для медичного застосування лікарського засобу
ЗОНІК
(ZONIK®)
Склад:
діюча речовина: прегабалін (pregabalin);
1 мл розчину містить прегабаліну 20 мг;
допоміжні речовини: цукралоза, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідрокси-бензоат (Е 216), натрію дигідрофосфат безводний, динатрію гідрофосфат безводний, смакова добавка «Вишня», вода очищена.
Лікарська форма. Розчин оральний.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.
Фармакотерапевтична група. Нервова система. Анальгетики. Інші анальгетики та антипіретики. Габапентиноїди. Прегабалін. Код АТХ N02B F02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Діюча речовина – прегабалін – є аналогом гамма-аміномасляної кислоти [(S)-3-(амінометил)-5-метилгексанова кислота].
Механізм дії
Прегабалін зв’язується з допоміжною субодиницею (a2–d білок) потенціалзалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі (ЦНС).
Клінічна ефективність і безпека
Нейропатичний біль
Під час досліджень була продемонстрована ефективність прегабаліну для лікування діабетичної нейропатії, постгерпетичної невралгії та ураження спинного мозку. Ефективність прегабаліну при інших видах нейропатичного болю не вивчали.
Прегабалін вивчали у процесі 10 контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 13 тижнів із режимом дозування прегабаліну 2 рази на добу та у процесі досліджень тривалістю до 8 тижнів із режимом дозування 3 рази на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності для режимів дозування 2 і 3 рази на добу були подібними.
У процесі клінічних досліджень тривалістю до 12 тижнів, у яких лікарський засіб застосовували для лікування нейропатичного болю, зменшення болю периферичного та центрального походження спостерігалося після першого тижня та зберігалося протягом усього періоду лікування.
У процесі контрольованих клінічних досліджень периферичного нейропатичного болю у 35 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 18 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50 % за шкалою оцінки болю. Серед пацієнтів, у яких не виникала сонливість, таке покращання спостерігалося у 33 % пацієнтів, а також у 18 % пацієнтів із групи плацебо. Серед пацієнтів, у яких виникала сонливість, частка пацієнтів, які відповіли на терапію, становила 48 % у групі прегабаліну та 16 % у групі плацебо.
У процесі контрольованого клінічного дослідження нейропатичного болю центрального походження у 22 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 7 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50 % за шкалою оцінки болю.
Епілепсія
Додаткове лікування
Прегабалін вивчали у процесі трьох контрольованих клінічних досліджень тривалістю 12 тижнів із режимом дозування 2 або 3 рази на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності для режимів дозування двічі й тричі на добу були подібними.
Зменшення частоти судомних нападів спостерігалося вже на першому тижні.
Діти
Ефективність та безпека застосування прегабаліну як допоміжного засобу при епілепсії для дітей віком до 12 років та для підлітків не встановлені. Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженні з вивчення фармакокінетики та переносимості, до якого були включені пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (n = 65) із парціальними судомними нападами, були подібні до побічних реакцій у дорослих. Результати 12-тижневого плацебо-контрольованого дослідження з участю 295 дітей віком від 4 до 16 років та 14-денного плацебо-контрольованого дослідження з участю 175 дітей віком від 1 місяця до 4 років, метою яких була оцінка ефективності та безпеки прегабаліну як додаткової терапії парціальних судомних нападів, та двох відкритих досліджень безпеки тривалістю 1 рік з участю 54 та 431 дитини віком від 3 місяців до 16 років з епілепсією, вказують на те, що такі побічні реакції, як пірексія та інфекції верхніх дихальних шляхів, у дітей спостерігаються частіше, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
У 12-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні дітям (віком від 4 до 16 років) призначали прегабалін по 2,5 мг/кг/добу (максимум 150 мг на добу), прегабалін по 10 мг/кг/добу (максимум 600 мг на добу) або плацебо. Відсоток пацієнтів зі зменшенням частково судомних нападів, принаймні 50 % зменшення парціальних судомних нападів, порівняно з початковим рівнем, спостерігалося у 40,6 % пацієнтів, які застосовували прегабалін у дозі 10 мг/кг на добу (р = 0,0068 порівняно з плацебо), 29,1 % пацієнтів, які застосовували прегабалін у дозі 2,5 мг/кг/добу (р = 0,2600 порівняно з плацебо), та 22,6 % тих, хто отримував плацебо.
У 14-денному плацебо-контрольованому дослідженні дітям (віком від 1 місяця до 4 років) призначали прегабалін 7 мг/кг/добу, прегабалін 14 мг/кг/добу або плацебо. Медіанна добова частота судом на початковому рівні та на завершальному візиті становила відповідно 4,7 і 3,8 для прегабаліну в дозі 7 мг/кг/добу, 5,4 мг/кг/добу та 1,4 мг/кг/добу для прегабаліну в дозі 14 мг/кг/добу та 2,9 і 2,3 для плацебо. Прегабалін у дозі 14 мг/кг/добу значно зменшував логарифмічно перетворену частоту парціальних судомних нападів порівняно з плацебо (p = 0,0223), прегабалін у дозі 7 мг/кг/добу не продемонстрував покращення порівняно з плацебо.
У 12-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні 219 пацієнтам із первинно-генералізованими тоніко-клонічними нападами (віком від 5 до 65 років, з яких 66 − віком від 5 до 16 років) було призначено прегабалін 5 мг/кг/добу (максимум 300 мг на добу), 10 мг/кг/добу (максимум 600 мг на добу) або плацебо як допоміжну терапію. Відсоток пацієнтів із принаймні на 50 % зниженням частоти первинно-генералізованих тоніко-клонічних нападів становив 41,3 %, 38,9 % та 41,7 % для прегабаліну 5 мг/кг/добу, прегабаліну 10 мг/кг/добу та плацебо відповідно.
Монотерапія (у пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням)
Прегабалін вивчали у процесі одного контрольованого клінічного дослідження тривалістю 56 тижнів із режимом дозування 2 рази на добу. При застосуванні прегабаліну не було досягнуто однакового рівня ефективності порівняно зі застосуванням ламотриджину, згідно з оцінкою через 6 місяців за кінцевою точкою – відсутністю судомних нападів. Прегабалін і ламотриджин були однаково безпечними та добре переносилися.
Генералізований тривожний розлад
Прегабалін вивчали у процесі шести контрольованих досліджень тривалістю 4–6 тижнів, одного дослідження тривалістю 8 тижнів з участю пацієнтів літнього віку та одного тривалого дослідження профілактики рецидиву з подвійно сліпою фазою профілактики рецидиву тривалістю 6 місяців.
Зменшення симптомів генералізованого тривожного розладу відповідно до шкали Гамільтона для оцінки тривожності (HAM-A) спостерігалося вже на першому тижні.
У процесі контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 4–8 тижнів) у 52 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 38 % пацієнтів із групи плацебо спостерігалося покращення не менше ніж на 50 % за загальною кількістю балів за шкалою HAM-A від початкового рівня до кінцевої точки.
Під час контрольованих досліджень нечіткість зору частіше спостерігалася у пацієнтів, які застосовували прегабалін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків це явище зникало при продовженні терапії. Офтальмологічне обстеження (зокрема перевірка гостроти зору, формальна перевірка поля зору та дослідження очного дна при розширеній зіниці) у рамках контрольованих клінічних досліджень проводилося у понад 3600 пацієнтів. Серед цих пацієнтів гострота зору погіршилася у 6,5 % пацієнтів у групі прегабаліну та у 4,8 % пацієнтів у групі плацебо. Зміни поля зору виявлено у 12,4 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 11,7 % пацієнтів із групи плацебо. Зміни очного дна виявлені у 1,7 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 2,1 % пацієнтів у групі плацебо.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні показники прегабаліну в рівноважному стані були подібними у здорових добровольців, пацієнтів з епілепсією, які застосовували протиепілептичні лікарські засоби, та у пацієнтів із хронічним болем.
Абсорбція
Прегабалін швидко всмоктується при прийомі натще і досягає максимальної концентрації (Cmax) у плазмі крові протягом 1 години після одноразового або багаторазового застосування. Розрахована біодоступність прегабаліну при пероральному застосуванні становить ≥ 90 % і не залежить від дози. При багаторазовому застосуванні рівноважний стан досягається через 24–48 годин. Швидкість всмоктування прегабаліну знижується при одночасному прийомі з їжею, що призводить до зменшення Cmax приблизно на 25–30 % і подовження часу досягнення максимальної концентрації (tmax) приблизно до 2,5 години. Однак прийом прегабаліну одночасно з їжею не мав клінічно значущого впливу на ступінь його абсорбції.
Розподіл
У процесі доклінічних досліджень було показано, що прегабалін проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у мишей, щурів і мавп. Встановлено, що у щурів прегабалін проникає крізь плаценту та проникає в молоко у період лактації. У людини об’єм розподілу прегабаліну після перорального застосування становить приблизно 0,56 л/кг. Прегабалін не зв’язується з білками плазми крові.
Метаболізм
У людини прегабалін зазнає незначного метаболізму. Після введення дози міченого радіоактивною міткою прегабаліну приблизно 98 % радіоактивної речовини виводилося із сечею у вигляді незміненого прегабаліну. Частка N-метильованої похідної прегабаліну – основного метаболіту прегабаліну, що визначався у сечі, – становила 0,9 % введеної дози. Під час доклінічних досліджень не відбувалося рацемізації S-енантіомера прегабаліну в
R-енантіомер.
Виведення
Прегабалін виводиться із системного кровотоку в незміненому вигляді, переважно нирками. Середній період напіввиведення прегабаліну становить 6,3 години. Плазмовий та нирковий кліренс прегабаліну прямо пропорційні кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Ниркова недостатність»).
Пацієнтам із порушеннями функції нирок або пацієнтам на гемодіалізі необхідна корекція дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця).
Лінійність/нелінійність
Фармакокінетика прегабаліну є лінійною для всього рекомендованого діапазону доз. Варіабельність фармакокінетики прегабаліну серед пацієнтів є низькою (< 20 %). Фармакокінетика при багаторазовому застосуванні є передбачуваною на підставі даних, отриманих при застосуванні одноразової дози. Таким чином, немає потреби в плановому контролі концентрації прегабаліну у плазмі крові.
Стать
Результати клінічних досліджень свідчать про відсутність клінічно значущого впливу статі на концентрацію прегабаліну у плазмі крові.
Ниркова недостатність
Кліренс прегабаліну прямо пропорційний кліренсу креатиніну. Крім цього, прегабалін ефективно виводиться з плазми крові за допомогою гемодіалізу (після 4 годин гемодіалізу концентрація прегабаліну у плазмі крові зменшується приблизно на 50 %). Оскільки прегабалін виводиться в основному нирками, пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно зменшувати дозу лікарського засобу, а після гемодіалізу застосовувати додаткову дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця).
Печінкова недостатність
Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів із печінковою недостатністю не проводили. Оскільки прегабалін не зазнає значного метаболізму та виводиться із сечею, переважно у незміненому вигляді, то малоймовірно, що порушення функції печінки має значущий вплив на концентрацію прегабаліну у плазмі крові.
Діти
Фармакокінетику прегабаліну оцінювали з участю дітей з епілепсією (вікові групи: від 1 до 23 місяців, від 2 до 6 років, від 7 до 11 років і від 12 до 16 років) при застосуванні доз 2,5 мг/кг/добу, 5 мг/кг/добу, 10 мг/кг/добу та 15 мг/кг/добу у процесі дослідження фармакокінетики та переносимості.
Після перорального застосування прегабаліну дітям натще tmax у плазмі крові був загалом аналогічним у всіх вікових групах і становив від 0,5 до 2 годин після прийому.
Значення Cmax і площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) прегабаліну зростали лінійно зі збільшенням дози в кожній віковій групі. У дітей з масою тіла до 30 кг значення AUC були нижчими на 30 %, що зумовлено збільшенням на 43 % кліренсу, скоригованого за масою тіла, у таких пацієнтів порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг.
Кінцевий період напіввиведення прегабаліну становив у середньому приблизно 3–4 години у дітей віком до 6 років та 4–6 годин у дітей віком від 7 років.
У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що кліренс креатиніну був значущою коваріатою для кліренсу перорального прегабаліну, а маса тіла була значущою коваріатою для уявного об’єму розподілу перорального прегабаліну, і цей зв’язок був аналогічним у дітей і дорослих пацієнтів.
Фармакокінетику прегабаліну у пацієнтів віком до 3 місяців не вивчали (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)
Кліренс прегабаліну має тенденцію до зменшення з віком. Таке зменшення кліренсу прегабаліну при його застосуванні перорально узгоджується зі зменшенням кліренсу креатиніну, пов’язаним зі збільшенням віку. Пацієнтам із порушеннями функції нирок, пов’язаними з віком, може бути потрібне зменшення дози прегабаліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця).
Період годування груддю
Фармакокінетику прегабаліну при його застосуванні в дозі 150 мг кожні 12 годин (добова доза 300 мг) оцінювали у 10 жінок, які годували груддю, щонайменше через 12 тижнів після пологів. Годування груддю не впливало або мало незначний вплив на фармакокінетику прегабаліну. Прегабалін потрапляв у грудне молоко, при цьому його середня концентрація в рівноважному стані становила приблизно 76 % концентрації у плазмі крові матері. Розрахована доза, яку отримує немовля з грудним молоком (при середньому споживанні молока 150 мл/кг/добу) від жінки, яка приймає прегабалін у дозі 300 мг на добу або у максимальній дозі 600 мг на добу, становить 0,31 або 0,62 мг/кг/добу відповідно. Ці розраховані дози становлять приблизно 7 % загальної добової дози матері у перерахуванні на мг/кг.
Клінічні характеристики.
Показання.
Нейропатичний біль
Препарат Зонік показаний для лікування нейропатичного болю периферичного або центрального походження у дорослих.
Епілепсія
Препарат Зонік показаний дорослим як додаткове лікування при парціальних судомних нападах із вторинною генералізацією або без неї.
Генералізований тривожний розлад
Препарат Зонік показаний для лікування генералізованого тривожного розладу у дорослих.
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оскільки прегабалін екскретується переважно у незміненому вигляді із сечею, зазнає незначного метаболізму в організмі людини (≤ 2 % дози виділяється із сечею у формі метаболітів), не інгібує метаболізм інших лікарських засобів in vitro і не зв’язується з білками плазми крові, то малоймовірно, що прегабалін може спричиняти фармакокінетичну взаємодію або бути об’єктом такої взаємодії.
Дослідження in vivo та популяційний фармакокінетичний аналіз
Отже, у дослідженнях in vivo не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між прегабаліном і фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном або етанолом. Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував, що пероральні протидіабетичні засоби, діуретики, інсулін, фенобарбітал, тіагабін і топірамат не мають клінічно значущого впливу на кліренс прегабаліну.
Пероральні контрацептиви, норетистерон та (або) етинілестрадіол
Одночасне застосування прегабаліну з пероральними контрацептивами, норетистероном та (або) етинілестрадіолом не впливає на фармакокінетику рівноважного стану жодного з цих лікарських засобів.
Лікарські засоби, що впливають на ЦНС
Прегабалін може потенціювати ефекти етанолу та лоразепаму.
У період постмаркетингового нагляду повідомляли про випадки дихальної недостатності, коми та летального наслідку у пацієнтів, які приймали прегабалін разом з опіоїдами та/або з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію ЦНС. Прегабалін, імовірно, посилює порушення когнітивних та основних моторних функцій, що спричинені оксикодоном.
Взаємодії у пацієнтів літнього віку
Спеціальних досліджень фармакодинамічної взаємодії з участю добровольців літнього віку не проводили. Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили лише у дорослих пацієнтів.
Особливості застосування.
Відповідно до чинної клінічної практики, деякі пацієнти з цукровим діабетом, маса тіла яких збільшилася під час терапії прегабаліном, можуть потребувати корекції дози цукрознижувальних лікарських засобів.
Реакції гіперчутливості
Після виходу прегабаліну на ринок повідомляли про розвиток реакцій гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. При виникненні таких симптомів ангіоневротичного набряку як набряк обличчя, періоральний набряк або набряк верхніх дихальних шляхів, застосування прегабаліну слід негайно припинити.
Тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР)
У зв’язку з лікуванням прегабаліном рідко повідомляли про ТШПР, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або мати летальний наслідок. Під час призначення лікарського засобу Зонік пацієнтам слід повідомити про ознаки та симптоми та уважно стежити за шкірними реакціями. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці реакції, слід негайно відмінити застосування прегабаліну та розглянути альтернативне лікування (у разі необхідності).
Запаморочення, сонливість, втрата свідомості, сплутаність свідомості та порушення психіки
Застосування прегабаліну супроводжувалося появою запаморочення та сонливості, що може збільшити ризик виникнення травматичних випадків (падіння) у пацієнтів літнього віку. Також після виходу прегабаліну на ринок повідомляли про випадки втрати свідомості, сплутаності свідомості та порушення психіки. У зв’язку з цим пацієнтам слід рекомендувати бути обережними, поки їм не стануть відомі можливі ефекти цього лікарського засобу.
Розлади зору
Під час контрольованих досліджень нечіткість зору частіше спостерігалася у пацієнтів, які приймали прегабалін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків це явище зникало при продовженні терапії. У процесі клінічних досліджень, в яких проводили офтальмологічне обстеження, частота випадків погіршення гостроти зору та зміни поля зору була вищою у пацієнтів, які застосовували прегабалін, порівняно з пацієнтами із групи плацебо; частота виникнення змін очного дна була вищою у пацієнтів із групи плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Також повідомляли про побічні реакції з боку органів зору, включаючи втрату зору, нечіткість зору або інші зміни гостроти зору, багато з яких були тимчасовими. Після припинення застосування прегабаліну ці симптоми з боку органів зору можуть зникнути або зменшитися.
Ниркова недостатність
Зафіксовано випадки розвитку ниркової недостатності, яка іноді була оборотною після припинення застосування прегабаліну.
Відміна супутніх протиепілептичних лікарських засобів
Дотепер недостатньо даних щодо того, чи можна відміняти супутні протиепілептичні лікарські засоби після того, як у результаті додавання прегабаліну до терапії буде досягнуто контролю за судомами, щоб перейти на монотерапію прегабаліном.
Застійна серцева недостатність
Повідомляли про застійну серцеву недостатність у деяких пацієнтів, які приймали прегабалін. Така реакція спостерігалася здебільшого під час лікування прегабаліном нейропатичного болю у пацієнтів літнього віку з наявними серцево-судинними порушеннями. Таким пацієнтам прегабалін слід застосовувати з обережністю. При припиненні застосування прегабаліну це явище може зникнути.
Лікування нейропатичного болю центрального походження внаслідок ураження спинного мозку
Під час лікування нейропатичного болю центрального походження, спричиненого ураженням спинного мозку, збільшувалася частота побічних реакцій у цілому, а також побічних реакцій з боку ЦНС, особливо сонливості. Це може бути пов’язано з адитивною дією супутніх лікарських засобів (наприклад, антиспастичних лікарських засобів), необхідних для лікування цього стану. Цю обставину слід брати до уваги, призначаючи прегабалін при такому стані.
Пригнічення дихання
Повідомляли про тяжке пригнічення дихання у зв’язку із застосуванням прегабаліну. Пацієнти з порушеною дихальною функцією, респіраторними або неврологічними захворюваннями, нирковою недостатністю, одночасним застосуванням депресантів ЦНС та пацієнти літнього віку можуть мати більший ризик виникнення цієї тяжкої побічної реакції. Цим пацієнтам може знадобитися коригування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Суїцидальне мислення та поведінка
Повідомляли про випадки суїцидального мислення та поведінки у пацієнтів, які отримували терапію протиепілептичними лікарськими засобами за деякими показаннями. За результатами метааналізу даних, отриманих у процесі рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних лікарських засобів, також спостерігалося невелике підвищення ризику появи суїцидального мислення та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий. У постмаркетинговому періоді у пацієнтів, які отримували прегабалін, спостерігалися випадки суїцидальних думок і поведінки (див. розділ «Побічні реакції»). Епідеміологічне дослідження з використанням дизайну самоконтрольованого дослідження (порівняння періодів лікування з періодами без лікування в окремої людини) продемонструвало підвищений ризик нових проявів суїцидальної поведінки та летального наслідку через самогубство у пацієнтів, які застосовували прегабалін.
У зв’язку з цим необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак суїцидального мислення і поведінки та розглянути доцільність призначення відповідного лікування. У разі появи ознак суїцидального мислення або поведінки пацієнти (та особи, які доглядають за ними) повинні звернутися за медичною допомогою. Слід розглянути можливість припинення лікування прегабаліном у разі суїцидальних думок і поведінки.
Порушення функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту
Повідомляли про явища, пов’язані з порушеннями функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту (непрохідність кишечнику, паралітична непрохідність кишечнику, запор), при застосуванні прегабаліну разом із лікарськими засобами, що можуть спричиняти запор, наприклад опіоїдними анальгетиками. При одночасному застосуванні прегабаліну та опіоїдів слід вжити заходів для профілактики запорів (особливо у пацієнтів літнього віку та жінок молодшого віку).
Одночасне застосування з опіоїдами
Рекомендується дотримуватися обережності при призначенні прегабаліну одночасно з опіоїдами через ризик пригнічення функції ЦНС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У дослідженні випадок-контроль осіб, які застосовують опіоїди, підвищений ризик летальності, пов’язаної з опіоїдами, був у пацієнтів, які застосовували прегабалін одночасно з опіоїдом, порівняно з таким при застосуванні лише опіоїдів (скориговане співвідношення шансів [aOR], 1,68 [95 % довірчий інтервал (ДІ), 1,19–2,36]). Такий підвищений ризик спостерігався при застосуванні низьких доз прегабаліну (≤ 300 мг, 1,52 aOR [95 % ДІ, 1,04–2,22]) з тенденцією до збільшення ризику при високих дозах прегабаліну (> 300 мг, 2,51 aOR [95 % ДІ, 1,24–5,06]).
Неправильне застосування, зловживання або залежність
Прегабалін може викликати лікарську залежність, яка може виникати при застосуванні терапевтичних доз. Повідомляли про випадки зловживання та неправильного застосування. Пацієнти зі зловживанням різними речовинами в анамнезі можуть мати вищий ризик неправильного застосування, зловживання та залежності при застосуванні прегабаліну, тому цей лікарський засіб у них слід застосовувати з обережністю. Перед призначенням прегабаліну потрібно ретельно оцінити ризик неправильного застосування, зловживання або залежності.
Пацієнти, які застосовують прегабалін, повинні перебувати під наглядом для виявлення симптомів неправильного застосування, зловживання або залежності, таких як розвиток толерантності, підвищення дози та поява поведінки, спрямованої на отримання лікарського засобу.
Симптоми відміни
Після припинення короткострокової або тривалої терапії прегабаліном спостерігалися симптоми відміни препарату. Повідомляли про такі симптоми: безсоння, головний біль, нудота, тривожність, діарея, грипоподібний синдром, нервозність, депресія, суїцидальні думки, біль, судоми, гіпергідроз і запаморочення. Виникнення симптомів відміни після припинення прийому прегабаліну може свідчити про лікарську залежність (див. розділ «Побічні реакції»). Цю інформацію слід повідомити пацієнту перед початком терапії. Якщо прегабалін необхідно відмінити, рекомендується робити це поступово протягом щонайменше одного тижня незалежно від показань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Судоми, зокрема епілептичний статус та великі судомні напади, можуть виникати під час терапії прегабаліном або невдовзі після його відміни.
Дані щодо відміни прегабаліну після тривалого застосування вказують на те, що частота виникнення та ступінь тяжкості симптомів відміни можуть залежати від дози.
Енцефалопатія
Повідомляли про випадки енцефалопатії, що виникали переважно у пацієнтів із супутніми захворюваннями, що можуть спровокувати енцефалопатію.
Жінки репродуктивного віку/засоби контрацепції для жінок і чоловіків
Допоміжні речовини
Препарат містить метилпарабен (E 218) і пропілпарабен (E 216), що можуть спричиняти алергічні прояви (можливо, відстрочені).
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію на дозу препарату, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.
Вагітність
У процесі досліджень на тваринах було продемонстровано репродуктивну токсичність. Показано, що прегабалін проникає через плаценту у щурів. Прегабалін може проникати через плаценту людини.
Серйозні вроджені вади розвитку
Дані скандинавського обсерваційного дослідження з участю більше ніж 2700 вагітних жінок, які застосовували прегабалін у І триместрі, продемонстрували більшу поширеність серйозних ВВР серед дітей (живих або мертвонароджених), які зазнали внутрішньоутробного впливу прегабаліну порівняно з популяцією дітей, які такого впливу не мали (5,9 % проти 4,1 %).
Ризик розвитку серйозних ВВР серед дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу прегабаліну у І триместрі вагітності, був дещо вищим порівняно з популяцією дітей, які такого впливу не мали (коригований коефіцієнт поширеності та 95 % ДІ 1,14, 0,96–1,35), та порівняно з популяцією, яка зазнала впливу ламотриджину (95 % ДІ 1,29, 1,01–1,65) або дулоксетину (95 % ДІ 1,39, 1,07–1,82).
Аналіз специфіки ВВР продемонстрував більш високий ризик щодо орофасціальних незрощень та дефектів очей, нервової або сечостатевої системи, але показники були невеликими, а оцінки – неточними.
Препарат Зонік не слід застосовувати у період вагітності без нагальної потреби (застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері явно перевищує можливий ризик для плода).
Період годування груддю
Прегабалін проникає у грудне молоко людини. Вплив прегабаліну на новонароджених/немовлят невідомий. Необхідно прийняти рішення про припинення грудного годування або відміну терапії прегабаліном, беручи до уваги користь годування груддю для дитини та користь лікування для жінки.
Фертильність
Клінічні дані щодо впливу прегабаліну на фертильність жінок відсутні.
Під час клінічного дослідження з вивчення впливу прегабаліну на рухливість сперматозоїдів здорові добровольці чоловічої статі застосовували прегабалін у дозі 600 мг на добу. Після застосування препарату протягом 3 місяців жодного впливу на рухливість сперматозоїдів не виявлено.
У процесі дослідження фертильності у самиць щурів спостерігався небажаний вплив на репродуктивну функцію. У процесі дослідження фертильності у самців щурів спостерігався небажаний вплив на репродуктивну функцію та розвиток. Клінічна значущість цих результатів невідома.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Лікарський засіб Зонік може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Може спричиняти запаморочення і сонливість, що впливатиме на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. У зв’язку з цим пацієнтам слід рекомендувати утримуватися від керування транспортними засобами, від роботи зі складною технікою та від іншої потенційно небезпечної діяльності, поки не стане відомо, чи впливає цей лікарський засіб на їхню здатність до такої діяльності.
Спосіб застосування та дози.
Застосовувати незалежно від вживання їжі.
Цей лікарський засіб призначений лише виключно для перорального застосування. Для забезпечення точного дозування упаковка містить шприц-дозатор.
Дози
Діапазон доз лікарського засобу може змінюватися в межах 150–600 мг (від 7,5 до 30 мл) на добу. Добову дозу розподіляти на 2 або 3 прийоми.
Нейропатичний біль
Терапію прегабаліном можна розпочати з дози 150 мг (7,5 мл) на добу, розподіленої на 2 або 3 прийоми. Залежно від індивідуальної відповіді та переносимості лікарського засобу пацієнтом дозу можна збільшити до 300 мг (15 мл) на добу через 3–7 днів, а за необхідності – до максимальної дози 600 мг (30 мл) на добу ще після 7 днів.
Епілепсія
Терапію прегабаліном можна розпочати з дози 150 мг (7,5 мл) на добу, розподіленої на 2 або 3 прийоми. Залежно від індивідуальної відповіді та переносимості лікарського засобу пацієнтом дозу можна збільшити до 300 мг (15 мл) на добу після першого тижня лікування. Ще через один тиждень дозу можна збільшити до максимальної – 600 мг (30 мл) на добу.
Генералізований тривожний розлад
Доза, яку розподіляють на 2 або 3 прийоми, може змінюватися в межах 150–600 мг (7,5–30 мл) на добу. Періодично слід переглядати необхідність продовження терапії.
Терапію прегабаліном можна розпочати з дози 150 мг (7,5 мл) на добу. Залежно від індивідуальної відповіді та переносимості лікарського засобу пацієнтом дозу можна збільшити до 300 мг (15 мл) на добу після першого тижня лікування. Після ще одного тижня прийому дозу можна збільшити до 450 мг (22,5 мл) на добу. Ще через один тиждень дозу можна збільшити до максимальної – 600 мг (30 мл) на добу.
Відміна прегабаліну
Відповідно до діючої клінічної практики, припиняти терапію прегабаліном рекомендується поступово, протягом щонайменше одного тижня, незалежно від показань (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Порушення функції нирок
Прегабалін виводиться із системного кровотоку в незміненому вигляді, переважно нирками. Оскільки кліренс прегабаліну прямо пропорційний кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакологічні властивості»), зменшувати дозу пацієнтам із порушеннями функції нирок слід індивідуально, як зазначено в таблиці нижче, відповідно до кліренсу креатиніну (CLcr), який визначають за формулою:
|
CLcr(мл/хв) =[ |
1,23 × [140 – вік (роки)] × маса тіла (кг) |
] (Х 0,85 для жінок) |
|
рівень креатиніну в плазмі крові (ммоль/л) |
Прегабалін ефективно видаляється з плазми крові за допомогою гемодіалізу (50 % лікарського засобу протягом 4 годин). Для пацієнтів на гемодіалізі добову дозу прегабаліну слід коригувати відповідно до функції нирок. Крім добової дози, одразу після кожної
4‑годинної процедури гемодіалізу необхідно застосовувати додаткову дозу лікарського засобу (див. таблицю).
Корекція дози прегабаліну відповідно до функції нирок
|
Кліренс креатиніну (CLcr) (мл/хв) |
Загальна добова доза прегабаліну* |
Режим дозування |
|
|
Початкова доза (мг/добу) |
Максимальна доза (мг/добу) |
||
|
150 (7,5 мл) |
600 (30 мл) |
2 або 3 рази на добу |
|
|
≥ 30 – < 60 |
75 (3,75 мл) |
300 (15 мл) |
2 або 3 рази на добу |
|
≥ 15 – < 30 |
25–50 (1,25-2,5 мл) |
150 (7,5 мл) |
1 або 2 рази на добу |
|
< 15 |
25 (1,25 мл) |
75 (3,75 мл) |
1 раз на добу |
|
Додаткова доза після гемодіалізу (мг) |
|||
|
|
25 (1,25 мл) |
100 (5 мл) |
Одноразова доза+ |
*Загальну добову дозу (мг/добу) слід розподілити на декілька прийомів відповідно до режиму дозування, щоб отримати дозу для одноразового прийому (мг/дозу).
+Додаткова доза – це додаткова одноразова доза.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Для пацієнтів із порушеннями функції печінки необхідності в корекції дози немає (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Пацієнти літнього віку
Для пацієнтів літнього віку через порушення функції нирок може бути потрібне зменшення дози прегабаліну (див. розділ «Особливості застосування»).
Метод застосування розчину орального
Дозування здійснюють за допомогою шприца-дозатора, що додається в упаковці.
|
|
|
|
|
- Відкрити флакон (рис. 1). - При першому використанні вставити адаптер (перехідник) для шприца у шийку флакона (рис. 2). - Вставити шприц в адаптер (рис. 3). |
||
|
|
|
|
|
- Перевернути флакон дном догори (рис. 4). - Набрати у шприц невелику кількість розчину, потягнувши поршень униз (рис. 5а). - Видалити бульбашки повітря шляхом натиснення на поршень (рис. 5b). |
||
|
|
|
|
|
- Наповнити шприц розчином, потягнувши поршень до поділки, що відповідає необхідній кількості розчину у мілілітрах (мл), призначеній лікарем (рис. 5с). - Перевернути флакон дном донизу (рис. 6а). - Вийняти шприц із перехідника (рис. 6b).
|
||
|
|
||
|
- Розмістити шприц у ротовій порожнині, а потім, повільно натискаючи на поршень, влити вміст шприца (рис. 7). - За необхідності, для досягнення необхідної дози, повторити дії, зображені на рисунках 3–7. - Промити шприц водою (рис. 8) та висушити. - Закрити флакон пластиковим ковпачком (рис. 9), залишивши адаптер на місці. |
||
Діти.
Безпека та ефективність прегабаліну при його застосуванні дітям віком до 18 років не встановлені. Доступна на цей час інформація наведена у розділах «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості», однак, опираючись на них, неможливо надати жодних рекомендацій щодо дозування цій категорії пацієнтів.
Передозування.
Рідко повідомляли про випадки коми.
Лікування передозування прегабаліну полягає у загальних підтримувальних заходах та за потреби може включати гемодіаліз (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця).
Побічні реакції.
У клінічній програмі дослідження прегабаліну його отримали понад 8900 пацієнтів, із них 5600 – учасники подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень. Найчастішими зареєстрованими побічними реакціями були запаморочення та сонливість. Побічні реакції зазвичай були легкого або помірного ступеня. В усіх контрольованих дослідженнях показник відміни лікарського засобу через побічні реакції становив 12 % серед пацієнтів, які приймали прегабалін, та 5 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування лікарського засобу дослідження, в групі прегабаліну були запаморочення та сонливість.
Нижче наведені всі побічні реакції, що виникали частіше, ніж при застосуванні плацебо, та більше ніж в одного пацієнта. Ці побічні реакції перелічені за системами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня їхньої серйозності.
Зазначені побічні реакції також можуть бути пов’язані з перебігом основного захворювання та/або супутнім застосуванням інших лікарських засобів.
Під час лікування нейропатичного болю центрального походження, спричиненого ураженням спинного мозку, збільшувалася частота побічних реакцій у цілому, частота побічних реакцій з боку ЦНС, особливо сонливість (див. розділ «Особливості застосування»).
Додаткові побічні реакції, про які повідомляли після виходу прегабаліну на ринок, наведені далі та позначені курсивом.
Інфекції та інвазії
Часто: назофарингіт.
З боку крові та лімфатичної системи
Нечасто: нейтропенія.
З боку імунної системи
Нечасто: гіперчутливість.
Рідко: ангіоневротичний набряк, алергічні реакції, анафілактоїдні реакції.
З боку обміну речовин, метаболізму
Часто: підвищення апетиту.
Нечасто: втрата апетиту, гіпоглікемія.
З боку психіки
Часто: ейфоричний настрій, сплутаність свідомості, дратівливість, дезорієнтація, безсоння, зниження лібідо.
Нечасто: галюцинації, панічні атаки, неспокій, збудження, депресія, пригнічений настрій, піднесений настрій, агресія, зміни настрою, деперсоналізація, утруднений добір слів, патологічні сновидіння, посилення лібідо, аноргазмія, апатія.
Рідко: розгальмовування, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота невідома: лікарська залежність.
З боку нервової системи
Дуже часто: запаморочення, сонливість, головний біль.
Часто: атаксія, порушення координації, тремор, дизартрія, амнезія, погіршення пам’яті, порушення уваги, парестезія, гіпестезія, седативний ефект, порушення рівноваги, летаргія.
Нечасто: синкопе, ступор, міоклонія, втрата свідомості, психомоторна гіперактивність, дискінезія, постуральне запаморочення, інтенційний тремор, ністагм, порушення когнітивних функцій, порушення психіки, розлади мовлення, гіпорефлексія, гіперестезія, відчуття печіння, агевзія, загальне нездужання, апатія, навколоротова парестезія, міоклонус.
Рідко: судоми, паросмія, гіпокінезія, дисфагія, паркінсонізм, гіпалгезія, залежність, мозочковий синдром, синдром зубчастого колеса, кома, делірій, енцефалопатія, екстрапірамідний синдром, синдром Гієна – Барре, внутрішньочерепна гіпертензія, маніакальні реакції, параноїдні реакції, розлади сну.
З боку органів зору
Часто: нечіткість зору, диплопія, кон’юнктивіт.
Нечасто: втрата периферичного зору, порушення зору, набряк очей, дефекти поля зору, зниження гостроти зору, біль в очах, астенопія, фотопсія, сухість в очах, підвищене сльозовиділення, подразнення очей, блефарит, порушення акомодації, крововилив в око, світлобоязнь, набряк сітківки.
Рідко: втрата зору, кератит, осцилопсія, зміна зорового сприйняття глибини, мідріаз, страбізм, яскравість зору, анізокорія, виразки рогівки, екзофтальм, параліч очного м’яза, ірит, кератокон’юнктивіт, міоз, нічна сліпота, офтальмоплегія, атрофія зорового нерва, набряк диска зорового нерва, птоз, увеїт.
З боку органів слуху та рівноваги
Часто: вертиго.
Нечасто: гіперакузія.
З боку серця
Нечасто: тахікардія, атріовентрикулярна блокада першого ступеня, синусова брадикардія, застійна серцева недостатність.
Рідко: подовження інтервалу QT, синусова тахікардія, синусова аритмія.
З боку судин
Нечасто: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи, гіперемія, відчуття холоду в кінцівках.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: фаринголарингеальний біль.
Нечасто: задишка, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, риніт, хропіння, сухість слизової оболонки носа.
Рідко: набряк легень, стиснення в горлі, ларингоспазм, апное, ателектаз, бронхіоліт, гикавка, фіброз легенів, позіхання.
Частота невідома: пригнічення дихання.
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: блювання, нудота, запор, діарея, метеоризм, здуття живота, сухість у роті, гастроентерит.
Нечасто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гіперсекреція слини, гіпестезія ротової порожнини, холецистит, холелітіаз, коліт, шлунково-кишкова кровотеча, мелена, набряк язика, ректальна кровотеча.
Рідко: асцит, панкреатит, набряк язика, дисфагія, афтозний стоматит, виразка стравоходу, періодонтальний абсцес.
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто: підвищений рівень печінкових ферментів (аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази).
Рідко: жовтяниця.
Дуже рідко: печінкова недостатність, гепатит.
З боку шкіри та підшкірної тканини
Часто: пролежні.
Нечасто: папульозне висипання, кропив’янка, гіпергідроз, свербіж, алопеція, сухість шкіри, екзема, гірсутизм, виразки шкіри, везикуло-бульозний висип.
Рідко: синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, холодний піт, ексфоліативний дерматит, ліхеноїдний дерматит, меланоз, розлади з боку нігтів, петехіальний висип, пурпура, пустулярний висип, атрофія шкіри, некроз шкіри, шкірні та підшкірні вузлики.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Часто: м’язові судоми, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, спазми м’язів шиї.
Нечасто: набряк суглобів, міалгія, посіпування м’язів, біль у шиї, скутість м’язів.
Рідко: рабдоміоліз.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто: нетримання сечі, дизурія, альбумінурія, гематурія, утворення каменів у нирках, нефрит.
Рідко: ниркова недостатність, олігурія, затримка сечі, гостра ниркова недостатність, гломерулонефрит, пієлонефрит.
З боку статевої системи та молочних залоз
Часто: еректильна дисфункція, імпотенція.
Нечасто: статева дисфункція, затримка еякуляції, дисменорея, біль у молочних залозах, лейкорея, менорагія, метрорагія.
Рідко: аменорея, виділення з молочних залоз, збільшення молочних залоз, гінекомастія, цервіцит, баланіт, епідидиміт.
Загальні розлади та реакції у місці введення
Часто: периферичний набряк, набряк, порушення ходи, падіння, відчуття сп’яніння, незвичні відчуття, підвищена втомлюваність.
Нечасто: генералізований набряк, набряк обличчя, скутість у грудях, біль, жар, спрага, озноб, загальна слабкість, нездужання, абсцес, запалення жирової тканини, реакції фоточутливості.
Рідко: гранульома, умисне заподіяння шкоди, заочеревинний фіброз, шок.
Лабораторні дослідження
Часто: збільшення маси тіла.
Нечасто: збільшення рівня креатинфосфокінази в крові, збільшення рівня глюкози в крові, зменшення кількості тромбоцитів, збільшення рівня креатиніну в крові, зменшення рівня калію в крові, зменшення маси тіла.
Рідко: зменшення рівня лейкоцитів у крові.
У деяких пацієнтів після припинення короткострокової або тривалої терапії прегабаліном спостерігалися симптоми відміни лікарського засобу. Повідомляли про такі реакції: безсоння, головний біль, нудота, тривожність, діарея, грипоподібний синдром, судоми, нервозність, депресія, суїцидальні думки, біль, гіпергідроз і запаморочення. Ці симптоми можуть вказувати на лікарську залежність. Цю інформацію слід повідомити пацієнту перед початком терапії.
Дані щодо відміни прегабаліну після тривалого застосування вказують на те, що частота виникнення та ступінь тяжкості симптомів відміни можуть бути дозозалежними (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Діти
Профіль безпеки прегабаліну, встановлений у процесі п’яти досліджень, проведених з участю педіатричних пацієнтів із парціальними судомними нападами із вторинною генералізацією або без неї (12-тижневе дослідження ефективності та безпеки у пацієнтів віком від 4 до 16 років, n = 295; 14-денне дослідження ефективності і безпеки у пацієнтів віком від 1 місяця до менше 4 років, n = 175; дослідження фармакокінетики та переносимості лікарського засобу, n = 65 та двох відкритих досліджень безпеки тривалістю 1 рік, n = 54 та n = 431), був подібний до профілю, який спостерігався в дослідженнях у дорослих пацієнтів з епілепсією. Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігались у 12-тижневому дослідженні терапії прегабаліном, були сонливість, пірексія, інфекції верхніх дихальних шляхів, підвищення апетиту, збільшення маси тіла та назофарингіт. Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігались у 14-денному дослідженні терапії прегабаліном, були сонливість, інфекції верхніх дихальних шляхів і пірексія (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 100 мл у скляному флаконі темного кольору з кришкою з контролем першого відкриття. Кожен флакон у картонній упаковці разом із шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером для шприца.
По 100 мл у скляному флаконі темного кольору з кришкою, недоступною для відкриття дітьми. Кожен флакон у картонній упаковці разом із шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером для шприца.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ТОВ «КУСУМ ФАРМ».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.