ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ІВАБ-5®
(IVAB-5)
Склад:
діюча речовина: івабрадин;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину гідрохлорид, еквівалентно івабрадину 5 мг;
допомiжнi речовини: лактоза моногідрат; мальтодекстрин; крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;
оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, гліцерин, заліза оксид червоний (E 172), магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фiзико-хiмiчнi властивост: коричнювато-рожевого кольору, подовженої форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з розподільчою рискою на трьох боках та гладкі з одного боку.
Фармакологiчнi властивості.
Механізм дії
Івабрадин – засіб, який знижує винятково частоту серцевого ритму за рахунок селективного і специфічного пригнічення Іf-каналів водія серцевого ритму, що допомагає контролювати спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовому вузлі й регулювати частоту серцевих скорочень. Препарат чинить специфічний кардіологічний ефект на синусовий вузол, не впливаючи на внутрішньопередсердний, передсердно-шлуночковий і внутрішньошлуночковий час провідності, скоротність міокарда або реполяризацію шлуночків.
Івабрадин також може взаємодіяти з Ih-каналами сітківки, які є подібними до Іf-каналів серця. Препарат бере участь у часовій розподільчій здатності системи зору, скорочуючи відповідь сітківки на стимуляцію яскравим світлом. Під дією тригерних факторів (наприклад, раптової зміни інтенсивності освітлення), часткове пригнічення Ih-каналів івабрадином підсилює світлові реакції, що зрідка можуть відчувати пацієнти. Такі світлові реакції (фотопсія) описують як тимчасове посилення яскравості в обмеженому спектрі поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).
Фармакодинамічні ефекти
Основною фармакодинамічною дією івабрадину в людини є специфічне дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень. Аналіз зниження частоти серцевих скорочень дозами до 20 мг двічі на день показав тенденцію до ефекту плато, який вказує на незначний ризик розвитку тяжкої брадикардії із серцевим ритмом менше 40 уд/хв (див. розділ «Побічні реакції»).
При рекомендованих дозах частота серцевих скорочень знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою і під час фізичного навантаження. Це призводить до зменшення робочого навантаження на серце і споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішню серцеву провідність, скорочувальну здатність (негативний інотропний ефект відсутній) або шлуночкову реполяризацію:
– івабрадин не вплиє на передсердно-шлуночковий абор внутрішньошлуночковий час провідності або на відкоригований QT інтервал;
– івабрадин не має негативного впливу на фракцію викиду у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка від 30 % до 45 %).
Клінічна ефективність і безпека
Тести на фізичне навантаження доводять ефективність івабрадину в дозах 5 мг двічі на добу через 3-4 тижні лікування. Також ефективним є дозування по 7,5 мг препарату двічі на добу. Порівняно з атенололом встановлено додатковий сприятливий ефект дози 5 мг двічі на добу: після 1 місяця лікування дозами 5 мг двічі на добу загальна тривалість фізичного навантаження у найнижчій точці активності препарату збільшується приблизно на 1 хвилину, а в результаті подальшого лікування упродовж 3 місяців зі збільшенням дози до 7,5 мг двічі на добу – ще на 25 секунд. Івабрадин має антистенокардичні й антиішемічні переваги при лікуванні пацієнтів віком від 65 років. Ефективність доз 5 мг і 7,5 мг двічі на добу приблизно рівна за результатами усіх досліджень. За параметрами тестів на толерантність до фізичного навантаження (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до початку стенокардії і час до депресії сегмента ST на 1мм) ефективність доз 5 мг і 7,5 мг двічі на добу приблизно рівна і підтверджена зниженням частоти нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування двічі на день забезпечує рівномірність ефекту івабрадину впродовж 24 годин.
Застосовуваний як доповнення до 50 мг атенололу 1 раз на добу, івабрадин демонструє додаткову ефективність за всіма параметрами тестів на переносимість фізичних навантажень на нижній точці активності препарату (через 12 годин після перорального прийому).
Натомість івабрадин не виявляє додаткової ефективності в комбінації з амлодипіном на нижній точці активності препарату (через 12 годин після перорального застосування), зате показує додаткову ефективність на піку активності (через 3-4 години після перорального прийому).
Івабрадин повністю зберігає ефективність упродовж усього періоду лікування тривалістю 3 або 4 місяці. Ознак розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту рикошету після раптової відміни препарату не зафіксовано. Антистенокардичний та антиішемічний ефекти івабрадину пов’язані із дозозалежним зниженням частоти серцевого ритму і суттєвим зменшенням показника добутку частоти серцевих скорочень на тиск (ЧС × систолічний артеріальний тиск) у стані спокою і під час фізичного навантаження. Вплив на артеріальний тиск і опірність периферичних судин – мінімальний і клінічно не значний.
У пацієнтів, які приймали івабрадин щонайменше 1 рік, відзначають стійке зниження частоти серцевих скорочень. Впливу на метаболізм глюкози або ліпідів не спостерігалося.
Антиангінальна й антиішемічна дія івабрадину зберігається у пацієнтів хворих на діабет, причому профіль безпечності виявляється таким самим, як і в загальній групі пацієнтів. Специфічні офтальмологічні дослідження функції системи паличок і колбочок, а також висхідних візуальних шляхів за допомогою електроретинограми, аналізу статичних і кінетичних візуальних полів, кольорового зору й гостроти зору в пацієнтів, які застосовували івабрадин при хронічній стабільній стенокардії упродовж 3 років, засвідчили відсутність ретинальної токсичності.
Застосування у педіатрії
При застосуванні івабрадину дітям віком від 6 до 12 місяців з початкової дози 0,02 мг/кг двічі на добу, віком від 1 до 3 років і від 3 до 18 років з масою тіла менше 40 кг з початкової дози 0,05 мг/кг двічі на добу та віком від 3 до 18 років з масою тіла ³ 40 кг з початкової дози 2,5 мг/кг двічі на добу подальшу дозу коригували в залежності від терапевтичної відповіді до максимальних доз 0,2 мг/кг двічі на добу, 0,3 мг/кг двічі на добу і 15 мг/кг двічі на добу відповідно. Лікарський засіб застосовували у рідкій пероральній формі або у формі таблеток, відсутність фармакокінетичної різниці між якими було доведено в ході дослідження на здорових дорослих добровольцях. Зниження серцевого ритму на 20 % без брадикардії під час періоду титрування доз між 2 і 8 тижнем було досягнуто у 69,9 % пацієнтів. Середні дози, які забезпечують зниження ЧСС на 20 % становлять 0,13±0,04 мг/кг двічі на добу, 0,10±0,04 мг/кг двічі на добу і 4,1±2,2 мг двічі на добу відповідно у вікових групах 1–3 роки, 3–18 років при масі тіла < 40 кг і 3–18 років при масі тіла ≥ 40 кг. Зафіксовано також збільшення фракції викиду лівого шлуночка (з 31,8 % до 45,3 %) і покращення за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації у 37,7 % пацієнтів. Втім, ці покращення статистично незначущі. Профіль безпеки у дітей подібний до профілю безпеки у дорослих із хронічною серцевою недостатністю.
Довготривалий ефект івабрадину на ріст, пубертатний і загальний розвиток, а також довготривала ефективність івабрадину щодо зниження серцево-судинної захворюваності й смертності у дітей не вивчалися.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання надати результати досліджень застосування івабрадину для лікування стенокардії в пацієнтів дитячого віку усіх підгруп.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання надати результати досліджень застосування івабрадину для лікування хронічної серцевої недостатності у дітей віком від 0 до 6 місяців.
Фармакокiнетика.
У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється з таблеток і легко розчиняється у воді (>10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який in vivo не демонструє біоконверсії. Головним активним метаболітом івабрадину в організмі людини є його N-десметильована похідна.
Всмоктування і біодоступність. Івабрадин швидко і практично повністю абсорбується після перорального застосування і досягає піка плазмової концентрації за 1 годину в разі прийому натще. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих оболонкою, становить близько 40 % завдяки пресистемному метаболізму в кишечнику і печінці.
Прийом їжі відтерміновує всмоктування приблизно на 1 годину і підвищує плазмову експозицію на 20-30 %. Щоб зменшити внутрішньоіндивідуальну варіативність експозиції препарату, таблетки рекомендовано приймати під час їжі.
Розподілення. Близько 70 % івабрадину зв’язується з плазмовими білками. Об’єм розподілення при рівноважній концентрації сягає майже
Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці й кишечнику шляхом окиснення винятково системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основний активний метаболіт – N-десметильована похідна (S 18982) з експозицією близько 40 % від експозиції незміненої речовини. Цей активний метаболіт також метаболізується за участю CYP3A4. Івабрадин має низьку хімічну подібність до CYP3A4, не стимулює і не пригнічує його клінічно значущою мірою, отже, достовірно не змінюватиме метаболізм CYP 3A4 і його концентрацію в плазмі крові. Натомість потужні інгібітори та індуктори CYP 3A4 можуть суттєво впливати на плазмові концентрації івабрадину.
Виведення. Період напіввиведення івабрадину з плазми крові становить 2 години (70-75 % площі під фармакокінетичною кривою), період ефективного напіврозпаду – 11 годин. Загальний кліренс – близько 400 мл/хв, нирковий – близько 70 мл/хв. З аналогічною швидкістю відбувається виведення метаболітів з калом і сечею. Приблизно 4 % препарату виводиться із сечею в незміненому стані.
Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину лінійна в діапазоні пероральних доз від 0,5 до 24 мг.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку: фармакокінетичних відмінностей (AUC і Cmax) між пацієнтами літнього віку (≥ 65 років) або пацієнтами старечого віку (≥75 років) та загальною групою пацієнтів не виявлено.
Ниркова недостатність: з огляду на те, що ренальний кліренс становить лише незначну частку (близько 20 %) від загального кліренсу івабрадину і його головного метаболіту S 18982, вплив ниркової недостатності (при кліренсі креатиніну від 15 до 60 мл/хв) на фармакокінетику препарату мінімальний.
Печінкова недостатність: у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (нижче 7 балів за шкалою Чайлда –П’ю) показник AUC незв’язаного івабрадину і його головного метаболіту був приблизно на 20 % вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Для остаточного висновку щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю даних недостатньо. Дані про застосування лікарського засобу пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.
Діти: профіль фармакокінетики івабрадину при застосуванні режиму дозування, титрованого залежно від віку й маси тіла, дітям віком від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю аналогічний профілю в дорослих пацієнтів.
Взаємозв’язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою (ФК/ФД):
Аналіз зв’язку ФК/ФД показав, що частота серцевого ритму зменшується майже лінійно з підвищенням плазмових концентрації івабрадину і S 18982 при дозах від 15 до 20 мг двічі на добу. При застосуванні найвищих доз зниження частоти серцевих скорочень втрачає пропорційну залежність від плазмових концентрацій івабрадину і тяжіє до ефекту плато. Висока експозиція івабрадину на тлі комбінованого прийому препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 може призводити до надмірного зниження частоти серцевих скорочень, хоча при застосуванні помірних інгібіторів CYP3A4 ризик зменшується.
Взаємозв’язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою івабрадину у дітей віком від 6 місяців до 18 років аналогічний співвідношенню ФК/ФД у дорослих.
Клінічні характеристики.
Показання.
Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.
ІВАБ-5® показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв. Препарат слід призначати:
· пацієнтам, які мають протипоказання або обмеження до застосування β‑адреноблокаторів;
· у комбінації з β-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів.
Лікування хронічної серцевої недостатності.
Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв.
Протипоказання.
- Гіперчутливість до діючої речовини або будь-яких допоміжних речовин.
- ЧСС у стані спокою < 70 уд/хв до початку лікування.
- Кардіогенний шок.
- Гострий інфаркт міокарда.
- Тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.).
- Тяжка печінкова недостатність.
- Синдром слабкості синусового вузла.
- Синоатріальна блокада.
- Нестабільна або гостра серцева недостатність
- Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється винятково за допомогою штучного водія ритму).
- Нестабільна стенокардія.
- Aтріовентрикулярна блокада III ступеня.
- Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати - похідні азолу (кетоконазол та ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон.
- Одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що мають властивості знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
- Вагітність, період годування груддю та репродуктивний вік у жінок, які не застосовують належні заходи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.
Фармакодинамічні взаємодії.
Нерекомендовані комбінації
Препарати, які подовжують інтервал QT
– Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, аміодарон, ібутилід.
– Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.
Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зниження ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. Якщо комбінована терапія необхідна, впродовж лікування здійснювати ретельний моніторинг серцевої діяльності.
Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.
Салуретики (тіазидні та петльові). Гіпокаліємія може підвищувати ризик виникнення аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардії, комбінація якої з гіпокаліємією може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовження інтервалу QT, вродженим або спричиненим лікарськими засобами.
Фармакокінетичні взаємодії.
Цитохром P450 3 A4 (CYP3A4).
Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 і та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Як показали дослідження, івабрадин не впливає на метаболізм та плазмові концентрації інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм та фармакокінетику. Дослідження, що вивчали взаємодії ліків, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину у плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину у плазмі крові може підвищити ризик виникнення надмірної брадикардії.
Протипоказані комбінації.
Протипоказане одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4 як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефозодон. Такі сильні інгібітори CYP3A4 як кетоконазол (200 мг/добу) та джозаміцин (
Інгібітори CYP3A4 помірної дії: застосування івабрадину в поєднанні із засобами, які зменшують ЧСС, дилтіаземом або верапамілом, призводить до підвищення експозиції івабрадину (в 2‑3 рази за AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд/хв. Одночасне застосування івабрадину з цими препаратами протипоказане.
Нерекомендовані комбінації
Грейпфрутовий сік. У разі одночасного застосування грейпфрутового соку експозиція івабрадину збільшується вдвічі. Тому вживання грейпфрутового соку під час лікування івабрадином слід обмежити.
Комбінації, які потребують застереження при застосуванні.
Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол): можливість комбінованого прийому івабрадину з іншими помірними інгібіторами CYP3A4 можна розглядати, якщо початкова доза становить 2,5 мг двічі на добу, а частота серцевих скорочень не нижча за 70 уд./хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.
Стимулятори CYP3A4, такі як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації та ефективності івабрадину, тому може виникнути потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину 10 мг двічі на добу та звіробою концентрація івабрадину знижувалася у двічі. Слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.
Особливості застосування.
Особливі застереження.
Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів із симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або серцево-судинні події з летальним наслідком) (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Вимірювання ЧСС. Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується < 50 уд/хв, або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Аритмії. Івабрадин не призначати для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна або суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.
У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти свого лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення «користь/ризик».
Пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю (ХСН), порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією слід перебувати під ретельним наглядом.
Пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою II ступеня не рекомендовано призначати івабрадин.
Пацієнти з брадикардією. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд/хв (див. розділ «Протипоказання»).
Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у спокої знижується нижче 50 уд/хв або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається < 50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають.
Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок терапії івабрадином при СН необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим на ХСН IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.
Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати пацієнтам одразу після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводили.
Зорова функція. Івабрадин впливає на функцію сітківки ока. Токсичний ефект тривалого застосування івабрадину на сітківку ока не встановлений (див. розділ «Фармакодинаміка»). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення зорової функції лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам з пігментним ретинітом.
Застосування з блокаторами кальцієвих каналів. Одночасне застосування івабрадину з блокаторами кальцієвих каналів, які знижують частоту серцевого ритму, такими як верапаміл або дилтіазем, не рекомендовано. Питання про безпечність застосування івабрадину паралельно з нітратами і блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, такими як амлодипін, не розглядали. Факт посилення ефективності івабрадину в комбінації з блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду не є встановленим.
Запобіжні заходи при застосування.
Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Дані щодо застосування пацієнтам з гіпотензією від легкого до середнього ступеня тяжкості обмежені. Отже, застосовувати препарат таким пацієнтам слід з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою гіпотензією (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.).
Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Ризик розвитку (надмірної) брадикардії при відновленні рідного синусового ритму під час фармакологічної кардіоверсії на тлі прийому івабрадину не доведений. Однак, у разі відсутності достатніх даних неекстрену кардіоверсію постійним струмом слід проводити не раніше як через 24 години після прийому останньої дози івабрадину.
Пацієнтам, які мають вроджений подовжений QT інтервал або приймають препарати, що подовжують інтервал QT, слід уникати застосування івабрадину. У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам необхідно проводити ретельний кардіологічний моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».
Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідження у пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалося більше епізодів підвищення АТ (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапії пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).
Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродутивного віку. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції.
Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками недостатні або відсутні. Дослідження на тваринах встановили факт репродуктивної токсичності. Дані дослідження виявили ембріотоксичний та тератогенний ефекти. Імовірний ризик для людини не встановлений. Отже, івабрадин протипоказаний для застосування у період вагітності.
Годування груддю. Дослідження на тваринах показали, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому препарат протипоказаний жінкам у період годування груддю. Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та обрати інший спосіб годування дитини.
Фертильність. У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів, які зазвичай з’являються внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем, особливо вночі, та роботі з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Для перорального застосування.
Призначати дорослим пацієнтам.
Приймати двічі на добу: вранці та ввечері під час прийому їжі.
Таблетку препарату ІВАБ-5® можна розділити на рівні дози.
Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.
Рішення щодо початку лікування або проведення титрації дозування рекомендовано приймати при наявності результатів серійних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.
У пацієнтів віком до 75 років початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 або 5 мг двічі на добу, після 3-4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу івабрадину можна збільшити до наступної, за умови гарної переносимості початкової дози та якщо ЧСС у стані спокою залишається на рівні > 60 уд/хв. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.
У разі відсутності поліпшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування прийом івабрадину слід припинити.
Крім того, слід розглядати можливість припинення терапії у разі, якщо відповідь на симптоматичне лікування є незначною та відсутнє клінічно значуще зниження ЧСС у стані спокою протягом 3 місяців лікування.
Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування найнижчої дози 2,5 мг двічі на добу (1/2 таблетки препарату ІВАБ-5® двічі на добу). Після зменшення дози слід контролювати ЧСС (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом препарату слід припинити, якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії тривають, незважаючи на зменшення дози.
Лікування хронічної серцевої недостатності.
Лікування має бути ініційоване тільки пацієнтам зі стабільною СН за призначенням лікаря з досвідом лікування ХСН.
Рекомендована початкова доза івабрадину становить 5 мг двічі на добу. Після двотижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на добу у разі, якщо під час лікування івабрадином ЧСС залишається на рівні > 60 уд./хв. у стані спокою; або дозу необхідно зменшити до 2,5 мг двічі на добу (½ таблетки препарату ІВАБ-5® двічі на добу), якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія). Якщо ЧСС знаходиться в діапазоні 50-60 уд/хв, дозу івабрадину 5 мг двічі на добу залишати незміненою.
Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд/хв у спокої або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією, при застосуванні івабрадину по 7,5 або 5 мг двічі на добу необхідно поступово зменшити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС є постійно > 60 уд/хв у стані спокою, пацієнтам, які приймають івабрадин по 2,5 або 5 мг двічі на добу, слід поступово підвищити дозу до наступної більшої.
Застосування препарату необхідно припинити, якщо під час лікування ЧСС залишається < 50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливі категорії пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком від 75 років лікування розпочинають з меншої початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто ½ таблетки препарату ІВАБ-5® мг двічі на добу). У разі необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнти, у яких кліренс креатиніну > 15 мл/хв, не потребують корекції дози. Через відсутність достатньої кількості даних хворим із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози. З обережністю призначати івабрадин пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю у зв’язку з відсутністю досліджень за участю цієї групи хворих, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокiнетика»).
Діти.
Безпека та ефективність застосування івабрадину дітям до 18 років для лікування хронічної серцевої недостатності не встановлена.
Наявні дані описані у розділах «Фармакокінетика» і «Фармакодинаміка», однак вони не є достатніми для встановлення рекомендацій щодо застосування лікарського засобу.
Передозування.
Передозування може спричинити тяжку і тривалу брадикардію.
Тяжкі форми брадикардії потребують симптоматичної терапії у спеціалізованих закладах. У випадку брадикардії з порушенням гемодинамічних показників рекомендоване застосування внутрішньовенних бета-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У вкрай тяжких випадках можна розглянути питання про тимчасове застосування електрокардіостимулятора.
Побічні реакції.
Найчастіші небажані ефекти івабрадину – зорові феномени (фосфени) та брадикардія, є дозозалежними та зумовлені його фармакологічним механізмом дії. Під час лікування препаратом можуть спостерігатися зазначені нижче побічні реакції, класифіковані за частотою таким чином: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10), нечасто (³ 1/1000, < 1/100), рідко (³ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).
|
Система органів |
Частота |
Термін |
|
З боку системи крові та лімфатичної системи |
Нечасто |
Еозинофілія |
|
З боку обміну речовин, метаболізму |
Нечасто |
Підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові |
|
Неврологічні розлади |
Часто |
Головний біль, зазвичай протягом першого місяці застосування Запаморочення, вірогідно, пов’язане з брадикардією |
|
Нечасто* |
Непритомність, вірогідно, пов’язана з брадикардією |
|
|
З боку органів зору |
Дуже часто |
Зорові феномени (фосфени) |
|
Часто |
Розпливчатість зору |
|
|
Нечасто* |
Диплопія, порушення зору |
|
|
З боку органів слуху та лабіринту |
Нечасто |
Вертиго |
|
Кардіальні порушення |
Часто |
Брадикардія, атріовентрикулярна блокада І-го ступеня (на ЕКГ – подовження інтервалу PQ), шлуночкова екстрасистолія, фібриляція передсердь |
|
Нечасто |
Відчуття серцебиття, шлуночкова екстрасистолія, пальпітація |
|
|
Дуже рідко |
Aтріовентрикулярна блокада другого та третього ступенів, синдром слабкості синусового вузла |
|
|
З боку судин |
Часто |
Неконтрольований артеріальний тиск |
|
Нечасто* |
Артеріальна гіпотензія, вірогідно пов’язана з брадикардією |
|
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Нечасто |
Диспное |
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Нечасто |
Нудота, запор, діарея, біль в абдомінальній ділянці |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
Нечасто* |
Ангіоедема, висип |
|
Рідко* |
Еритема, свербіж, кропив’янка |
|
|
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
Нечасто |
М’язові судоми |
|
Загальні розлади |
Нечасто* |
Астенія, імовірно, пов’язана з брадикардією Втома, вірогідно, пов’язана з брадикардією |
|
Рідко |
Нездужання, вірогідно, пов’язане з брадикардією |
|
|
Дослідження |
Нечасто |
Підвищення рівня креатиніну в плазмі крові Подовження інтервалу PQ на ЕКГ |
* Частота проявів побічних реакцій, розрахована за даними спонтанних повідомлень.
Опис деяких побічних реакцій.
Зорові феномени (фосфени) спостерігалися у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), яскраві кольорові спалахи або багатократне зображення (персистенція сітківки). Перші фосфени, як правило, трапляються у період перших 2 місяців лікування, після чого можуть повторюватися пізніше. У цілому повідомляли про фосфени від легкого до помірного ступеня. Усі фосфени минали під час або після закінчення лікування, причому в більшості випадків (77,5 %) – протягом терапії. Менше ніж 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або відміни лікування через виникнення фосфенів.
Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2-3 місяців від початку лікування. 0,5 % пацієнтів мали тяжку форму брадикардії з ЧСС 40 уд/хв і нижче.
У дослідженні фібриляція передсердь спостерігалась у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8 % пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень ІІ та ІІІ фаз тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40000 пацієнтів продемонстрував, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів групи плацебо, що відповідає відносному ризику у 1,26, 95 % довірчий інтервал 1,15-1,39.
Звіти про підозрювані побічні реакції
Звіт про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних ефектів.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 ºС, у недоступному для дітей місці.
Упаковка. 14 таблеток у блістері, 2 блістери в картонній упаковці (упаковка №28).
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Бафна Фармасьютікалс Лтд., Індія / Bafna Pharmaceuticals Ltd., Іndia.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
147, Мадгаварам Ред Хілс Роуд, Грентліон, Вілидж Вадакараї Ченнаї Таміл Наду IN 600052,
Індія / 147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.
Заявник. СКАН БІОТЕК ЛТД, Індія / SCAN BIOTECH LTD, India.
Місцезнаходження заявника.
E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (М.Р.) India/E-4/300, Арера Колоні Екстеншн, 462016, Бхопал, (М.П.) Індія.