитів та протромбіновий час, частіше – у хворих з нирковою недостатністю. Якщо виникають ознаки кровотечі, слід припинити антибіотикотерапію та призначити відповідне лікування.

У разі застосування лікарського засобу ЄВРОТАЗ можливий псевдопозитивний результат проби на глюкозу в сечі при використанні методу, що ґрунтується на відновленні іонів міді. Тому рекомендується проводити пробу на основі ферментативного окиснення глюкози. Під час тривалого лікування можливий розвиток лейкопенії та нейтропенії, тому слід періодично визначати гематологічний статус хворого.

При тяжких інфекціях можна розпочати емпіричну терапію лікарським засобом ЄВРОТАЗ до того, як будуть відомі результати посіву на чутливість до антибіотиків.

Як і при лікуванні іншими пеніцилінами, при застосуванні високих доз можуть виникнути неврологічні ускладнення у вигляді судом, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Ниркова недостатність. Через потенційну нефротоксичність тазобактам слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції нирок, а також пацієнтам, яким проводять гемодіаліз. Внутрішньовенні дози та інтервал між введеннями слід коригувати з урахуванням ступеня порушення функції нирок.

За даними великого багатоцентрового рандомізованого дослідження, у якому оцінювали швидкість клубочкової фільтрації після введення антибіотиків, які часто застосовують, для лікування критично хворих пацієнтів, застосування комбінації піперацилін/тазобактам було пов’язане з більш низькою швидкістю клубочкової фільтрації порівняно з такою при застосуванні інших антибіотиків. Було встановлено, що застосування комбінації піперацилін/тазобактам є причиною затримки відновлення функції нирок у цих пацієнтів. У хворих з низьким рівнем калію або у тих, хто одночасно приймає препарати, здатні зменшити рівень калію, може розвинутися гіпокаліємія; у таких хворих слід періодично контролювати рівень електролітів крові.

Важлива інформація про допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить 9,4 ммоль     (216 мг) натрію в 1 флаконі. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються натрієвої дієти.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На цей час немає належних та добре контрольованих досліджень комбінації піперацилін/тазобактам або піперациліну чи тазобактаму окремо за участю вагітних жінок. Лікарський засіб ЄВРОТАЗ проникає через плаценту. Лікарський засіб можна застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода. Дослідження на тваринах показали токсичність, але не було доказів тератогенності при дозах, які є токсичними для матері.

Період годування груддю. Піперацилін у незначних концентраціях виділяється у грудне молоко, концентрація тазобактаму в грудному молоці не досліджувалася. Тому лікарський засіб можна застосовувати в період годування груддю лише у тих випадках, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та плода.

Фертильність. У дослідженнях репродуктивної функції у щурів після внутрішньочеревного введення тазобактаму або комбінації піперацилін/тазобактам не було виявлено ознак небажаного впливу на фертильність та спарювання.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилось. Під час лікування слід враховувати можливість виникнення запаморочення, судом, що може впливати на швидкість психомоторних реакцій.

 

Спосіб застосування та дози.

Доза та частота введення лікарського засобу залежать від перебігу та локалізації інфекції, а також від імовірних збудників.

Дорослі та діти віком від 12 років

Звичайна доза становить 4 г піперациліну / 0,5 г тазобактаму кожні 8 годин.

При нозокоміальній пневмонії та бактеріальних інфекціях у пацієнтів з нейтропенією рекомендована доза становить 4 г піперациліну / 0,5 г тазобактаму кожні 6 годин. Такий режим також можна використовувати для лікування пацієнтів з іншими вказаними інфекціями, особливо у тяжких формах.

У таблиці 2 вказана рекомендована частота введення для дорослих пацієнтів і дітей.

Таблиця 2

 

Пацієнти з нирковою недостатністю

Внутрішньовенну дозу потрібно коригувати залежно від ступеня порушення функції нирок (слід ретельно контролювати стан кожного пацієнта щодо ознак медикаментозної токсичності; доза і частота введення лікарського засобу мають бути скориговані відповідним чином).

 

 

Таблиця 3

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Рекомендована доза
˃ 40	Корекція дози не потрібна
20–40	Максимальна доза: 4 г / 0,5 г кожні 8 годин
< 20	Максимальна доза: 4 г / 0,5 г кожні 12 годин

Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, необхідно вводити одну додаткову дозу 2 г піперациліну / 0,25 г тазобактаму після кожного сеансу діалізу, оскільки гемодіаліз виводить 30–50 % піперациліну за 4 години.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або кліренсом креатиніну вище 40 мл/хв корекція дози не потрібна.

Діти віком від 2 до 12 років

У таблиці 4 наведено частоту введення і рекомендовані дози на кілограм маси тіла для дітей віком від 2 до 12 років за показаннями або клінічними станами.

Таблиця 4

Доза на кілограм маси тіла та частота введення	Показання / клінічний стан
80 мг піперациліну / 10 мг тазобактаму на кілограм маси тіла кожні 6 годин	Нейтропенія з гарячкою у дітей, розвиток якої імовірно пов’язаний з бактеріальними інфекціями*
100 мг піперациліну / 12,5 мг тазобактаму на кілограм маси тіла кожні 8 годин	Ускладнені внутрішньочеревні інфекції*

* Не перевищувати максимальну дозу 4 г / 0,5 г з тривалістю інфузії 30 хвилин.

 

Пацієнти з нирковою недостатністю

Внутрішньовенну дозу потрібно коригувати залежно від ступеня порушення функції нирок таким чином (слід ретельно контролювати стан кожного пацієнта щодо ознак медикаментозної токсичності; доза і частота прийому лікарського засобу мають бути скориговані відповідним чином):

Таблиця 5

 

Для дітей, які перебувають на гемодіалізі, необхідно вводити одну додаткову дозу 40 мг піперациліну / 5 мг тазобактаму / кг після кожного сеансу діалізу.

Діти віком до 2 років

Безпека та ефективність лікарського засобу ЄВРОТАЗ для дітей віком до 2 років не встановлені.

Тривалість лікування

Звичайна тривалість лікування для більшості показань становить 5–14 днів. Однак тривалість лікування має залежати від тяжкості інфекції, збудника та клінічного і бактеріологічного прогресу пацієнта.

Спосіб введення

Лікарський засіб ЄВРОТАЗ 4 г / 0,5 г вводити шляхом внутрішньовенної інфузії (протягом більше 30 хвилин).

Приготування розчину

Приготування розчину для внутрішньовенного застосування необхідно проводити в асептичних умовах. Перед застосуванням приготовлений розчин слід перевірити візуально на відсутність механічних включень та ознак зміни кольору. Слід використовувати тільки прозорий та вільний від механічних включень розчин.

Внутрішньовенне застосування

Вміст флакона потрібно розвести розчинником у кількості, вказаній у таблиці 6. Струшувати флакон до повного розчинення порошку. Під час постійного струшування відновлення розчину відбувається протягом 90 секунд.

Таблиця 6

Вміст флакона	Об’єм розчинника*, що слід додати у флакон
4 г / 0,5 г (4 г піперациліну та 0,5 г тазобактаму)	20 мл

* Сумісні розчинники для відновлення:

– 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

– стерильна вода для ін’єкцій⁽¹⁾;

– 5 % розчин глюкози.

⁽¹⁾ Максимальний рекомендований об’єм стерильної води для ін’єкцій на одне дозування 50 мл.

 

Відновлені розчини повинні бути вилучені з флакона за допомогою шприца. Якщо відновлення розчину проведене відповідно до рекомендацій, вилучення вмісту флакона за допомогою шприца забезпечить доступність заявленої кількості піперациліну/тазобактаму.

Відновлені розчини можуть бути додатково розведені до потрібного об’єму (від 50 мл до 150 мл) одним із таких сумісних розчинників:

– 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

– 5 % розчин глюкози;

– стерильна вода для ін’єкцій.

Одночасне застосування з аміноглікозидами

Через інактивацію in vitro аміноглікозидів бета-лактамними антибіотиками лікарський засіб ЄВРОТАЗ та аміноглікозиди рекомендуються для окремого введення. Якщо показана супутня терапія з аміноглікозидами, лікарський засіб ЄВРОТАЗ і аміноглікозиди слід відновлювати, розбавляти та вводити окремо.

Невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Тільки для одноразового використання. Невикористаний розчин потрібно знищити.

 

Діти.

Застосовувати дітям віком від 2 років.

 

Передозування.

Симптоми. Більшість небажаних симптомів, які спостерігаються при передозуванні (включаючи нудоту, блювання та діарею), відзначалися і при введенні звичайних доз. У хворих може виникати підвищена нейром’язова збудливість або судоми при введенні доз, які перевищують рекомендовані (особливо при наявності ниркової недостатності). Лікування. У разі передозування лікування піперациліном/тазобактамом слід припинити. Специфічний антидот не відомий. Лікування підтримувальне і симптоматичне залежно від клінічної картини. Надлишкові концентрації піперациліну або тазобактаму в сироватці крові можна зменшити шляхом гемодіалізу. Після одноразової дози піперациліну/тазобактаму 3,375 г відсоток видалення шляхом гемодіалізу піперациліну і тазобактаму становив приблизно 31 % і 39 % відповідно.

 

Побічні реакції.

У більшості випадків побічні дії при застосуванні лікарського засобу не були тяжкими (діарея, блювання, нудота, висипання) і переносилися пацієнтами, не потребуючи відміни лікування.

Частота виникнення цих побічних дій становить ³ 1/100 – < 1/10. Найбільш серйозні побічні реакції — псевдомембранозний коліт та токсичний епідермальний некроліз — виникають у 1–10 пацієнтів з 10000. Частоту панцитопенії, анафілактичного шоку та синдрому Стівенса–Джонсона неможливо оцінити за наявними даними.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів та за частотою їх виникнення. Використовують таку класифікацію частоти виникнення побічних реакцій: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100 – < 1/10); нечасто (³ 1/1000 – < 1/100); рідко (³ 1/10000 – < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
Інфекційні і паразитарні захворювання		грибкова інфекція (кандидоз)*		псевдомем-бранозний коліт, риніт
З боку крові та лімфатичної системи		тромбоцито-пенія, анемія*	лейкопенія	анемія, кровотечі (включаючи пурпуру, носові кровотечі, збільшення часу кровотечі), агранулоцитоз	панцитопенія, нейтропенія, гематолітична анемія, тромбоцитоз, еозинофілія *
З боку імунної системи					анафілактоїдні або анафілактичні реакції* (включаючи шок*), реакції гіперчутливості*
З боку обміну речовин, метаболізму			гіпокаліємія
З боку психіки		безсоння			делірій*
З боку нервової системи		головний біль	слабкість*		галюцинації
З боку судинної системи			артеріальна гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт, відчуття жару, запаморочення, почервоніння шкіри	тахікардія, аритмія
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння				носова кровотеча, задишка	еозинофільна пневмонія
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея	біль у животі, блювання, запор, нудота, диспепсія		стоматит, сухість у роті
З боку печінки і жовчовивідних шляхів					гепатит*, жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини		висипання, свербіж	мультиформна еритема, кропив’янка, макулопапульоз-ний висип	токсичний епідермальний некроліз*	синдром Стівенса –Джонсона, ексфоліативний дерматит, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, бульозний дерматит, пурпура
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини			артралгія, міалгія	м’язова слабкість
З боку нирок та сечовивідних шляхів					ниркова недостатність, тубулоінтерсти-ціальний нефрит*
Загальні порушення та реакції у місці введення		жар, реакції у місці введення	озноб	судоми
Лабораторні показники		підвищення активності аланінаміно-трансферази (АлАТ), аспартатаміно-трансферази (АсАТ), лужної фосфатази; підвищення рівня сечовини в крові; підвищення рівня сироваткового креатиніну; зниження рівня загального білка, альбуміну; позитивний тест Кумбса; збільшення активованого часткового тромбопласти-нового часу	зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, збільшення протромбінового часу		збільшення часу згортання крові, підвищення активності гістонацетил-трансферази (ГАТ)

*Випадки побічних реакцій на піперацилін/тазобактам, зафіксованих у постмаркетинговий період.

 

При застосуванні у високих дозах може розвинутися гіпернатріємія, тремор, енцефалопатiя (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю).

У хворих на муковісцидоз лікування піперациліном підвищувало ймовірність виникнення гарячки та висипів.

Вплив на результати лабораторних та інших діагностичних досліджень Введення лікарського засобу ЄВРОТАЗ може спричинити псевдопозитивну реакцію на глюкозу у сечі при використанні реакції зі солями міді, що характерно і для інших пеніцилінів. Рекомендується використовувати методи визначення глюкози, які базуються на ферментативному окисненні глюкози.

При використанні низки хімічних методів вимірювання білків сечі можуть бути отримані псевдопозитивні результати. Застосування лікарського засобу не впливає на результати вимірювання білка сечі за допомогою діагностичних тест-смужок.

Прямий тест Кумбса може бути псевдопозитивним.

Повідомлялося про перехресні реакції з полісахаридами та поліфуранозами, що не є компонентами клітинної стінки Aspergillus, при використанні тестової системи Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Позитивні результати вищезазначених тестів у пацієнтів, яким застосовано лікарський засіб ЄВРОТАЗ, повинні підтверджуватися іншими діагностичними методами.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Лікарський засіб ЄВРОТАЗ не слід змішувати в одному шприці або крапельниці з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози» розчинників.

При одночасному застосуванні лікарського засобу з іншими антибіотиками (наприклад, аміноглікозидами) ці речовини необхідно вводити окремо. Змішування бета-лактамних антибіотиків з аміноглікозидом in vitro може призвести до значної інактивації аміноглікозиду.

Лікарський засіб ЄВРОТАЗ не слід змішувати з іншими речовинами у шприці або флаконі для інфузій, оскільки сумісність не встановлена.

Даний лікарський засіб слід вводити за допомогою інфузійної системи окремо від будь-яких інших препаратів, якщо сумісність не доведена.

З огляду на хімічну нестабільність лікарський засіб ЄВРОТАЗ не слід застосовувати сумісно з розчинами, що містять натрію гідрокарбонат.

Розчин Рінгера з лактатом (розчин Гартмана) несумісний з лікарським засобом ЄВРОТАЗ.

ЄВРОТАЗ не слід додавати у препарати крові або гідролізат альбуміну.

 

 

Упаковка.

По 1 флакону в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Астрал СтеріТек Прайвет Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

911, К.П.Р.Г., Макарпура, Вадодара, Гуджарат - 390010, Індія.

 

Заявник.

ЗЕВІТА.

 

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

904, Хабтаун Віва, Вестерн Експрес Хайвей, Джогешварі Вест, Мумбай Субурбан, Махараштра, 400060, Індія.