ЗОЛТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

 

ЗОЛТА

(ZOLTA)

 

Склад:

діюча речовина: золедронова кислота;

5 мл концентрату містять 4 мг кислоти золедронової безводної, що відповідає 4,264 мг кислоти золедронової моногідрату;

допоміжні речовини: маніт, натрію цитрат трьохосновний дигідрат, ортофосфорна кислота, газоподібний азот, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: вільний від видимих часток, безбарвний та прозорий розчин у скляному флаконі.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТХ М05В А08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є інгібітором остеокластної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластної активності, на сьогодні не з’ясований. У довготривалих дослідженнях на тваринах встановили, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібування остеокластної кісткової резорбції, золедронова кислота також має сильні протипухлинні властивості, що вказує на її ефективність у лікуванні метастатичних захворювань кісток. У доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості:

- in vivo: пригнічення остеокластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини; антиангіогенна та протибольова дія;

- in vitro: пригнічення остеобластної проліферації, пряма цитостатична та проапоптична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними лікарськими засобами, антиадгезивна/антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Золедронова кислота, моногідрат, являє собою білий кристалічний порошок без запаху. Розчинний у розчині 0,1М натрію гідроксиду, майже розчинний у воді та розчині 0,1М хлористоводневої кислоти, майже не розчинний в етанолі та метанолі.

Міжіндивідуальні коливання фармакокінетичних властивостей золедронової кислоти були високими, як показано для інших бісфосфонатів.

Всмоктування

Дані з фармакокінетики були отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій золедронової кислоти у дозі 2, 4, 8 і 16 мг 64 пацієнтам із метастазами у кістках. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмова концентрація препарату швидко збільшується, досягаючи піка наприкінці інфузії. Далі відбувається швидке зменшення концентрації до рівня < 10 % від пікового значення після 4 годин і до рівня < 1 % від пікового значення після 24 годин із послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піка, до другої інфузії на 28-й день.

Розподіл

У дослідженні in vitrо золедронова кислота виявляла низьку спорідненість із клітинними компонентами крові. Середнє співвідношення концентрації крові до плазми в діапазоні концентрацій від 30 до 5000 нг/мл складало 0,59. Зв’язування з білками плазми крові низьке, незв’язана фракція – в діапазоні від 60 % при 2000 нг/мл до 77 % при 2 нг/мл золедронової кислоти.

Метаболізм

Золедронова кислота не метаболізується і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у систему кровообігу і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04±2,5 л/годину і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Золедронова кислота in vitro не інгібує фермент людини P450.

Виведення

Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками у 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напіввиведення t_½α = 0,24 години і t_½β = 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t_½γ = 146 годин. Кумуляції препарату у плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів не виявлено.

Лінійність/нелінійність

Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75±33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22–143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, залучених до дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти – 37 % та 72 % відповідно, ніж у пацієнта із кліренсом креатиніну 84 мл/хв. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені. Не рекомендується застосування золедронової кислоти пацієнтам із гострою нирковою недостатністю.

Пацієнти з гіперкальціємією та печінковою недостатністю

Немає доступних фармакокінетичних даних щодо застосування золедронової кислоти пацієнтам із гіперкальціємією або печінковою недостатністю. Золедронова кислота не інгібує ферменти людини P450 in vitro та не біотрансформується. У дослідженнях на тваринах менше 3 % введеної дози було виявлено у випорожненнях, що свідчить про відсутність ролі функції печінки у фармакокінетиці золедронової кислоти.

Вплив статі, раси, віку та маси тіла

У трьох фармакокінетичних дослідженнях у хворих на рак з метастазами в кістках не спостерігалося впливу статі, раси, віку (від 38 до 84 років) та маси тіла на загальний кліренс золедронової кислоти.

 

Діти

Фармакокінетичні дані щодо дітей обмежені.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

– Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після променевої терапії або хірургічних втручань або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у дорослих пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

– Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини, інших бісфосфонатів або до будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Вагітність та годування груддю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів з аміноглікозидами, кальцитоніном або петльовими діуретиками, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. За даними, отриманими в процесі досліджень in vitro, золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження лікарської взаємодії не проводилися.

Слід бути обережними при призначенні лікарського засобу ЗОЛТА та інших потенційно нефротоксичних лікарських засобів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії впродовж лікування.

Спостережувані взаємодії

Слід бути обережними при призначенні одночасно золедронової кислоти та антиангіогенних лікарських засобів, оскільки повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи.

Відсутність ефективності

Під час клінічних досліджень одночасно із золедроновою кислотою часто призначали інші лікарські засоби: протипухлинні препарати, діуретики, антибіотики, анальгетики. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

У пацієнтів із множинною мієломою при застосуванні препарату ЗОЛТА у комбінації з талідомідом може підвищуватися ризик розладів функції нирок.

 

Особливості застосування.

Загальні

Перед введенням препарату слід переконатися в достатній гідратації всіх пацієнтів.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні показники, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно перевірити після початку терапії препаратом ЗОЛТА. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може бути необхідна короткочасна коригуюча терапія. Неліковані пацієнти з гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Існують лікарські засоби для лікування остеопорозу та захворювання кісток, відомого як хвороба Педжета, які містять золедронову кислоту, що є діючою речовиною препарату ЗОЛТА. Пацієнти, які одержують терапію ЗОЛТА, не повинні одночасно приймати такі препарати або інші бісфосфонати, оскільки ефект такої терапії невідомий.

Хоча цього не було виявлено в клінічних дослідженнях золедронової кислоти, повідомлялося про випадки бронхоспазму у хворих на астму з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.

Порушення функції нирок

У хворих на гіперкальціємію, обумовлену злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок слід оцінити їх стан і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від застосування препарату над можливим ризиком.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів із метастазами в кістки з метою запобігання симптомам, пов’язаним із захворюваннями хребта, слід враховувати, що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2–3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням золедронової кислоти. Фактори, які можуть збільшувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові курси препарату ЗОЛТА або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано. Хоча при введенні золедронової кислоти в дозі 4 мг протягом не менше 15 хвилин ризик зменшується, порушення функції нирок все одно можливе. Випадки порушення функції нирок, прогресування до ниркової недостатності та потреби в діалізі спостерігались у пацієнтів після введення початкової дози або одноразової дози золедронової кислоти 4 мг. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для профілактики симптомів уражень хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози препарату у пацієнтів необхідно оцінювати рівень креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози золедронової кислоти. Пацієнтам, у яких спостерігається порушення функції нирок під час лікування, введення препарату слід призупинити. Прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення в межах 10 % від початкової величини. При поновленні терапії препарат ЗОЛТА застосовують у тій самій дозі, як і до тимчасового припинення.

Через можливий вплив золедронової кислоти на функцію нирок та у зв’язку з відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки ≥400 мкмоль/л або ≥4,5 мг/дл для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки ≥265 мкмоль/л або ≥3 мг/дл для пацієнтів з метастазами в кістки відповідно) і наявністю лише обмежених фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) застосування препарату пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Порушення функції печінки

Відсутні певні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекрози

Остеонекроз щелепи

У клінічних та постмаркетингових дослідженнях рідко повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які одержували золедронову кислоту.

Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти, якщо у пацієнтів наявні незагоєні відкриті ураження м’яких тканин у порожнині рота, за винятком надзвичайних медичних ситуацій. До початку лікування бісфосфонатами пацієнтам із супутніми факторами ризику рекомендується провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальною оцінкою користі та ризику.

Необхідно враховувати нижчезазначені фактори ризику для оцінки індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

-         aктивність бісфосфонатів (більший ризик для більш активних складових), спосіб введення (більший ризик для парентерального введення) та кумулятивна доза бісфосфонатів;

-         рак, супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатії, інфекція), паління;

-         супутнє лікування: хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія шиї та голови, кортикостероїди; - дентальні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, пародонтоз, інвазивні дентальні процедури (наприклад, видалення зубів) та неприпасований зубний протез.

Усіх пацієнтів слід заохочувати підтримувати гарну гігієну порожнини рота, проходити планові стоматологічні огляди та негайно повідомляти про будь-які небажані симптоми у порожнині рота, такі як рухливість зубів, біль, набряклість, погане загоєння виразок або виділення секрету під час лікування препаратом ЗОЛТА.

Під час терапії інвазивні стоматологічні процедури слід проводити тільки після ретельного аналізу, бажано уникати введення золедронової кислоти незадовго до та після стоматологічної процедури. Стоматологічна операція може погіршити стан пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи. Відсутні дані щодо пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоб вказати, чи знижується ризик розвитку остеонекрозу щелепи після припинення лікування бісфосфонатами.

Режим лікування для пацієнтів, у яких виникає остеонекроз щелепи, повинен розроблятися за тісної співпраці особистого лікаря і лікаря-стоматолога або хірурга-стоматолога, які мають досвід лікування пацієнтів з остеонекрозом щелепи. Слід розглянути можливість тимчасової відміни золедронової кислоти до нормалізації стану та максимального зменшення факторів ризику.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Під час прийому бісфосфонатів спостерігався остеонекроз зовнішнього слухового проходу, в основному під час тривалої терапії. Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають застосування стероїдів та хіміотерапію та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на симптоми з боку органів слуху, в тому числі на хронічні інфекції вуха.

Також спостерігалися рідкісні повідомлення остеонекрозу інших зон, включаючи таз та стегна, переважно у хворих на рак дорослих пацієнтів при застосуванні препарату.

Кістково-м’язовий біль

У постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий, біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовували золедронову кислоту. Проте такі повідомлення були поодинокими. Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування вираженість симптомів зменшувалася. У даної категорії пацієнтів при відновленні лікування золедроновою кислотою або іншим бісфосфонатом відзначали рецидив симптомів.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, насамперед, у пацієнтів, які отримували тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можливі в будь-якому місці вздовж стегна від місця трохи нижче малого вертлюга до місця трохи вище надвиростків. Ці переломи виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто асоціюється із рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двобічні, тому у пацієнтів, які отримують бісфосфонатну терапію і які перенесли перелом стегнової кістки, необхідно обстежити і другу стегнову кістку.

Також повідомлялося про погане загоєння таких переломів. На підставі індивідуальної оцінки ризику і користі слід вирішити питання про припинення бісфосфонатної терапії для пацієнтів із підозрою на атипові переломи стегна.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомити лікаря про будь-який біль у тазу, стегні або паху, та кожного пацієнта з такими симптомами потрібно обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

Зафіксовано гіпокальціємію у пацієнтів, які застосовували золедронову кислоту. Повідомлялося про випадки серцевих аритмій та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, гіпестезію та тетанію), які є вторинними серед випадків тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялось про випадки тяжких гіпокальціємій, що потребують госпіталізації. У деяких випадках гіпокальціємія може загрожувати життю. Препарат ЗОЛТА рекомендується вводити з обережністю при застосуванні інших лікарських засобів, які можуть спричинювати гіпокальціємію, тому що ефект взаємодії призводить до серйозної гіпокальціємії. Потрібно вимірювати рівень кальцію в сироватці крові та корегувати низький рівень кальцію до початку лікування препаратом ЗОЛТА.

Пацієнтів слід належним чином забезпечувати кальцієм та вітаміном D.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на одну дозу 5 мл, тобто практично не містить натрію. При цьому дозуванні небажаних побічних реакцій не спостерігається.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування золедроновою кислотою.

Період вагітності

Немає достатніх даних про застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Дослідження репродуктивної функції у тварин показали репродуктивну токсичність. Потенціальній ризик для людини невідомий. Застосування препарату під час вагітності протипоказане.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає золедронова кислота у грудне молоко. Препарат протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність

Потенційний шкідливий вплив золедронової кислоти на фертильність був оцінений для щурів  батьківського та F1 поколінь. Це призводило до значного збільшення фармакологічного ефекту, який вважають пов’язаним із інгібуванням метаболічних сполук кальцію в скелеті, в результаті чого виникає перипетійна гіпокальціємія, що є проявом впливу лікарських засобів класу бісфосфонатів, та утруднення пологів. Дослідження були припинені достроково. Таким чином, ці результати унеможливлюють визначення остаточного ефекту золедронової кислоти на фертильність у людей.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Побічні реакції, такі як запаморочення та сонливість, можуть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, тому необхідна обережність під час керування транспортними засобами або роботи зі складними механізмами в період застосування препарату ЗОЛТА.

 

Спосіб застосування та дози.

Для внутрішньовенного введення.

Призначати та вводити препарат пацієнтам можуть лише ті лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

5 мл концентрату ЗОЛТА, що містить 4 мг золедронової кислоти, розведені у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози, вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хвилин.

Концентрат ЗОЛТА не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Перед і після введення препарат потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зіі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях становить 4 мг золедронової кислоти у вигляді інфузії кожні 3–4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток з метою запобігання симптомам, пов’язаним з ураженням кісткової тканини, слід враховувати, що початок ефекту від лікування настає через 2–3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

При застосуванні препарату при гіперкальціємії (вміст кальцію в сироватці крові із коригуванням на альбумін ≥ 12,0 мг/дл або 3,0 ммоль/л) рекомендоване одноразове введення 4 мг золедронової кислоти.

Ниркова недостатність

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Застосування препарату ЗОЛТА для лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок можливе після ретельної оцінки ризику застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові >400 мкмоль/л або >4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові <400 мкмоль/л або <4,5 мг/дл корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування препаратом пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта–Голта.і Препарат ЗОЛТА не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв. Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 265 мкмоль/л або ≥ 3 мг/дл не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) рекомендуються такі дози препарату:

 

*Дози розраховано з припущеним значенням AUC=0,66 мг•год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів із порушеннями функції нирок передбачається зменшення дози до рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

 

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози препарату ЗОЛТА. У разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У процесі клінічних досліджень порушення функції нирок визначалися за такими ознаками:

– для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (<1,4 мг/дл або <124 мкмоль/л) – підвищення на 0,5 мг/дл або 44 мкмоль/л;

– для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (>1,4 мг/дл, або >124 мкмоль/л) – підвищення на 1,0 мг/дл або 88 мкмоль/л.

Під час клінічних досліджень терапію золедроновою кислотою відновлювали після повернення рівня креатиніну до початкового рівня в межах 10 % від початкової величини. Терапію препаратом ЗОЛТА слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування.

Інструкція щодо приготування знижених доз препарату ЗОЛТА:

Пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості, з визначеним кліренсом креатиніну від 30 до 60 мл/хв, окрім пацієнтів з гіперкальціємією, рекомендовані знижені дози препарату ЗОЛТА.

Відібрати відповідний об’єм концентрату, як вказано нижче:

– 4,4 мл відповідає 3,5 мг;

– 4,1 мл відповідає 3,3 мг;

– 3,8 мл відповідає 3 мг.

Відібрану кількість концентрату необхідно розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Дозу вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Печінкова недостатність

Через недостатність клінічних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, впровадження спеціальних рекомендацій для пацієнтів цієї групи не є можливим.

Пацієнти літнього віку

Зміна дозування для пацієнтів літнього віку не потребується.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.

 

Передозування.

Клінічний досвід терапії гострого передозування золедроновою кислотою обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Пацієнти, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, повинні знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки можливе порушення функції нирок (в т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в т.ч. концентрацій кальцію, фосфору і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками. Лікування симптоматичне.

 

Побічні реакції.

Протягом трьох днів після застосування золедронової кислоти зазвичай повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгію, міалгію, озноб і артрит з набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

У разі застосування золедронової кислоти виявлено такі важливі побічні реакції: порушення ниркової функції, остеонекроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів. Інформація про частоту небажаних реакцій показана в таблиці.

Небажані реакції, пов’язані із застосуванням препарату ЗОЛТА, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Інформація про побічні реакції, наведені в таблиці, була зібрана під час клінічних досліджень та постмаркетингових повідомлень переважно після тривалого лікування 4 мг золедронової кислоти.

Побічні реакції класифіковано за частотою їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

 

З боку крові та лімфатичної системи:
часто	анемія
нечасто	тромбоцитопенія, лейкопенія
рідко	панцитопенія
З боку імунної системи:
нечасто	реакції гіперчутливості
рідко	ангіоневротичний набряк
З боку нервової системи:
часто	головний біль
нечасто	запаморочення, парестезія, смакові розлади, гіпестезія, гіперстезія, тремор, сонливість
дуже рідко	епілептичні напади, гіпестезія та тетанія (вторинні щодо гіпокальціємії)
З боку психіки:
нечасто	занепокоєність, розлади сну
рідко	сплутаність свідомості
З боку органів зору:
часто	кон’юнктивіти
нечасто	помутніння зору, склерит та запалення очниці
рідко	увеїт
дуже рідко	епісклерит
З боку серцево-судинної системи:
нечасто	артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, що спричинює синкопе та циркуляторний колапс
рідко	брадикардія
дуже рідко	серцева аритмія (вторинна щодо гіпокальціємії)
З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння:
нечасто	диспное, кашель, бронхоконстрикція
рідко	інтерстиціальне захворювання легенів
З боку шлунково-кишкового тракту:
часто	нудота, блювання, зниження апетиту
нечасто	діарея, запор, абдомінальний біль, диспептичні розлади, стоматит, сухість у роті
З боку шкіри та підшкірних тканин:
нечасто	свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:
часто	біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль
нечасто	м’язові судоми, остеонекроз щелепи
рідко	атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (побічна реакція на бісфосфонати)
дуже рідко	остеонекроз зовнішнього слухового проходу та інших анатомічних зон, включаючи таз та стегна (побічні реакції, типові для бісфосфонатів)
З боку нирок та сечостатевої системи:
часто	ниркові порушення
нечасто	гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія
рідко	набутий синдром Фанконі
Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату:
часто	гарячка, грипоподібний стан (включаючи втому, озноб, нездужання і припливи)
нечасто	астенія, периферичний набряк, реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка
рідко	артрити та набряки суглобів як симптоми гострофазної реакції
Відхилення лабораторних показників:
дуже часто	гіпофосфатемія
часто	підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія
нечасто	гіпомагніємія, гіпокаліємія
рідко	гіперкаліємія, гіпернатріємія

Опис окремих побічних реакцій

Порушення функції нирок

При застосуванні золедронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. На підставі аналізу даних з безпеки, отриманих у процесі реєстраційних досліджень золедронової кислоти щодо попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів із поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними із золедроновою кислотою, була такою: множинна мієлома (3,2 %), рак простати (3,1 %), рак молочної залози (4,3 %), рак легень та інші солідні пухлини (3,2 %). Фактори, що можуть підвищувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу щелепи повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували інгібітори резорбції кісток, такі як золедронова кислота. Багато хто з цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт, під час отримання хіміотерапії та кортикостероїдів. Більшість випадків у пацієнтів з онкологічними захворюваннями була пов’язана із видаленням зубів або іншими стоматологічними процедурами. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія (наприклад, хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатії, інфекції, захворювання ротової порожнини). Хоча причинно-наслідкового зв’язку не доведено, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Фібриляція передсердь

У процесі трирічного рандомізованого подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження, в якому оцінювали ефективність і безпеку застосування 5 мг золедронової кислоти 1 раз на рік пацієнткам із постменопаузальним остеопорозом, загальна частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5 % (96 із 3862) у групі пацієнтів, які отримували золедронову кислоту в дозі 5 мг, і 1,9 % (75 із 3852) у групі, які отримували плацебо. Інтенсивність фібриляції передсердь як серйозної побічної реакції становила 1,3 % (51 із 3862) і 0,6 % (22 із 3852) у групі пацієнтів, які отримували золедронову кислоту в дозі 5 мг, та у групі, яка приймала плацебо відповідно. Невідповідність, що спостерігається в цьому дослідженні, не була відмічена в інших дослідженнях золедронової кислоти, включаючи ті, у яких пацієнти з онкологічними захворюваннями отримували золедронову кислоту в дозі 4 мг кожні 3–4 тижні. Причина підвищення частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.

Гострофазні реакції

Ці небажані реакції включають гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею та артралгію, а також артрит, асоційований з опуханням суглобів, які можуть проявитися протягом перших 3 днів після інфузії золедронової кислоти. Зазначені реакції називають «грипоподібним» синдромом або синдромом «після отримання препарату».

Атипові переломи стегнової кістки

Протягом постреєстраційного застосування рідко повідомляли про такі реакції: атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (побічна реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, зумовлені гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні золедронової кислоти за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв’язок між терапією золедроновою кислотою, повідомленнями про гіпокальціємію та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв’язок між гіпокальціємією та повідомленнями про вторинні неврологічні реакції, включаючи епілептичні напади, гіпестезію та тетанію.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Просимо спеціалістів сфери охорони здоров’я повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

Термін придатності.

36 місяців.

Термін придатності після розведення

З мікробіологічної точки зору розведений розчин для інфузій повинен бути використаний негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання, які зазвичай не мають перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C. Охолоджений розчин необхідно довести до кімнатної температури перед введенням.

Розчин ЗОЛТА, розведений у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози, залишається стабільним протягом 24 годин при температурі 2–8 ºС.

Після асептичного розведення необхідно використовувати негайно.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

У дослідженні різних типів інфузійних пакетів, інфузійних систем та скляних флаконів, вироблених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену, попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, несумісності із золедроновою кислотою виявлено не було.

Для запобігання потенційної несумісності, концентрат ЗОЛТА розводять у 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Лікарський засіб не слід змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

 

Упаковка.

По 5 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Онко Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш./Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ГОСБ 1700. Сокак №: 1703, Чайірова, Коджаелі, Туреччина/GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey.

 

Заявник.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

 

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.