ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЗИДОВУДИН
(ZIDOVUDINE)
Склад:
діюча речовина: зидовудин;
5 мл розчину містить 50 мг зидовудину;
допоміжні речовини: цукроза, натрію бензоат, кислота лимонна безводна, гліцерин, ароматизатор полуничний, вода очищена.
Лікарська форма. Розчин оральний.
Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна або блідо-жовтого кольору рідина з полуничним запахом.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Зидовудин є противірусним засобом, який є високоактивним in vitro проти ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Зидовудин фосфорилюється як в інфікованих, так і в неінфікованих клітинах до похідного монофосфату (МФ) клітинною тимідинкіназою. Подальше фосфорилювання зидовудину-МФ до дифосфату (ДФ), а потім трифосфату (TФ) похідного каталізується клітинною тимідилаткіназою та неспецифічними кіназами відповідно. Зидовудин-TФ діє як інгібітор і субстрат зворотної транскриптази вірусу. Утворення подальшої провірусної ДНК блокується включенням зидовудину-МФ у ланцюг і подальшим розривом ланцюга. Конкуренція зидовудину-TФ за зворотну транскриптазу ВІЛ приблизно в 100 разів більша, ніж для клітинної ДНК-полімерази альфа.
Клінічна вірусологія
Взаємозв’язок між сприйнятливістю ВІЛ in vitro до зидовудину та клінічною відповіддю на терапію все ще досліджується. Тестування чутливості in vitro не стандартизовано, тому результати можуть відрізнятися залежно від методологічних факторів. Повідомлялося про зниження чутливості in vitro до зидовудину для ізолятів ВІЛ від пацієнтів, які отримували тривалі курси терапії зидовудином. Наявна інформація вказує на те, що на ранніх стадіях ВІЛ-інфекції частота та ступінь зниження чутливості in vitro значно менші, ніж на пізніх стадіях захворювання.
Зниження чутливості з появою штамів, стійких до зидовудину, обмежує клінічну ефективність монотерапії зидовудином. У клінічних дослідженнях клінічні кінцеві дані вказують на те, що зидовудин, особливо в комбінації з ламівудином, а також із диданозином або залцитабіном призводить до значного зниження ризику прогресування захворювання та летальності. Показано, що застосування інгібітору протеази в комбінації зидовудину та ламівудину надає додаткову користь у затримці прогресування захворювання та покращує виживання порівняно з подвійною комбінацією окремо.
Противірусна ефективність in vitro комбінацій антиретровірусних агентів досліджується. Клінічні та in vitro дослідження зидовудину в комбінації з ламівудином вказують на те, що резистентні до зидовудину ізоляти вірусу можуть стати чутливими до зидовудину, якщо вони одночасно набувають стійкості до ламівудину. Крім того, є клінічні докази того, що зидовудин у поєднанні з ламівудином затримує появу резистентності до зидовудину у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.
Зидовудин та інші антиретровірусні препарати (досліджені препарати: абакавір, диданозин, ламівудин та інтерферон-альфа) не спостерігали антагоністичних ефектів in vitro.
Стійкість до аналогів тимідину (одним з яких є зидовудин) добре охарактеризована і зумовлена поступовим накопиченням до шести специфічних мутацій у зворотній транскриптазі ВІЛ у кодонах 41, 67, 70, 210, 215 і 219.
Віруси набувають фенотипічної стійкості до аналогів тимідину через комбінацію мутацій у кодонах 41 і 215 або шляхом накопичення принаймні чотирьох із шести мутацій. Ці мутації аналогів тимідину самі по собі не викликають високого рівня перехресної резистентності до будь-якого з інших нуклеозидів, що дозволяє подальше використання будь-яких інших затверджених інгібіторів зворотної транскриптази.
Результатом є два типи мутацій множинної лікарської стійкості, перший з яких характеризується мутаціями зворотної транскриптази ВІЛ у кодонах 62, 75, 77, 116 і 151, а другий включає мутацію T69S плюс вставку 6 пар основ у тій самій позиції у фенотиповій резистентності до AZT, а також до інших затверджених нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Будь-яка з цих двох моделей мутацій стійкості до мультинуклеозидів сильно обмежує майбутні терапевтичні можливості.
У дослідженні було показано, що зидовудин ефективний у зниженні рівня передачі ВІЛ-1 від матері та плоду (23 % частоти інфікування для плацебо проти 8 % для зидовудину) при застосуванні (100 мг п’ять разів на добу) ВІЛ-позитивним вагітним жінкам (з 14-34 тижня вагітності) та їхнім новонародженим (2 мг/кг кожні 6 годин) до 6-тижневого віку. У короткотривалому дослідженні використання лише пероральної терапії зидовудином (300 мг двічі на добу), починаючи з 36-го тижня вагітності до пологів, також зменшило рівень передачі ВІЛ від матері та плоду (19 % рівня інфікування для плацебо порівняно з 9 % для зидовудину). Ці дані, а також дані опублікованого дослідження, у якому порівнювали схеми лікування зидовудином для запобігання передачі ВІЛ від матері та плоду, показали, що коротке лікування матері (з 36 тижня вагітності) є менш ефективним, ніж тривале лікування матері (з 14-34 тижня вагітності) у зниженні перинатальної передачі ВІЛ.
Фармакокінетика
Дорослі
Абсорбція. Зидовудин добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, і при всіх досліджених дозах його біодоступність становила 60–70 %. Згідно з дослідженням біоеквівалентності, середні (CV%) значення (Cmax), (Cmin) та AUC у 16 пацієнтів, які отримували таблетки зидовудину по 300 мг двічі на добу, становили 8,57 (54 %) мкМ (2,29 мкг/мл), 0,08 (96 %) мкМ (0,02 мкг/мл) і 8,39 (40 %) год*мкM (2,24 год*мкг/мл) відповідно.
Розподіл. У дослідженнях із внутрішньовенним введенням зидовудину середній кінцевий період напіввиведення з плазми становив 1,1 години, середній загальний кліренс із організму становив 27,1 мл/хв/кг, а уявний об’єм розподілу становив 1,6 л/кг. У дорослих середнє співвідношення концентрації зидовудину в цереброспінальній рідині / плазмі крові через 2–4 години після прийому дорівнює приблизно 0,5. Дані свідчать про те, що зидовудин проникає через плаценту та виявляється в амніотичній рідині та крові плода. Зидовудин також був виявлений у спермі та молоці. Зв’язування з білками плазми є відносно низьким (34–38 %), і лікарські взаємодії, що включають зміщення місця зв’язування, не очікуються.
Біотрансформація. Зидовудин переважно виводиться шляхом печінкової кон’югації з утворенням неактивного глюкоронованого метаболіту. 5'-глюкуронід зидовудину є основним метаболітом як у плазмі крові, так і в сечі, на який припадає приблизно 50-80 % введеної дози, яка виводиться нирками. 3'-аміно-3'-дезокситимідин (АМТ) був ідентифікований як метаболіт зидовудину після внутрішньовенного введення.
Виведення. Нирковий кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, що свідчить про значну тубулярну секрецію.
Діти
Абсорбція. У дітей віком від 5-6 місяців фармакокінетичний профіль зидовудину подібний до такого у дорослих. Зидовудин добре всмоктується в кишечнику, і при всіх досліджених дозах його біодоступність становила 60-74 % із середнім значенням 65 %. Рівні Cmax становили 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) після дози 120 мг зидовудину (у розчині)/м2 поверхні тіла та 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) при 180 мг/м2 поверхні тіла. Дози 180 мг/м2 чотири рази на добу у дітей спричиняли подібну системну експозицію (24-годинна AUC 40,0 год*мкМ або 10,7 год*мкг/мл), як і дози 200 мг шість разів на добу у дорослих (40,7 год*мкМ або 10,9 год*мкг/мл).
Розподіл. При внутрішньовенному введенні середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові та загальний кліренс становили 1,5 години та 30,9 мл/хв/кг відповідно. У дітей середнє співвідношення концентрації зидовудину у спинномозковій рідині / плазмі коливалося від 0,52 до 0,85, як визначено під час пероральної терапії через 0,5–4 години після прийому дози, і становило 0,87, як визначено під час внутрішньовенної терапії через 1–5 годин після одногодинної інфузії. Під час безперервної внутрішньовенної інфузії середнє рівноважне співвідношення концентрації цереброспинальної рідини / плазми становило 0,24.
Біотрансформація. Основним метаболітом є 5'-глюкуронід. Після внутрішньовенного введення 29 % дози виявлялося в сечі в незміненому вигляді, а 45 % виводилося у вигляді глюкуроніду.
Виведення. Нирковий кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, що свідчить про значну канальцеву секрецію. Наявні дані щодо фармакокінетики у новонароджених і дітей молодшого віку вказують на те, що глюкуронізація зидовудину знижується з подальшим підвищенням біодоступності, зниженням кліренсу та подовженням періоду напіввиведення у немовлят віком до 14 днів, але після цього фармакокінетика виглядає подібною до тієї, що повідомляється в дорослі.
Вагітність
Фармакокінетика зидовудину була досліджена в дослідженні восьми жінок у ІІІ триместрі вагітності. У міру прогресування вагітності ознак накопичення препарату не було. Фармакокінетика зидовудину була подібною до такої у невагітних дорослих. Згідно з пасивною передачею препарату через плаценту, концентрація зидовудину у плазмі дитини при народженні була практично рівною концентрації у плазмі крові матері під час пологів.
Пацієнти літнього віку
Немає конкретних даних щодо фармакокінетики зидовудину у пацієнтів літнього віку.
Порушення функції нирок
У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю очевидний кліренс зидовудину після перорального застосування зидовудину становив приблизно 50 % від кліренсу здорових добровольців із нормальною функцією нирок. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення зидовудину, тоді як виведення неактивного метаболіту глюкуроніду збільшується (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції печінки
Дані щодо фармакокінетики зидовудину у пацієнтів з порушенням функції печінки обмежені (див. розділ «Особливості застосування»).
Клінічні характеристики
Показання
Застосування у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування
ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.
Застосування ВІЛ-позитивними вагітними жінками (вагітність понад 14 тижнів) для профілактики передачі ВІЛ від матері плоду та для первинної профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених.
Протипоказання
Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.
Зменшення кількості нейтрофілів у крові (менше 0,75×109/л) або рівня гемоглобіну (менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л) (див. розділ «Особливості застосування»).
Зидовудин протипоказаний новонародженим із гіпербілірубінемією, що потребує лікування, крім фототерапії, та новонародженим із рівнем трансаміназ, що перевищує норму більш ніж у 5 разів.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Рифампіцин. Обмежені дані свідчать про те, що одночасне застосування зидовудину з рифампіцином зменшує AUC (площу під кривою концентрації у плазмі крові) зидовудину на 48 % ± 34 %. Це може призвести до часткової або повної втрати ефективності зидовудину. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину та зидовудину (див. розділ «Особливості застосування»).
Ставудин. Зидовудин у комбінації зі ставудином є антагоністичним in vitro. Слід уникати одночасного застосування ставудину та зидовудину (див. розділ «Особливості застосування»).
Пробенецид. Пробенецид підвищує AUC зидовудину на 106 % (діапазон від 100 до 170 %). Пацієнти, які отримують обидва препарати, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо гематологічної токсичності.
Ламівудин. Помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Фенітоїн. Зафіксовано низький рівень фенітоїну в крові деяких пацієнтів, які отримували зидовудин, хоча в одного пацієнта був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.
Атоваквон. Зидовудин не впливає на фармакокінетику атоваквону. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовудину до його глюкуронідного метаболіту (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація ‒ час» (AUC) зидовудину збільшується на 33 %, і Cmax глюкуроніду у плазмі крові зменшується на 19 %). При дозуванні 500 мг/добу або 600 мг/добу протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, у дуже поодиноких випадках може зрости частота побічних ефектів, пов’язаних з вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.
Вальпроєва кислота, флуконазол або метадон. При сумісному застосуванні із зидовудином збільшується його AUC із відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість цього явища невідома. Пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину.
Рибавірин. Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у пацієнтів, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується поєднувати рибавірин та зидовудин. Лікар має замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів із відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.
Сумісне застосування, здебільшого у гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії зидовудину. Коли одночасне застосування цих лікарських засобів необхідне, слід ретельно контролювати функцію нирок і гематологічні параметри, у разі необхідності зменшувати дозу одного або декількох препаратів.
Обмежені дані клінічних досліджень не вказують на суттєве підвищення ризику побічних реакцій на зидовудин з котримоксазолом, аерозолізованим пентамідином, піриметаміном та ацикловіром у дозах, що використовуються для профілактики.
Кларитроміцин. Таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватися двогодинного інтервалу між застосуванням цих засобів.
Особливості застосування
Препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію чи СНІД, і у пацієнтів, які отримують зидовудин або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції.
Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або ставудину із зидовудином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Гематологічні побічні реакції. У пацієнтів на тлі застосування зидовудину можна очікувати виникнення анемії (зазвичай не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка раніше), нейтропенії (зазвичай не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною щодо нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200–1500 мг/добу) та у пацієнтів із низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.
Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби аналіз крові рекомендується робити не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць надалі. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1–3 місяці.
При зниженні рівня гемоглобіну від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів від 0,75×109/л до 1,0×109/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2–4 тижні) перерва в лікуванні зидовудином. Відновлення кісткового мозку відбувається зазвичай протягом 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію зидовудином у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози зидовудину не виключає необхідності гемотрансфузій (див розділ «Протипоказання»).
|
Лактоацидоз. При застосуванні зидовудину повідомляють про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційованих із гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінантний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю. Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох місяців лікування. У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного лактоацидозу прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування зидовудином слід припинити. З обережністю слід призначати зидовудин для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі лікарські засоби та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, коінфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином. За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне подальше спостереження. |
Порушення функції мітохондрій після внутрішньоутробного впливу
Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функції мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуванні зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які повідомлялося, - це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Рідко повідомлялося про неврологічні порушення (гіпертонус, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними, дотепер невідомо. Слід врахувати можливість таких порушень у кожної дитини, на яку впливали нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробний період, з тяжкими клінічними порушеннями невідомої етіології, особливо неврологічними. Ці дані не впливають на сучасні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.
Ліпоатрофія
Лікування зидовудином асоціюється із втратою підшкірного жиру, що пов’язано з мітохондріальною токсичністю. Частота і тяжкість ліпоатрофії пов’язані з кумулятивним впливом. Така втрата жирових відкладень, яка найбільш яскраво виражена на обличчі, кінцівках і сідницях, може бути необоротною при переході на схему лікування без зидовудину. Пацієнтам слід регулярно оцінювати ознаки ліпоатрофії під час терапії зидовудином та зидовудинвмісними препаратами. При виникненні підозри на розвиток ліпоатрофії потрібно перевести пацієнта на альтернативний режим лікування.
Маса тіла та метаболічні параметри
Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Є підтвердження впливу лікування на збільшення рівня ліпідів у деяких випадках, в той час як підтверджень впливу лікування на збільшення маси тіла немає. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень, пов’язаних зі зміною рівня ліпідів, слід проводити за клінічними показниками.
Хвороби печінки. Кліренс зидовудину у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності без цирозу (5–6 балів за шкалою Чайльда–П’ю) є подібним до такого, що спостерігається у здорових добровольців, тому змінювати дозу зидовудину не треба. Для пацієнтів із печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (7–15 балів за шкалою Чайльда–П’ю) специфічних дозових рекомендацій зробити не можна через широку різноманітність експозиції зидовудину, що спостерігається, тому застосовувати зидовудин цій групі хворих не рекомендується.
Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних подібних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих препаратів.
Хворі з уже наявними порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак ускладнення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми та спричинити серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані і/або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У період становлення імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.
Хворих слід застерегти щодо одночасного самостійного застосування інших препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки: див. розділ «Спосіб застосування та дози».
Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу повідомлялися головним чином у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або рухових порушень.
Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С. Не рекомендується одночасне застосування рибавірину із зидовудином через підвищений ризик анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Допоміжні речовини
Бензоат натрію: посилення білірубінемії після його витіснення з альбуміну може посилити неонатальну жовтяницю, яка може перерости в серцеву жовтяницю (відкладення некон’югованого білірубіну в тканині мозку).
Натрій: цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одиницю дози, тобто практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Зазвичай, приймаючи рішення про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, отже, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам. У даному випадку застосування вагітною жінкою зидовудину з подальшим лікуванням новонародженого зменшує частоту передачі ВІЛ від матері до плода.
Велика кількість даних щодо вагітних жінок (понад 3000 результатів, отриманих під час І триместру, та більше 3000 результатів, отриманих під час ІІ та ІІІ триместру) свідчать про відсутність мальформативної токсичності. Зидовудин можна застосовувати під час вагітності, якщо це клінічно обґрунтовано. Ризик вроджених вад у людей малоймовірний, виходячи зі згаданої великої кількості даних.
Дані досліджень зидовудину на тваринах вказують на репродуктивну токсичність. Активні складові препарату можуть гальмувати реплікацію клітин ДНК, а зидовудин показав трансплацентарні канцерогенні властивості в одному дослідженні на тваринах. Клінічна значущість цих результатів невідома. Встановлено трансплацентарну проникність зидовудину в організмі людини.
Мітохондріальні дисфункції: було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють різний ступінь ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності та/або в постнатальний період (див. розділ «Особливості застосування»).
Фертильність
Зидовудин не знижував чоловічу або жіночу фертильність у щурів, яким вводили дозу до 450 мг/кг на добу. Немає даних про вплив зидовудину на жіночу фертильність. У чоловіків зидовудин не впливає на кількість, морфологію або рухливість сперматозоїдів.
Період годування груддю
Після введення разової дози 200 мг зидовудину ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація зидовудину була подібною у грудному молоці та сироватці крові. Рекомендується, щоб жінки, які живуть з ВІЛ, не годували своїх немовлят грудьми, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Дослідження з вивчення впливу зидовудину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Фармакологія зидовудину не дає підстав очікувати будь-якого негативного впливу. Але, незважаючи на це, слід завжди зважати на загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цих видів діяльності.
Спосіб застосування та дози
Терапію повинен починати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.
Застосування у лікуванні дорослих і дітей, маса тіла яких становить не менше 30 кг: рекомендована доза препарату у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами – 250 або 300 мг 2 рази на добу.
Діти
Діти, маса тіла яких становить від 9 до 30 кг: рекомендована доза – 0,9 мл/кг (9 мг/кг маси тіла) 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (наприклад, дитині з масою тіла 15 кг знадобиться 13,5 мл дози розчину орального 2 рази на добу). Максимальна доза не повинна перевищувати 300 мг 2 рази на добу.
Діти, маса тіла яких становить від 4 до 9 кг: рекомендована доза – 1,2 мл/кг (12 мг/кг) 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (наприклад, новонародженому з масою тіла 5 кг знадобиться доза 6 мл розчину орального 2 рази на добу).
Діти, маса тіла яких менше 4 кг: наявні дані не дають можливості рекомендувати спеціальне дозування для цієї групи дітей.
Попередження трансмісії від матері до плода
Рекомендована доза препарату для вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) – 500 мг на добу перорально (100 мг 5 разів на добу) до початку пологів. Під час пологів зидовудин застосовувати внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла протягом 1 години з наступною внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/годину до моменту перерізання пуповини.
Новонародженим зидовудин застосовувати у дозі 0,2 мл/кг (2 мг/кг) маси тіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів.
Необхідно бути обережним при розрахунку доз для новонароджених через невеликі об’єми розчину для перорального застосування. Щоб полегшити точність дозування, слід використовувати шприц відповідного розміру з поділкою 0,1 мл, щоб забезпечити точне пероральне дозування новонародженим.
Приклади рекомендацій щодо неонатального дозування Зидовудину, розчину орального, для профілактики передачі ВІЛ від матері та плоду у новонароджених
|
Маса тіла новонародженого (кг) |
Загальний об'єм дози (мл) 0,2 мл/кг |
Як часто слід приймати кожну дозу (протягом 24 годин) |
Доза зидовудину (мг) 2 мг/кг/дозу |
Загальна добова доза зидовудину (мг) |
|
2,0 кг |
0,4 мл |
4 рази |
4 мг |
16 мг |
|
5,0 кг |
1,0 мл |
4 рази |
10 мг |
40 мг |
Немовлятам, яким неможливо давати препарат перорально, слід застосовувати зидовудин внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом 30 хв кожні 6 годин.
У разі запланованого кесаревого розтину внутрішньовенну інфузію слід розпочати за 4 години до початку операції. У випадку хибних переймів внутрішньовенну інфузію слід припинити та відновити пероральне застосування.
Корекція дози для пацієнтів із гематологічними побічними реакціями
Слід розглянути можливість заміни зидовудину у пацієнтів, у яких рівень гемоглобіну або кількість нейтрофілів знижується до клінічно значущих рівнів. Необхідно виключити інші потенційні причини анемії або нейтропенії. За відсутності альтернативних методів лікування слід розглянути можливість зниження дози зидовудину або припинення лікування (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку
Фармакокінетику зидовудину у пацієнтів віком від 65 років не вивчали, тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосування зидовудину.
Ниркова недостатність
Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) і пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендовано застосовувати дозу 100 мг кожні 6-8 годин (300-400 мг на добу). Подальша корекція дози може бути необхідною на підставі гематологічних показників і клінічної відповіді (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Печінкова недостатність
У хворих на цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною зниження дози, але через велику варіабельність експозиції зидовудину у пацієнтів із захворюваннями печінки середнього та тяжкого ступеня чітких рекомендацій дати не можна. При відсутності контролю за рівнем зидовудину у плазмі крові слід фіксувати ознаки непереносимості такими як розвиток гематологічних побічних реакцій (анемія, лейкопенія, нейтропенія), і відповідно зменшити дозу і/або збільшувати інтервал між застосуванням доз (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
Застосовувати з народження для запобігання материнсько-ембріональній трансмісії.
Передозування
Симптоми та ознаки
Після гострого передозування зидовудином не було виявлено жодних специфічних симптомів або ознак, окрім тих, що перераховані як побічні реакції.
Лікування
Слід уважно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції») і призначити необхідну підтримувальну терапію.
Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але посилюють виведення глюкуронідного метаболіту.
Подальше лікування має бути відповідно до клінічних показань або відповідно до рекомендацій національного токсикологічного центру, якщо це можливо.
Побічні реакції
Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.
Найбільш серйозні побічні реакції включають анемію (яка може вимагати переливання крові), нейтропенію та лейкопенію. Вони спостерігалися частіше при застосуванні вищих доз (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів із пізньою стадією ВІЛ-інфекції (особливо коли перед лікуванням спостерігався низький резерв кісткового мозку), і особливо у пацієнтів із кількістю клітин CD4 менше 100/мм3. Може виникнути необхідність у зниженні дози або припиненні терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії також була підвищена у тих пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та рівень вітаміну B12 у сироватці крові були низькими на початку терапії зидовудином. У пацієнтів, які отримували зидовудин, повідомлялося про наступні події.
Побічні реакції, які вважаються принаймні ймовірно пов’язаними з лікуванням (побічні реакції на ліки), перераховані нижче за системами організму, класами органів та абсолютною частотою.
Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).
Кров і лімфатична система
Часто: анемія, нейтропенія та лейкопенія.
Нечасто: панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, тромбоцитопенія.
Рідко: істинна еритроцитарна анемія.
Дуже рідко: апластична анемія.
Метаболізм і розлади травлення
Рідко: лактоацидоз за відсутності гіпоксемії, анорексія.
Психічні розлади
Рідко: неспокій, депресія.
З боку нервової системи
Дуже часто: головний біль.
Часто: запаморочення.
Рідко: судоми, зниження розумової активності, безсоння, парестезія, сонливість.
З боку серцево-судинної системи
Рідко: кардіоміопатія.
З боку дихальної системи
Нечасто: задишка.
Рідко: кашель.
З боку травного тракту
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, діарея, біль у животі.
Нечасто: метеоризм.
Рідко: панкреатит, пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів, диспепсія.
З боку гепатобіліарної системи
Часто: підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну.
Рідко: печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Нечасто: висипання, свербіж.
Рідко: кропив’янка, пігментація шкіри та нігтів, підвищена пітливість.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Часто: міалгія.
Нечасто: міопатія.
З боку нирок та сечовидільної системи
Рідко: часте сечовиділення.
З боку репродуктивної системи
Рідко: гінекомастія.
Загальні розлади:
Часто: погане самопочуття.
Нечасто: астенія, пропасниця, генералізований біль.
Рідко: біль у грудях, грипоподібний синдром, озноб.
За даними клінічних досліджень, частота виникнення нудоти та інших частих побічних реакцій постійно знижується протягом перших кількох тижнів терапії зидовудином.
Побічні реакції при запобіганні материнсько-ембріональній трансмісії
У дослідженні загальні клінічні побічні реакції та відхилення лабораторних тестів були подібними для жінок у групах зидовудину та плацебо. Проте спостерігалася тенденція до частішого розвитку легкої та помірної анемії перед пологами у жінок, які отримували зидовудин.
За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну в немовлят, які лікувалися зидовудином, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія не була потрібна. Анемія зникала через 6 тижнів після завершення лікування зидовудином. Інші побічні ефекти та зміни лабораторних даних були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалась зидовудином. Віддалені результати впливу препарату на плід та немовля невідомі.
При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).
Лікування зидовудином було повʼязано із втратою підшкірного жиру, що найбільш яскраво виражено на обличчі, кінцівках і сідницях. Пацієнти, які отримують зидовудин, повинні часто обстежуватися щодо ознак ліпоатрофії. Коли такий розвиток виявляється, не слід продовжувати лікування зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»).
Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до появи більш варіабельний, і ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів із підтвердженими ризик-факторами, задавненою ВІЛ-хворобою або у разі тривалого прийому комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності
2 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 240 мл розчину у флаконі, по 1 флакону разом із 10 мл шприцом для перорального дозування і 1,5 мл дозувальним шприцом у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник
Гетеро Лабз Лімітед, Індія / Hetero Labs Limited, India.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.
Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.