ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЗЕНО

(ZENO)

 

Склад:

діюча речовина: деферасірокс (deferasirox);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить деферасіроксу 90 мг, 180 мг або 360 мг;

допоміжні речовини:

таблетки по 90 мг: целюлоза мікрокристалічна*, кросповідон, повідон, полоксамер, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Opadry II Blue 85F205018**;

* Целюлоза мікрокристалічна PH 101, PH 102.

** Покриття Opadry II Blue 85F205018: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, індигокармін лак (Е 132).

таблетки по 180 мг: целюлоза мікрокристалічна*, кросповідон, повідон, полоксамер, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Opadry II Blue 85F20694**;

* Целюлоза мікрокристалічна PH 101, PH 102.

** Покриття Opadry II Blue 85F20694: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, індигокармін лак (Е 132).

таблетки по 360 мг: целюлоза мікрокристалічна*, кросповідон, повідон, полоксамер, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Opadry II Blue 85F20578**.

* Целюлоза мікрокристалічна PH 101, PH 102.                                            

** Покриття Opadry II Blue 85F20578: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, індигокармін лак (Е 132), заліза оксид жовтий (E 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 90 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою блідо-блакитного кольору, з тисненням «90» з одного боку та логотипом фірми з іншого боку;

таблетки по 180 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою блакитного кольору, з тисненням «180» з одного боку та логотипом фірми з іншого боку;

таблетки по 360 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою темно-синього кольору, з тисненням «360» з одного боку та логотипом фірми з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що утворюють хелатні сполуки із залізом.

Код АТХ V03A C03.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Деферасірокс — пероральний активний хелатоутворювач, що має високу селективну активність щодо заліза (III). Це тридентантний ліганд з високою спорідненістю із залізом, що зв’язує його у співвідношенні 2:1. Деферасірокс сприяє виведенню заліза, переважно з фекаліями. Деферасірокс має низьку спорідненість із цинком та міддю і не спричиняє стійкого зниження рівнів цих металів у сироватці крові.  

У процесі залізобалансового метаболічного дослідження у дорослих пацієнтів із таласемією з перенавантаженням залізом деферасірокс у добових дозах 10, 20 та 40 мг/кг індукував середнє чисте виділення 0,119, 0,329 та 0,445 мг заліза / кг маси тіла / добу відповідно.

Клінічна ефективність та безпека

Дію деферасіроксу досліджували у 411 дорослих (віком від 16 років) та 292 дітей (віком від 2 до 16 років) із хронічним перенавантаженням залізом внаслідок трансфузії крові. Серед дітей 52 були віком від 2 до 5 років. До основних станів, при яких необхідна трансфузія, належать бета-таласемія, серпоподібноклітинна анемія та інші вроджені і набуті анемії (мієлодиспластичний синдром, синдром Даймонда — Блекфана, апластична анемія та інші дуже рідкісні анемії).

Лікування у дозах 20 і 30 мг / кг маси тіла на добу протягом 1 року у дорослих і дітей з бета-таласемією, яким проводили часті переливання крові, сприяло зниженню показників загального заліза в організмі: середнє зниження концентрації заліза в печінці становило  приблизно 0,4 і 8,9 мг заліза / г печінки (біопсія на суху вагу) відповідно, рівень феритину в сироватці крові знижувався в середньому на  36 і 926 мкг/л відповідно. При цих самих дозах співвідношення виведення і всмоктування заліза становило 1,02 (показник балансу чистого заліза) та 1,67 (показник виведення чистого заліза) відповідно. Деферасірокс спричиняв аналогічні реакції в пацієнтів з іншими формами анемії. Добова доза 10 мг / кг маси тіла протягом одного року може підтримувати рівень заліза в печінці і феритину в сироватці крові та індукувати баланс чистого заліза у пацієнтів, яким проводять нечасті переливання або обмінні переливання крові. Рівень феритину в сироватці крові, оцінюваний щомісяця, відображав зміни концентрації заліза в печінці. Зміни рівня феритину в сироватці крові можна застосовувати для спостереження за відповідною реакцією на терапію лікарським засобом. Обмежені клінічні дані (29 пацієнтів з нормальною серцевою функцією на початковому етапі), отримані за допомогою МРТ, показують, що лікування деферасіроксом у дозі 10–30 мг/кг на добу протягом 1 року може також знизити рівні заліза в серці (середнє значення МРТ T2 збільшилося з 18,3 до 23 мілісекунд).

Основний аналіз базового порівняльного дослідження за участю 586 пацієнтів з бета-таласемією та трансфузійним перенавантаженням залізом не продемонстрував переваги деферасіроксу над дефероксаміном щодо ефективності у загальній популяції пацієнтів. Згідно з аналізом отриманих результатів, у підгрупі пацієнтів з концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза / г маси печінки, які отримували деферасірокс (20 і 30 мг/кг) або дефероксамін (від 35 до ≥ 50 мг/кг), також не було виявлено переваги в ефективності. У пацієнтів з концентрацією заліза у печінці < 7 мг/г, яким застосовували деферасірокс (5 та 10 мг/кг) або дефероксамін (від 20 до 35 мг/кг), не було встановлено переваги ефективності через дисбаланс у дозуванні двох хелаторів. Цей дисбаланс виник тому, що пацієнтам, які приймали дефероксамін, не змінювали дозу, яку вони отримували до дослідження, навіть якщо вона була вищою, ніж доза, зазначена у протоколі. 56 пацієнтів віком до 6 років брали участь у цьому базовому дослідженні, 28 з них отримували деферасірокс.

Як випливає з доклінічних та клінічних досліджень, деферасірокс може бути таким же активним, як дефероксамін, при застосуванні у співвідношенні доз 2:1 (тобто доза деферасіроксу чисельно дорівнює половині дози дефероксаміну). Проте співвідношення доз не оцінювалося проспективно у процесі клінічних випробувань.

Крім того, у пацієнтів із концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза / г маси печінки з різними рідкісними анеміями або серпоподібноклітинною анемією застосування деферасіроксу в дозі до 20 і 30 мг/кг сприяло зменшенню концентрації заліза в печінці та феритину в сироватці крові порівняно з концентраціями в пацієнтів з бета-таласемією.

У процесі 5-річного неекспериментального дослідження, під час якого 267 дітей віком від 2 до <6 років (на момент включення у дослідження) із трансфузійним гемосидерозом отримували деферасірокс, не спостерігалось клінічно значущої різниці у профілі безпеки та переносимості деферасіроксу у дітей віком від 2 до < 6 років порівняно із загальною популяцією дорослих пацієнтів та дітей старшого віку, включаючи підвищення рівня креатиніну сироватки крові на > 33 % вище верхньої межі норми у ≥ 2 послідовних випадках (3,1 %) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (4,3 %). Поодинокі випадки підвищення рівня АЛТ та аспартатамінотрансферази спостерігалися, відповідно у 20 % та 8,3 % зі 145 пацієнтів, які завершили дослідження.

Під час дослідження з безпеки застосування деферасіроксу у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 173 дорослих та педіатричних пацієнти із синдромами таласемії, що залежать від трансфузій, або мієлодиспластичним синдромом отримували лікування протягом 24 тижнів. Відмічався подібний профіль безпеки таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та таблеток, що диспергуються.

У пацієнтів із синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, і перенасиченням залізом лікування деферасіроксом оцінювали в однорічному рандомізованому подвійно сліпому, плацебоконтрольованому дослідженні. У процесі дослідження порівнювали ефективність двох різних схем застосування деферасіроксу (початкові дози 5 та 10 мг/кг на добу, 55 пацієнтів у кожній групі) порівняно з плацебо (56 пацієнтів). У дослідження були включені 145 дорослих пацієнтів та 21 дитина. Основним параметром ефективності була зміна концентрації заліза в печінці (КЗП) порівняно з вихідним рівнем через 12 місяців лікування. Одним із вторинних параметрів ефективності була зміна концентрації феритину в сироватці крові порівняно з вихідним рівнем через 12 місяців лікування. При застосуванні початкової дози 10 мг/кг на добу деферасірокс знижував показники загального заліза в організмі. У середньому концентрація заліза в печінці зменшилася на 3,80 мг заліза / г сухої ваги у пацієнтів, які отримували деферасірокс (початкова доза 10 мг/кг на добу), і збільшилася на 0,38 мг заліза / г сухої ваги у пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,001). У середньому рівень феритину в сироватці крові зменшився на 222,0 мкг/л у пацієнтів, які отримували деферасірокс (початкова доза 10 мг/кг на добу), і збільшився на 115 мкг/л у пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,001).

 

Фармакокінетика

Після застосування деферасіроксу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, спостерігалася вища біодоступність порівняно з деферасіроксом у формі таблеток, що диспергуються. Після коригування дози таблеток, вкритих плівковою оболонкою (до 360 мг), середнє значення площі під кривою «концентрація — час» (AUC) в умовах натщесерце було еквівалентним такому при застосуванні таблеток, що диспергуються, у дозі 500 мг. Значення максимальної концентрації (C_max) збільшилося на 30 % (90 % ДІ [довірчий інтервал]: 20,3–40,0 %), проте клінічний аналіз не показав клінічно значущого ефекту такого збільшення.

Абсорбція

Після перорального застосування деферасіроксу у формі таблеток, що диспергуються, максимальна концентрація в плазмі крові (С_max) досягається приблизно через 1,5–4 години, а абсолютна біодоступність (AUC) становить майже 70 % порівняно із застосуванням внутрішньовенно. Абсолютна біодоступність (AUC) для таблеток, вкритих плівковою оболонкою, не визначалася. Біодоступність дефарасіроксу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, була на 36 % вищою порівняно з таблетками, що диспергуються.

У дослідженні впливу їжі на біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у здорових добровольців при прийомі натщесерце, з їжею з низьким вмістом жирів (вміст жирів < 10 % калорій) або з високим вмістом жиру (вміст жиру > 50 % калорій) значення AUC та С_max деферасіроксу були помірно зниженими після прийому разом з їжею з низьким вмістом жирів (на 11 % та 16 % відповідно). Після прийому разом з їжею з високим вмістом жирів спостерігалося підвищення значення AUC та С_max (на 18 % та 29 % відповідно). Підвищення рівня С_max може бути викликане сумарним ефектом через зміну складу та ефектом від застосування з їжею з високим вмістом жирів. Таким чином, деферасірокс у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, рекомендовано застосовувати натщесерце або з легкою їжею.

Розподіл

Деферасірокс значною мірою (99 %) зв’язується з білками плазми крові, майже повністю з альбуміном сироватки; об’єм розподілу у дорослих — приблизно 14 л.

Біотрансформація

Глюкуронідація — це основний метаболічний шлях деферасіроксу з подальшим виведенням його з жовчю. Ймовірно, відбувається декон’югація глюкуронідів у кишечнику і подальша їх реабсорбція (кишково-печінкова циркуляція): у процесі дослідження за участю здорових добровольців прийом холестираміну після разової дози деферасіроксу призводив до 45 % зниження його AUC.

Деферасірокс глюкуронізується переважно за допомогою УДФ-глюкуронілтрансферази 1A1 і меншою мірою — УДФ-глюкуронілтрансферази 1A3. Каталізований CYP450 (окисний) метаболізм деферасіроксу у людини відбувається незначною мірою (приблизно 8 %). Інгібування метаболізму деферасіроксу гідроксисечовиною in vitro не спостерігалося.

Виведення

Деферасірокс та його метаболіти виводяться переважно з калом (84 % дози). Виведення деферасіроксу та його метаболітів нирками мінімальне (8 % дози). Середній період напіввиведення (t_1/2) становить від 8 до 16 годин. Транспортери MRP2 і MXR (BCRP) беруть участь у виділенні деферасіроксу з жовчю.

Лінійність/нелінійність

C_max і AUC_0–24г деферасіроксу зростає з дозою майже лінійно до стаціонарного стану. Після багаторазового застосування експозиція деферасіроксу зростала з коефіцієнтом кумуляції від 1,3 до 2,3.

Особливі групи пацієнтів

Діти. Загальна експозиція деферасіроксу у підлітків (віком від 12 до 17 років) та дітей (віком від 2 до 12 років) після разового та багаторазового застосування була нижчою, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей віком до 6 років експозиція була на 50 % нижча, ніж у дорослих, що не має клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально, залежно від відповіді на лікування.

Стать. Явний кліренс деферасіроксу у жінок помірно нижчий (на 17,5 %), ніж у чоловіків, що не має клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально, залежно від відповіді на лікування.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів літнього віку (від 65 років) не вивчалася.

Порушення функції нирок або печінки. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів з порушеннями функції нирок та печінки не вивчалася. Не спостерігається впливу на фармакокінетику деферасіроксу, якщо рівні трансаміназ печінки у 5 разів перевищують верхню межу норми.

Під час клінічного дослідження із застосуванням разових доз деферасіроксу 20 мг/кг експозиція в середньому підвищувалася на 16 % у пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) та на 76 % у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Середнє значення C_max деферасіроксу у пацієнтів зі слабким або помірним порушенням функції печінки збільшилося на 22 %. Експозиція збільшилася у 2,8 раза в одного пацієнта з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю).

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок багаторазових трансфузій крові (≥ 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси) у пацієнтів з великою бета-таласемією віком від 6 років.

Лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок трансфузій крові, коли терапія дефероксаміном протипоказана або неефективна, у таких пацієнтів:

-           у пацієнтів віком від 2 до 5 років з великою бета-таласемією з перенасиченням залізом внаслідок частих трансфузій крові (³ 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси);

-           у пацієнтів віком від 2 років з великою бета-таласемією з перенасиченням залізом внаслідок нечастих трансфузій крові (< 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси);

-           у пацієнтів віком від 2 років з іншими анеміями.

Лікування хронічного перенасичення залізом, що потребує хелатної терапії, коли терапія дефероксаміном протипоказана або неефективна, у пацієнтів віком від 10 років з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Комбінація з іншою залізохелатною терапією — оскільки безпека таких комбінацій не встановлена.

Кліренс креатиніну < 60 мл/хв або сироватковий креатинін більше ніж у 2 рази перевищує відповідну вікову межу норми.

Високий ризик мієлодиспластичного синдрому та інші гематологічні та негематологічні злоякісні новоутворення, коли не очікують користі від хелатної терапії через швидке прогресування захворювання.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Безпека застосування деферасіроксу в поєднанні з іншими хелаторами заліза встановлена не була. Таким чином, його не слід поєднувати з іншими залізохелатними терапіями (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з їжею

Показник C_max деферасіроксу, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, збільшувався (на 29 %) при вживанні їжі з високим вмістом жиру. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати натщесерце або з легкою їжею, бажано в один і той же час кожного дня (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»).

Засоби, які можуть зменшувати системну експозицію деферасіроксу

Метаболізм деферасіроксу залежить від ферментів УДФ-глюкуронілтрансферази. У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування деферасіроксу (разова доза 30 мг/кг) і потужного індуктора УДФ-глюкуронілтрансферази рифампіцину (повторна доза 600 мг/добу) призводило до зниження експозиції деферасіроксу до 44 % (90 % ДІ: 37–51 %). Таким чином, одночасне застосування деферасіроксу з потужними індукторами УДФ-глюкуронілтрансферази (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ритонавір) може призвести до зниження ефективності деферасіроксу. Слід контролювати вміст феритину в сироватці крові пацієнта під час і після застосування комбінації та в разі потреби коригувати дозу лікарського засобу.

Холестирамін значно знижував експозицію деферасіроксу у механістичному дослідженні виявлення рівня внутрішньопечінкової утилізації (див. розділ «Фармакокінетика»).

Взаємодія з мідазоламом та іншими лікарськими засобами, що метаболізуються CYP3A4

У процесі дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування деферасіроксу та мідазоламу (маркерного субстрату CYP3A4) призводило до зменшення експозиції мідазоламу до 17 % (90 % ДІ: 8–26 %). У клінічних умовах цей ефект може бути більш вираженим. Таким чином, через можливе зниження ефективності слід з обережністю комбінувати деферасірокс із речовинами, що метаболізуються через CYP3A4 (наприклад із циклоспорином, симвастатином, гормональними протизаплідними засобами, бепридилом, ерготаміном).

Взаємодія з репаглінідом та іншими лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C8

У процесі дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування деферасіроксу як помірного інгібітора CYP2C8 (30 мг/кг на добу) з репаглінідом, субстратом CYP2C8, прийнятим у разовій дозі 0,5 мг, підвищувало AUC і C_max репаглініду приблизно в 2,3 раза (90 % ДІ [2,03–2,63]) та в 1,6 раза (90 % ДІ [1,42–1,84]) відповідно. Оскільки не було встановлено взаємодії з дозами репаглініду, вищими 0,5 мг, одночасного застосування деферасіроксу з репаглінідом слід уникати. Якщо поєднання є необхідним, слід проводити ретельний клінічний контроль та контроль глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»). Не можна виключати взаємодії між деферасіроксом та іншими субстратами CYP2C8, такими як паклітаксел.

Взаємодія з теофіліном та іншими лікарськими засобами, що метаболізуються CYP1A2

У процесі дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування деферасіроксу як інгібітора CYP1A2 (повторна доза 30 мг/кг/добу) та субстрату CYP1A2 теофіліну (разова доза 120 мг) призвело до збільшення AUC теофіліну на 84 % (90 % ДІ: 73–95 %). C_max при прийомі разової дози не змінювалася, але очікується збільшення C_max теофіліну при довготривалому застосуванні. Таким чином, одночасне застосування деферасіроксу з теофіліном не рекомендується. Якщо деферасірокс і теофілін застосовуються одночасно, слід контролювати концентрацію теофіліну та розглядати можливість зниження його дози. Не можна виключати взаємодію між деферасіроксом та іншими субстратами CYP1A2. У разі використання речовин, які переважно метаболізуються CYP1A2 і мають низький терапевтичний індекс (наприклад, клозапін, тизанідин), потрібно дотримуватися тих же рекомендацій, що і при застосуванні теофіліну.

Інші взаємодії

Одночасне застосування лікарського засобу та антацидних лікарських засобів, що містять алюміній, офіційно не вивчалося. Хоча деферасірокс має більш низьку спорідненість з алюмінієм, ніж із залізом, лікарський засіб не рекомендується приймати разом з антацидними лікарськими засобами, що містять алюміній.

Одночасне застосування деферасіроксу з речовинами, що мають відомий ульцерогенний потенціал, такими як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту у високих дозах, кортикостероїди або пероральні бісфосфонати, збільшує ризик шлунково-кишкової токсичності (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування лікарського засобу з антикоагулянтами може також збільшити ризик шлунково-кишкової кровотечі. Потрібний ретельний клінічний контроль при поєднанні деферасіроксу з цими речовинами.

Одночасне введення деферасіроксу та бусульфану призводить до збільшення AUC бусульфану, але механізм взаємодії залишається незрозумілим. Якщо можливо, слід оцінити фармакокінетику (AUC, кліренс) досліджуваної дози бусульфану, щоб забезпечити коригування дози.

Особливості застосування

Функція нирок

Застосування деферасіроксу вивчалося лише у пацієнтів з початковим рівнем креатиніну сироватки крові в межах норми, що відповідає віку.

Під час клінічних випробувань приблизно у 36 % пацієнтів виникло дозозалежне підвищення рівня креатиніну сироватки крові на > 33 % у ≥ 2 послідовних випадках, іноді вище верхньої межі норми. Приблизно у двох третин таких пацієнтів підвищення креатиніну сироватки крові повернулося до рівня нижче 33 % без корекції дози; у решти пацієнтів підвищення креатиніну сироватки крові не завжди відповідало на зниження дози або припинення застосування лікарського засобу. Під час досліджень також були зареєстровані випадки гострої ниркової недостатності. У деяких випадках погіршення ниркової функції призвело до ниркової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»), що потребувала тимчасового або постійного діалізу.

Причини підвищення рівня креатиніну сироватки крові з’ясовані не були. Особливу увагу слід приділяти контролю креатиніну сироватки крові у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, а також у пацієнтів, які отримують високі дози лікарського засобу та/або мають низьку частоту трансфузії (< 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси або < 2 одиниць/місяць для дорослих). Хоча у процесі клінічних випробувань підвищення частоти небажаних явищ з боку нирок при збільшенні дози до 30 мг/кг не спостерігалося, не можна виключати підвищеного ризику таких явищ при застосуванні деферасіроксу у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у дозі більше 21 мг/кг.

Рекомендовано рівень креатиніну сироватки крові до початку терапії та повторно після початку лікування. Креатинін сироватки крові, кліренс креатиніну (обчислені за формулами Кокрофта — Голта або MDRD у дорослих і за формулою Шварца у дітей) та/або рівень цистатину C в плазмі крові слід контролювати 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування або зміни терапії деферасіроксом та раз на місяць після цього. Пацієнти із захворюваннями нирок в анамнезі та пацієнти, які отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, більш схильні до ускладнень. Слід підтримувати адекватну гідратацію у пацієнтів, у яких виникає діарея або блювання.

У процесі досліджень повідомляли про випадки розвитку метаболічного ацидозу на тлі лікування деферасіроксом. У більшості цих пацієнтів відмічалися порушення функції нирок, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), діарея або стани, при яких порушується кислотно-лужна рівновага. Слід контролювати показники кислотно-лужної рівноваги відповідно до клінічних показань у цій групі пацієнтів. Варто розглянути можливість припинення терапії деферасіроксом пацієнтів, у яких відмічається метаболічний ацидоз.

Повідомлялося про випадки тяжких форм ниркової тубулопатії (таких як синдром Фанконі) та ниркової недостатності, пов’язаних зі змінами свідомості в умовах гіперамонемічної енцефалопатії у пацієнтів, які отримували деферасірокс, переважно у дітей. Рекомендується враховувати гіперамонемічну енцефалопатію та вимірювати рівень аміаку у пацієнтів, у яких розвиваються незрозумілі зміни психічного стану під час терапії деферасіроксом.

Таблиця 1

Коригування дози та переривання лікування для моніторингу функції нирок

* НМН — нижня межа норми.

** ВМН — верхня межа норми.

Лікування можна відновити залежно від індивідуальних показників. Зниження дози або призупинення лікування можна розглядати у разі виникнення відхилень на рівні маркерів ниркової тубулярної функції та/або відповідно до клінічних показань:

• протеїнурія (тест слід проводити до початку терапії та надалі — щомісяця);

• глюкозурія у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, та низькі рівні калію, фосфату, магнію або уратів у сироватці крові, фосфатурія, аміноацидурія (контроль за необхідності).

Ниркова тубулопатія в основному зареєстрована у дітей та підлітків з бета-таласемією, які отримували лікарський засіб.

Пацієнтів потрібно направити до фахівця з ренальної медицини, а надалі можна провести спеціальні дослідження (такі як ниркова біопсія), якщо, незважаючи на зменшення дози і переривання терапії:

• креатинін сироватки крові залишається значно підвищеним та        

• спостерігаються постійні відхилення інших функцій нирок (наприклад, протеїнурія, синдром Фанконі).

Функція печінки

Підвищення показників печінкових проб спостерігалось у пацієнтів, які отримували деферасірокс. Повідомлялося про випадки печінкової недостатності, іноді з летальним наслідком. Тяжкі форми, що супроводжуються змінами свідомості на тлі гіперамонемічної енцефалопатії, можуть виникати під час лікування деферасіроксом, особливо у дітей. Рекомендується враховувати гіперамонемічну енцефалопатію та вимірювати рівень аміаку у пацієнтів, у яких розвиваються незрозумілі зміни психічного стану під час терапії деферасіроксом. Слід подбати про підтримку адекватної гідратації у пацієнтів, у яких спостерігаються явища, що знижують об’єм рідини (такі як діарея або блювання), особливо у дітей з гострими захворюваннями. Більшість повідомлень про печінкову недостатність стосувалися пацієнтів із вираженими захворюваннями, в тому числі з уже існуючим цирозом печінки. Однак не може бути виключена роль деферасіроксу у розвитку або погіршенні перебігу печінкової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендовано перевіряти рівні трансаміназ, білірубіну і лужної фосфатази до початку лікування: кожні 2 тижні протягом першого місяця і потім 1 раз на місяць. При стійкому і прогресуючому підйомі рівня трансаміназ у сироватці, який не можна пояснити іншими причинами, прийом деферасіроксу слід припинити. Після з’ясування причин відхилень результатів аналізів функції печінки або після повернення їх до нормального рівня можна розглянути можливість відновлення лікування деферасіроксом у нижчій дозі із подальшим поступовим її підвищенням.

Деферасірокс не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 2

Рекомендації з проведення контролю безпеки

Показник	Частота
Креатинін сироватки крові	Подвійне вимірювання до початку терапії. Щотижня протягом першого місяця терапії та протягом першого місяця після зміни дози. Потім щомісяця.
Кліренс креатиніну та/або рівень цистатину C у плазмі крові	До початку терапії. Щотижня протягом першого місяця терапії та протягом першого місяця після зміни дози. Потім щомісяця.
Протеїнурія	До початку терапії. Потім щомісяця.
Інші маркери ниркової тубулярної функції (наприклад глюкозурія, не пов’язана з діабетом та низькими рівнями в сироватці крові калію, фосфатів, магнію або уратів, фосфатурія, аміноацидурія)	За необхідності.
Рівні трансаміназ, білірубіну і лужної фосфатази в сироватці крові	До початку терапії. Кожні 2 тижні протягом першого місяця терапії. Потім щомісяця.
Перевірка слуху і зору	До початку терапії. Потім щороку.
Маса тіла, ріст та статевий розвиток	До початку терапії. Щороку у дітей.

У хворих із передбачувано короткою тривалістю життя (наприклад, із високим ступенем ризику мієлодиспластичного синдрому), особливо коли супутні захворювання можуть збільшити ризик небажаних явищ, користь терапії деферасіроксом може бути обмежена і може бути знижена ризиками. Як наслідок, застосування цим пацієнтам деферасіроксу не рекомендується.

З обережністю слід застосовувати лікарський засіб пацієнтам літнього віку у зв’язку з вищою

Дані щодо дітей із таласемією, що не залежить від трансфузій, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому терапію лікарським засобом слід проводити разом із моніторингом стану пацієнта для виявлення побічних реакцій та визначення рівня заліза. Крім того, перед початком лікування деферасіроксом дітей з тяжким перенасиченням заліза з таласемією, що не залежить від трансфузій, лікар повинен знати, що наслідки довготривалого впливу для таких пацієнтів дотепер невідомі.

Шлунково-кишковий тракт

Були зареєстровані виразки та кровотечі з верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, включаючи дітей і підлітків, які отримували деферасірокс. У деяких пацієнтів спостерігалися множинні виразки. Повідомлялося про виразки, ускладнені перфорацією шлунково-кишкового тракту. Також відомо про летальні шлунково-кишкові кровотечі, особливо у літніх пацієнтів, які мали гематологічні злоякісні новоутворення та/або низьку кількість тромбоцитів. Лікарі повинні повідомити пацієнтів про ознаки та симптоми шлунково-кишкових виразок і кровотеч під час терапії деферасіроксом та про необхідність своєчасно розпочати додаткове обстеження і лікування, якщо є підозри на серйозні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту. Слід дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають деферасірокс одночасно з лікарськими засобами, що мають відомий ульцерогенний потенціал (такі як НПЗП, кортикостероїди або пероральні бісфосфонати), а також пацієнтам, які приймають антикоагулянти, і пацієнтам з кількістю тромбоцитів нижче 50 000/мм³ (50× 10⁹/л) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення з боку шкіри

Під час застосування деферасіроксу можуть з’явитися висипання на шкірі. У більшості випадків висипання зникають спонтанно. Якщо у зв’язку з висипанням лікування переривали, після зникнення висипу терапію можна відновити в нижчій дозі і з подальшим поступовим її підвищенням. У тяжких випадках це поновлення можна проводити у поєднанні з короткочасним прийомом пероральних стероїдів. Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, у тому числі про синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS), що можуть становити загрозу для життя або призводити до летальних наслідків. Якщо є підозра на виникнення тяжких шкірних побічних реакцій, лікування деферасіроксом слід негайно припинити і не відновлювати. У разі призначення лікарського засобу пацієнтів слід проінформувати про симптоми тяжких шкірних реакцій, які слід ретельно контролювати.

Реакції підвищеної чутливості

Випадки серйозних реакцій гіперчутливості (таких як анафілаксія та ангіоневротичний набряк) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували деферасірокс, переважно протягом першого місяця лікування  (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні таких реакцій лікарський засіб слід відмінити і призначити відповідне медикаментозне лікування. Застосування деферасіроксу не можна відновлювати пацієнтам, у яких спостерігалися реакції гіперчутливості, через ризик виникнення анафілактичного шоку (див. розділ «Протипоказання»).

Органи зору та слуху

Були зареєстровані випадки порушення слуху (зниження слуху) та зору (помутніння кришталика, неврит зорового нерва, зміни сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування і через рівні інтервали (кожні 12 місяців) рекомендується перевірка слуху і зору (включаючи фундоскопію). При виявленні порушень під час лікування слід розглянути можливість зменшення дози або припинення лікування.

Порушення з боку крові

Були повідомлення про лейкопенію, тромбоцитопенію, панцитопенію (або загострення цих порушень) та про загострення анемії у пацієнтів, які отримували деферасірокс. Більшість цих пацієнтів мали наявні гематологічні порушення, часто пов’язані з кістковомозковою недостатністю. Проте не може бути виключена роль деферасіроксу як фактора, що провокує або погіршує перебіг цих станів. У разі розвитку цитопенії невідомої етіології слід розглянути можливість припинення лікування.

Інші фактори

Рекомендовано щомісячний контроль рівня феритину в сироватці крові для оцінки реакції пацієнта на терапію та уникнення передозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Зменшення дози або ретельне спостереження за функцією нирок, печінки та рівнем феритину в сироватці крові рекомендується в періоди лікування високими дозами та коли рівень феритину в сироватці крові наближається до цільового діапазону. Якщо рівень феритину в сироватці крові постійно падає нижче 500 мкг/л при трансфузійному перенасиченні залізом або нижче 300 мкг/л при синдромах, що не залежать від трансфузій, слід розглянути питання про припинення лікування.

Результати тестів креатиніну сироватки крові, феритину сироватки крові і трансаміназ сироватки крові потрібно реєструвати та регулярно оцінювати для виявлення тенденцій. Результати слід також внести до карточки пацієнта.

У процесі досліджень ріст і статевий розвиток дітей, які отримували деферасірокс протягом 5 років, не були порушені (див. розділ «Побічні реакції»). Однак, як загальний запобіжний захід при лікуванні перенасичення залізом внаслідок трансфузії, у дітей слід контролювати масу тіла, ріст та статевий розвиток через рівні інтервали (кожні 12 місяців).

Серцева дисфункція — відоме ускладнення тяжкого перенавантаження залізом. Серцеву функцію слід перевіряти у пацієнтів з тяжким перенавантаженням залізом під час тривалого лікування деферасіроксом.

Не рекомендується одночасне застосування деферасіроксу з алюмінієвмісними антацидними лікарськими засобами. Не рекомендується одночасне застосування деферасіроксу з репаглінідом (субстратом CYP2C8) або із субстратами CYP1A2, що мають вузький терапевтичний індекс, такими як теофілін, клозапін або тизанідин.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Клінічні дані щодо впливу деферасіроксу на перебіг вагітності відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували певну репродуктивну токсичність при введенні доз, токсичних для самок. Потенційний ризик для людини невідомий.

Як запобіжний захід, не рекомендується застосовувати деферасірокс у період вагітності, якщо тільки для цього немає життєво важливих показань.

Лікарський засіб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати додаткові або альтернативні негормональні форми контрацепції на тлі прийому деферасіроксу.

Період годування груддю

У дослідженнях на тваринах було виявлено, що деферасірокс швидко й екстенсивно виділяється у грудне молоко. Впливу на потомство виявлено не було. Невідомо чи виділяється деферасірокс у грудне молоко людини. Годування груддю під час лікування деферасіроксом не рекомендоване.

Фертильність

Немає даних щодо фертильності у людини. У тварин не було виявлено небажаної дії на фертильність самок або самців.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу деферасіроксу на здатність керувати автотранспортом й іншими механізмами не проводилися. Пацієнти, які відчувають несприятливий вплив, запаморочення, повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з іншими механізмами.

                                                                                                                          

Спосіб застосування та дози

Трансфузійне перенасичення залізом

Початкове та підтримуюче лікування деферасіроксом повинні проводити лікарі, які мають досвід лікування хронічного перенасичення залізом. Рекомендовано починати лікування після трансфузії приблизно 20 одиниць (≈100 мл/кг) еритроцитарної маси або за наявності даних клінічного контролю, що свідчать про хронічне перенасичення залізом (наприклад, при концентрації феритину в сироватці крові > 1000 мкг/л). Дози (у мг/кг) потрібно розрахувати та округлити до найближчого дозування цілої таблетки.

Метою залізохелатної терапії є виведення заліза, введеного при трансфузії, та, за необхідності, зниження існуючої концентрації заліза.

Слід бути обережними під час хелатотерапії, щоб мінімізувати ризик перенасичення хелатами у всіх пацієнтів.

 

Таблиця 3

Рекомендовані дози при перенасиченні залізом внаслідок трансфузій крові

	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою	Трансфузії		Рівні феритину в сироватці крові
Початкова доза	14 мг/кг на добу	Після введення 20 одиниць (приблизно 100 мл/кг) упакованих еритроцитів (PRBC)	або	>1.000 мкг/л
Альтернативні початкові дози	21 мг/кг на добу	>14 мл/кг/місяць PRBC (приблизно >4 одиниць/місяць для дорослих)
	7 мг/кг на добу	<7 мл/кг/місяць PRBC (приблизно <2 одиниць/місяць для дорослих)
Для пацієнтів, для яких була ефективною терапія дефероксаміном	⅓ дози дефероксаміну
Моніторинг				Щомісяця
Цільовий діапазон				500–1.000 мкг/л
Етапи корекції дози (кожні 3–6 місяців)	Збільшення дози			>2.500 мкг/л
	3,5–7 мг/кг на добу До 28 мг/кг на добу
	Зменшення дози
	3,5–7 мг/кг/добу			<2.500 мкг/л
	Для пацієнтів, яким застосовували дози >21 мг/кг на добу
	Цільовий діапазон досягнуто			500–1.000 мкг/л
Максимальна доза	28 мг/кг на добу
З урахуванням призупинення лікування				<500 мкг/л

 

 

 

Дозування

Початкова доза

Рекомендована початкова добова доза деферасіроксу становить 14 мг / кг маси тіла.

Для пацієнтів, які потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують більше 14 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно > 4 одиниць/місяць для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 21 мг/кг.

Для пацієнтів, які не потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують меншe 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно < 2 одиниць/місяць для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 7 мг/кг.

Необхідно контролювати реакцію пацієнта та розглядати можливість підвищення дози, якщо не досягнуто достатнього ефекту.

Пацієнтам із хорошою клінічною відповіддю на лікування дефероксаміном можна призначати початкову дозу деферасіроксу, що становить ⅓ дози дефероксаміну (наприклад, пацієнт, який отримує дефероксамін у дозі 40 мг/кг/добу протягом 5 днів, може бути переведений на початкову добову дозу деферасіроксу 14 мг/кг на добу).

Якщо добова доза становить менше 14 мг / кг маси тіла, необхідно контролювати клінічну відповідь пацієнта та розглянути можливість підвищення дози, якщо не отримано достатнього ефекту.

Корекція дози

Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові та у разі необхідності коригувати дозу деферасіроксу кожні 3–6 місяців на основі змін рівня феритину в сироватці крові. Корекцію дози потрібно здійснювати поетапно на 3,5–7 мг/кг відповідно до індивідуальної реакції пацієнта і терапевтичних цілей (підтримання або зниження рівня заліза). Для пацієнтів, у яких застосування цього лікарського засобу у дозі 21 мг/кг не забезпечує необхідного контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно перевищують 2500 мкг/л та не виявляють тенденції до зниження з часом), можливе застосування дози до 28 мг/кг. Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки деферасіроксу при застосуванні в дозах понад 30 мг/кг дотепер обмежені (після збільшення дози за 264 пацієнтами спостерігали протягом в середньому 1 року). У разі дуже незадовільного контролю гемосидерозу в дозі до 30 мг/кг подальше збільшення (максимум дози 28 мг/кг) може не забезпечити задовільного контролю і можуть бути розглянуті альтернативні варіанти лікування. Якщо задовільний контроль не забезпечується дозами понад 21 мг/кг, не слід продовжувати таке лікування, а потрібно розглядати альтернативні варіанти терапії. Не рекомендовано призначати лікарський засіб у дозі понад 28 мг/кг, оскільки досвід застосування обмежений.

Для пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі понад 21 мг/кг, слід розглядати можливість зниження дози поетапно на 3,5–7 мг/кг при досягненні контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно нижчі 2 500 мкг/л та виявляють тенденції до зниження з часом). Для пацієнтів, у яких рівень феритину в сироватці крові досяг бажаного показника (зазвичай між 500 та 1 000 мкг/л), знижувати дозу необхідно поступово на 3,5–7 мг/кг, щоб підтримати значення сироваткових рівнів феритину в рамках бажаного діапазону. Якщо рівень феритину в сироватці крові послідовно знижується до значення менше 500 мкг/л, лікування слід припинити.

Синдроми таласемії, що не залежать від трансфузій

Слід розпочинати хелатну терапію лише за наявності перенасичення залізом (концентрація заліза у печінці [КЗП] ≥ 5 мг Fe / г сухої ваги або рівні феритину в сироватці крові стабільно > 800 мкг/л). Показник КЗП є пріоритетним для визначення перенасичення залізом і повинен використовуватися, якщо це можливо. Слід дотримуватись обережності під час проведення хелатної терапії у всіх пацієнтів для мінімізації ризику перенасичення хелатами.

 

Таблиця 4

Рекомендовані дози при синдромах таласемії, що не залежать від трансфузій

	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою	Концентрація заліза в печінці (КЗП)*		Рівні феритину в сироватці крові
Початкова доза	7 мг/кг на добу	≥5 мг заліза / г сухої ваги	або	>800 мкг/л
Контроль				Щомісяця
Етапи корекції дози (кожні 3–6 місяців)	Збільшення дози 3,5–7 мг/кг на добу	≥7 мг заліза / г сухої ваги	або	>2000 мкг/л
	Зменшення дози  3,5–7 мг/кг на добу	<7 мг заліза / г сухої ваги	або	≤2000 мкг/л
Максимальна доза	14 мг/кг на добу
	7 мг/кг на добу
	Для дорослих Для дітей	Не оцінювалось	та	≤2000 мкг/л
Призупинення лікування		<3 мг заліза / г сухої ваги	або	<300 мкг/л
Відновлення лікування		Не рекомендовано

* Визначення концентрації заліза в печінці є переважним методом визначення рівня перенасичення залізом.

Початкова доза

Рекомендована початкова добова доза деферасіроксу для пацієнтів із синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, становить 7 мг / кг маси тіла.

Корекція дози

Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові. Через 3–6 місяців лікування слід розглядати доцільність поетапного підвищення дози на 3,5–7 мг/кг, якщо показник КЗП у пацієнта ≥ 7 мг Fe / г сухої ваги або рівні феритину в сироватці крові стабільно > 2000 мкг/л і не виявляють тенденції до зниження з часом, а пацієнт добре переносить лікарський засіб. Не рекомендовано призначати лікарський засіб у дозах понад 14 мг/кг, оскільки досвід застосування доз вище цього рівня пацієнтам із синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, відсутній.

Для пацієнтів, у яких показник КЗП не визначали, а рівень феритину в сироватці крові ≤ 2000 мкг/л, дози не повинні перевищувати 7 мг/кг.

Для пацієнтів, яким доза була підвищена до > 7 мг/кг, рекомендується знизити дозу до 7 мг/кг або менше, коли показник КЗП < 7 мг Fe / г сухої ваги або рівень феритину в сироватці крові ≤ 2000 мкг/л.

Припинення лікування

Після досягнення задовільного рівня заліза в організмі (показник КЗП < 3 мг Fe / г сухої ваги або рівні феритину в сироватці крові < 300 мкг/л) лікування слід припинити. Відсутні дані про повторне лікування пацієнтів, у яких спостерігається повторне накопичення заліза після досягнення задовільного рівня заліза в організмі, отже повторне лікування не може бути рекомендовано.

 

 

 

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)

Рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку такі ж, як описано вище. У процесі досліджень у пацієнтів літнього віку була більш висока частота небажаних реакцій, ніж у молодших пацієнтів (зокрема діареї), тому слід ретельно стежити за небажаними явищами, які можуть потребувати корекції дози.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Застосування деферасіроксу пацієнтам із нирковою дисфункцією не вивчалося та протипоказано пацієнтам із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Застосування лікарського засобу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендується (клас С за шкалою Чайлда — П’ю). Для пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) дозу слід зменшити до 50 %. Лікарський засіб варто застосовувати з обережністю таким пацієнтам. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів кожні 2 тижні протягом першого місяця, а потім щомісяця.

Спосіб застосування

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Для пацієнтів, які не здатні ковтати цілі таблетки, їх можна подрібнити та додати в м’яку їжу, наприклад йогурт або яблучне пюре. Лікарський засіб слід вжити негайно та повністю, не зберігати для подальшого застосування.

Застосовувати 1 раз на день, бажано в один і той же час кожного дня. Таблетки можна приймати натщесерце або з легкою їжею.

 

Діти

Рекомендації щодо дозування для дітей віком від 2 до 17 років такі ж, як для дорослих пацієнтів. При розрахунку дози слід враховувати зміни маси тіла дітей з часом. У дітей віком від 2 до 5 років експозиція нижча, ніж у дорослих. Тому ця вікова група може потребувати вищих доз, ніж необхідно дорослим. Однак початкова доза повинна бути такою ж, як для дорослих, а далі титрується індивідуально.

Для дітей із синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, доза не має перевищувати 7 мг/кг. У цих пацієнтів ретельний контроль показника КЗП та рівнів феритину в сироватці крові є необхідним для уникнення перенасичення хелатами: окрім щомісячної оцінки рівнів феритину в сироватці крові, слід ретельно контролювати КЗП кожні 3 місяці, якщо рівень феритину в сироватці крові становить ≤ 800 мкг/л.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу для дітей від народження до 23 місяців ще не встановлені.

 

Передозування

Ранні ознаки гострого передозування — це ефекти з боку травного тракту, такі як біль у животі, діарея, нудота та блювання. Повідомлялося про печінкові та ниркові порушення, включаючи підвищення рівнів печінкових ферментів і креатиніну, що повертаються до норми після припинення лікування. Відомий випадок помилкового введення разової дози 90 мг/кг, що спричинило розвиток синдрому Фанконі, який зник після припинення лікування.

Не існує специфічного антидоту при передозуванні деферасіроксу. Можуть бути використані стандартні процедури лікування передозування, а також симптоматичне лікування, якщо це медично доцільно.

 

Побічні реакції

Під час лікування деферасіроксом у дорослих та дітей найчастіше виникали побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, в основному нудота, блювання, діарея або біль у животі, а також висипання на шкірі. Діарея частіше спостерігалася у дітей віком від 2 до 5 років, ніж у старших пацієнтів. Ці реакції є дозозалежними і загалом слабко або помірно виражені; у більшості випадків вони зникають навіть при продовженні застосування лікарського засобу.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів спостерігалося дозозалежне підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, яке у більшості пацієнтів залишалося в межах норми. Середнє значення кліренсу креатиніну зменшувалося як у дорослих, так і у дітей з бета-таласемією і перенасиченням залізом протягом першого року лікування, але є докази того, що у наступні роки не відбувалося подальшого зниження середнього значення кліренсу креатиніну. Повідомлялося про підвищення рівня печінкових трансаміназ. Рекомендується регулярно проводити тести показників функції нирок та печінки. Порушення слуху (зниження слуху) та зору (помутніння кришталика) спостерігались нечасто; також рекомендується проводити щорічні обстеження.

При застосуванні лікарського засобу повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, у тому числі про синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Категорія частоти небажаних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів.  

З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома — панцитопенія¹, тромбоцитопенія¹, посилення анемії¹, нейтропенія¹.

З боку імунної системи: частота невідома — реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк) ¹.

Порушення метаболізму та розлади травлення: частота невідома — метаболічний ацидоз¹.

З боку психіки: нечасто — занепокоєння, порушення сну.

З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — запаморочення.

З боку органів зору: нечасто — катаракта, макулопатія; рідко — неврит зорового нерва.

З боку органів слуху і вестибулярного апарату: нечасто — зниження слуху.

З боку дихальної системи: нечасто — біль у гортані.

З боку травного тракту: часто — діарея, запор, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, диспепсія; нечасто — шлунково-кишкова кровотеча, виразка шлунка (включаючи множинні виразки), виразка дванадцятипалої кишки, гастрит; рідко — запалення стравоходу; частота невідома — гастроінтестинальна перфорація¹, гострий панкреатит¹.

З боку гепатобіліарної системи: часто — підвищення рівня трансаміназ; нечасто — гепатит, жовчнокам’яна хвороба; частота невідома — печінкова недостатність^1,2.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — висипання, свербіж; нечасто — порушення пігментації; рідко — медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS); частота невідома — синдром Стівенса — Джонсона¹, гіперсенситивний васкуліт¹, кропив’янка¹, мультиформна еритема¹, алопеція¹, токсичний епідермальний некроліз¹.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже часто — підвищення рівня креатиніну в крові; часто — протеїнурія; нечасто — розлад функції канальців² (набутий синдром Фанконі), глюкозурія; частота невідома — гостра ниркова недостатність¹, тубулоінтерстиціальний нефрит¹, нефролітіаз¹, гострий тубулярний некроз¹.

Загальні розлади і місцеві реакції: нечасто — підвищення температури тіла, набряк, втома.

¹ Небажані реакції, зареєстровані на основі спонтанних повідомлень, для яких не завжди можна надійно встановити частоту або причинний зв’язок із дією лікарського засобу.

² Повідомлялося про тяжкі форми, пов’язані зі змінами свідомості в умовах гіперамонемічної енцефалопатії.

У 2 % випадків були зареєстровані жовчні камені і пов’язані з ними порушення з боку жовчовивідних шляхів. Також у 2 % випадків спостерігалося підвищення активності печінкових трансаміназ. Іноді (0,3 % випадків) спостерігалося підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, що свідчить про розвиток гепатиту. Повідомлялося про випадки розвитку печінкової недостатності, іноді летальні, особливо у пацієнтів з уже наявним цирозом печінки. Під час досліджень повідомлялося про випадки розвитку метаболічного ацидозу. У більшості цих випадків відмічалося порушення функції нирок, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), діарея або стани, при яких порушується кислотно-лужна рівновага. Спостерігалися випадки розвитку серйозного гострого панкреатиту без документально підтверджених супутніх захворювань біліарної системи. Як і при застосуванні інших хелаторів заліза, повідомлялося про високу частоту втрати слуху та помутніння кришталика (рання катаракта).

Ретроспективний метааналіз даних щодо 2102 дорослих та дітей з β-таласемією і трансфузійним перенасиченням залізом (у тому числі за різними показниками, такими як інтенсивність трансфузії, спосіб застосування і тривалість лікування), які проходили лікування у двох рандомізованих клінічних дослідженнях та чотирьох відкритих дослідженнях тривалістю до 5 років, показав, що середнє значення кліренсу креатиніну зменшилося на 13,2 % у дорослих пацієнтів (95 % ДІ: від –14,4 % до –12,1 %; n = 935) і на 9,9 % (95 % ДІ: від –11,1 % до –8,6 %; n = 1 142) у дітей протягом першого року лікування. У субпопуляції пацієнтів, які лікувалися більше ніж 1 рік (n = 250 більше 5 років), у наступні роки не спостерігалося подальшого зниження середнього значення кліренсу креатиніну.

У пацієнтів із синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, і з перенасиченням залізом при прийомі деферасіроксу у дозі 10 мг/кг/добу найчастішими пов’язаними з лікарським засобом небажаними явищами були діарея (9,1 %), висипання (9,1 %) та нудота (7,3 %). Відхилення у показниках сироваткового креатиніну та кліренсу креатиніну були зареєстровані відповідно у 5,5 % та 1,8 % пацієнтів, які отримували деферасірокс у дозі 10 мг/кг/добу. Підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 2 рази від вихідного рівня та у 5 разів від верхньої межі норми були зареєстровані у 1,8 % пацієнтів, які отримували деферасірокс у дозі 10 мг/кг/добу.

Діти

Ріст і статевий розвиток дітей, які отримували деферасірокс протягом періоду до 5 років, не були порушені.

Діарея виникала частіше у дітей віком від 2 до 5 років, ніж у старших пацієнтів.

Ниркова тубулопатія в основному зареєстрована у дітей та підлітків з бета-таласемією, які застосовували лікарський засіб.

Дані вказують на велику частоту метаболічного ацидозу у дітей на тлі синдрому Фанконі. Повідомлялось про гострий панкреатит, особливо у дітей та підлітків.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. за рецептом.

 

Виробник. НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, № 299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.