ІВАБ-7,5®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ІВАБ-7,5^®

(IVAB-7,5)

Склад:

діюча речовина: івабрадин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину гідрохлорид еквівалентно івабрадину 7,5 мг;

допомiжнi речовини: лактоза, моногідрат; мальтодекстрин; крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, гліцерин, заліза оксид червоний (E 172), магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фiзико-хiмiчнi властивості: коричнювато-рожевого кольору, подовженої форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з розподільчою рискою на трьох боках та гладкі з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Кардіологічні засоби. Код ATХ С01Е B17.

 

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Івабрадин – кардіологічний засіб, який започатковує новий фармакотерапевтичний клас. Івабрадин впливає виятково на частоту серцевих скорочень. Діє шляхом селективного та специфічного інгібування f-каналів синусового вузла серця, контролює спонтанну діастолічну деполяризацію синусового вузла та таким чином зменшує частоту серцевих скорочень. У серці івабрадин діє винятково на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну та внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда та реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з h-каналами сітківки, які схожі за структурою з f‑каналами синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При виникненні тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином h-каналів призводить до розвитку фотопсій, які можуть несподівано виникати у пацієнтів. Фотопсії – це тимчасова посилена яскравість на обмеженій ділянці поля зору.

Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зменшення частоти серйцевого ритму (ЧСС). Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах до 20 мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд/хв. При застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах (5–7,5 мг двічі на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (немає негативного інотропного ефекту) та реполяризацію шлуночків:

-         за даними електрофізіологічних досліджень, івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;

-         у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка 30–45 %) івабрадин не мав будь-якого негативного впливу на показники фракції викиду.

Івабрадин у дозі 5 мг двічі на добу довів свою ефективність за показниками тестів із фізичним навантаженням вже після 3–4 тижнів лікування. Крім того, встановлені додаткові переваги збільшеної до 7,5 мг двічі на добу дози івабрадину порівняно з атенололом: тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовому періоді збільшилася на 1 хвилину після місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг двічі на добу; через 3 місяці після збільшення дози івабрадину до 7,5 мг двічі на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 сек. Антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені також для пацієнтів віком від 65 років. Ефективність івабрадину у дозі 5–7,5 мг двічі на добу є сталою за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

Застосовуваний як доповнення до 50 мг атенололу раз на добу, івабрадин демонструє додаткову ефективність за всіма параметрами тестів з фізичним навантаженням у міждозовому періоді (через 12 годин після прийому таблетки).

Івабрадин повністю зберігає ефективність упродовж усього періоду лікування тривалістю 3–4 місяці. Ознак розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту рикошету після раптової відміни препарату не зафіксовано. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зменшенням подвійного добутку (ПД), у спокої та під час фізичного навантаження (ПД – показник, що відображає потребу міокарда у кисні, ПД = ЧСС х систолічний артеріальний тиск). Вплив івабрадину на артеріальний тиск та резистентність периферичних судин – мінімальний і клінічно не значущий.

Івабрадин не впливає на метаболізм глюкози та ліпідів при тривалому застосуванні (протягом 1 року).

У пацієнтів із цукровим діабетом підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність та безпеку застосування івабрадину.

Специфічні офтальмологічні дослідження функції системи паличок і колбочок, а також висхідних візуальних шляхів за допомогою електроретинограми, аналізу статичних і кінетичних візуальних полів, кольорового зору й гостроти зору в пацієнтів, які застосовували івабрадин при хронічній стабільній стенокардії упродовж 3 років, засвідчили відсутність ретинальної токсичності.  

Застосування у педіатрії

При застосуванні івабрадину дітям віком від 6 до 12 місяців з початкової дози 0,02 мг/кг двічі на добу, віком від 1 до 3 років і від 3 до 18 років з масою тіла менше 40 кг з початкової  дози 0,05 мг/кг двічі на добу та віком від 3 до 18 років з масою тіла ³ 40 кг з початкової дози 2,5 мг/кг двічі на добу подальшу дозу коригували в залежності від терапевтичної відповіді до максимальних доз 0,2 мг/кг двічі на добу, 0,3 мг/кг двічі на добу і 15 мг/кг двічі на добу відповідно. Лікарський засіб застосовували у рідкій пероральній формі або у формі таблеток, відсутність фармакокінетичної різниці між якими було доведено в ході дослідження на здорових дорослих добровольцях. Зниження серцевого ритму на 20 % без брадикардії під час періоду титрування доз між 2 і 8 тижнем було досягнуто у 69,9 % пацієнтів. Середні дози, які забезпечують зниження ЧСС на 20 % становлять 0,13±0,04 мг/кг двічі на добу, 0,10±0,04 мг/кг двічі на добу і 4,1±2,2 мг двічі на добу відповідно у вікових групах 1–3 роки, 3–18 років при масі тіла < 40 кг і 3–18 років при масі тіла ≥ 40 кг. Зафіксовано також збільшення фракції викиду лівого шлуночка (з 31,8 % до 45,3 %) і покращення за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації у 37,7 % пацієнтів. Втім, ці покращення статистично незначущі. Профіль безпеки у дітей подібний до профілю безпеки у дорослих із хронічною серцевою недостатністю.

Довготривалий ефект івабрадину на ріст, пубертатний і загальний розвиток, а також довготривала ефективність івабрадину щодо зниження серцево-судинної захворюваності й смертності у дітей не вивчалися.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання надати результати досліджень застосування івабрадину для лікування стенокардії в пацієнтів дитячого віку усіх підгруп.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання надати результати досліджень застосування івабрадину для лікування хронічної серцевої недостатності у дітей віком від 0 до 6 місяців.

Фармакокiнетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється з таблеток і легко розчиняється у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який in vivo не демонструє біоконверсії. Головним активним метаболітом івабрадину в організмі людини є його N-десметильована похідна.

Всмоктування і біодоступність. Після перорального застосування івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 % внаслідок ефекту першого проходження через травний тракт та печінку.

Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі крові на 20–30 %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час їди.

Розподіл. Близько 70 % івабрадину зв’язується з протеїнами плазми. Об’єм розподілу при рівноважній концентрації – майже 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг двічі на добу максимальна концентрація у плазмі  дорівнює приблизно 22 нг/мл (CV = 29 %). Середня концентрація у плазмі у стадії стабільної концентрації становить 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці й кишечнику шляхом окиснення виключно системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S 18982) з експозицією близько 40 % від  експозиції івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохромів CYP3A4.

Івабрадин має низьку хімічну спорідненість з CYP3A4, клінічно значуще не стимулює і не пригнічує його; отже, достовірно не змінюватиме метаболізм CYP 3A4 або його концентрацію в плазмі крові. Натомість потужні інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть суттєво впливати на плазмову концентрацію івабрадину.

Виведення. Період напіввиведення івабрадину та його основного метаболіту з плазми становить 2 години (70-75 % площі під фармакокінетичною кривою) та 11 годин відповідно. Загальний кліренс – близько 400 мл/хв, нирковий – близько 70 мл/хв. З аналогічною швидкістю відбувається виведення метаболітів з калом і сечею. Приблизно 4 % активної речовини виводиться із сечею в незміненому стані.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину лінійна в діапазоні пероральних доз від 0,5 до 24 мг.

Спеціальні групи пацієнтів

Літній вік. Фармакокінетичних відмінностей (AUC і C_max) між пацієнтами літнього віку (≥ 65 років) або пацієнтами старечого віку (≥ 75 років) та загальною групою пацієнтів не виявлено.

Ниркова недостатність. Вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15–60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (приблизно 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S 18982.

Печінкова недостатність: у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (нижче 7 балів за шкалою Чайлда–П’ю) показник AUC незв’язаного івабрадину і його основного метаболіту приблизно на 20 % вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Для остаточного висновку щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю даних недостатньо. Дані про застосування препарату пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Діти: профіль фармакокінетики івабрадину при застосуванні режиму дозування, титрованого залежно від віку й маси тіла, дітям віком від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю аналогічний профілю в дорослих пацієнтів.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка (ФК/ФД).

Аналіз співвідношення ФК/ФД показав лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення плазмових концентрації івабрадину і S 18982 при дозах від 15 до 20 мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження частоти серцевих скорочень втрачає пропорційну залежність від плазмових концентрацій івабрадину і тяжіє до ефекту плато. Висока експозиція івабрадину на тлі комбінованого прийому препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 може призводити до надмірного зниження частоти серцевих скорочень, хоча при застосуванні помірних інгібіторів CYP3A4 ризик зменшується.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою івабрадину у дітей віком від 6 місяців до 18 років аналогічний співвідношенню ФК/ФД у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

ІВАБ-7,5^® показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд./хв. Препарат слід призначати:

·         пацієнтам, які мають протипоказання або обмеження щодо застосування β‑адреноблокаторів;

·         у комбінації з β-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовий ритмом та частотою серцевих скорочень  ≥ 70 уд/хв.

 

Протипоказання.

-       Гіперчутливість до діючої речовини або будь-яких допоміжних речовин.

-       ЧСС у стані спокою < 70 уд/хв до початку лікування.

-       Кардіогенний шок.

-       Гострий інфаркт міокарда.

-       Тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.).

-       Тяжка печінкова недостатність.

-       Синдром слабкості синусового вузла.

-       Синоатріальна блокада.

-       Нестабільна або гостра серцева недостатність

-       Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється винятково за допомогою штучного водія ритму).

-       Нестабільна стенокардія.

-       Aтріовентрикулярна блокада III ступеня.

-       Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати – похідні азолу (кетоконазол та ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон.

-       Одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що мають властивості знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-       Вагітність, період годування груддю та репродуктивний вік у жінок, які не застосовують належні заходи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Нерекомендовані комбінації

Препарати, які подовжують інтервал QT

– Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, аміодарон, ібутилід.

– Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зниження ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. Якщо комбінована терапія необхідна, впродовж лікування здійснювати ретельний моніторинг серцевої діяльності.

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Салуретики (тіазидні та петльові). Гіпокаліємія може підвищувати ризик виникнення аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардії, комбінація якої з гіпокаліємією може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовження інтервалу QT, вродженим або спричиненим лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Цитохром P450 3 A4 (CYP3A4).

Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 і та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Як показали дослідження, івабрадин не впливає на метаболізм та плазмові концентрації інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм та фармакокінетику. Дослідження, що вивчали взаємодії ліків, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик виникнення надмірної брадикардії.

Протипоказані комбінації.

Протипоказане одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4 як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефозодон. Такі сильні інгібітори CYP3A4 як кетоконазол (200 мг/добу) та джозаміцин (1 г двічі на добу), підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові у 7–8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: застосування івабрадину в поєднанні із засобами, які знижують ЧСС, дилтіаземом або верапамілом, призводить до підвищення експозиції івабрадину (в 2‑3 рази за AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд/хв. Одночасне застосування івабрадину з цими препаратами протипоказане.

Нерекомендовані комбінації

Грейпфрутовий сік. У разі одночасного застосування грейпфрутового соку експозиція івабрадину збільшується вдвічі. Тому вживання грейпфрутового соку під час лікування івабрадином слід обмежити.

Комбінації, які потребують застереження при застосуванні.

Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол): можливість комбінованого прийому івабрадину з іншими помірними інгібіторами CYP3A4 можна розглядати, якщо початкова доза становить 2,5 мг двічі на добу, а частота серцевих скорочень не нижча за 70 уд/хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

Стимулятори CYP3A4, такі як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації та ефективності івабрадину, тому може виникнути потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину 10 мг двічі на добу та звіробою концентрація івабрадину знижувалася удвічі. Слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.

Інші комбінації. На фармакокінетику і фармакодинамику івабрадину не чинять клінічно значущого впливу такі препарати: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин), блокатори кальцієвих каналів групи дигідропіридинів (амлодипін, лацидипін), дигоксин і варфарин. Крім того, івабрадин не чинив клінічно значущого ефекту на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну і лацидипіну, на фармакокінетику й фармакодинаміку дигоксину і варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину. Застосування комбінацій з івабрадином у звичному терапевтичному режимі є безпечним з такими препаратами: інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи ангіотензину ІІ, діуретики,  антимінералокортикоїдні засоби, нітрати короткої і тривалої дії, інгібітори гідроксиметилглутарил-СоА-редуктази, фібрати, інгібітори протонної помпи, пероральні антидіабетичні засоби, аспірин та інші антитромбоцитарні засоби.

 

Особливості застосування.

Особливі застереження.

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або серцево-судинні події з летальним наслідком) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вимірювання ЧСС. Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при її визначенні у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується < 50 уд/хв, або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аритмії. Івабрадин не призначати для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна або суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти свого лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення «користь/ризик».

Пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю (ХСН), порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією слід перебувати під ретельним наглядом.

Пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою II ступеня не рекомендовано призначати івабрадин.

Пацієнти з брадикардією. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у спокої знижується нижче 50 уд/хв або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається < 50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають.

Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок терапії івабрадином при СН необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим на ХСН IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати пацієнтам одразу після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводили.

Зорова функція. Івабрадин впливає на функцію сітківки ока. Токсичний ефект тривалого застосування івабрадину на сітківку ока не встановлений (див. розділ «Фармакодинаміка»). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення зорової функції лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам з пігментним ретинітом.

Застосування з блокаторами кальцієвих каналів. Одночасне застосування івабрадину з        блокаторами кальцієвих каналів, які знижують частоту серцевого ритму, такими як верапаміл або дилтиазем, не рекомендовано. Питання про безпечність застосування івабрадину паралельно з нітратами і блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, такими як амлодипін, не розглядалося. Факт посилення ефективності івабрадину в комбінації з блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду не є встановленим.

Запобіжні заходи при застосування.

Пацієнти з артеріальною  гіпотензією. Дані щодо застосування пацієнтам з гіпотензією від  легкого до середнього ступеня тяжкості обмежені. Отже, застосовувати препарат таким пацієнтам слід з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою гіпотензією (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Ризик розвитку (надмірної) брадикардії при відновленні рідного синусового ритму під час фармакологічної кардіоверсії  на тлі прийому івабрадину не доведений. Однак, у разі відсутності достатніх даних неекстрену кардіоверсію постійним струмом   слід проводити не раніше як через 24 години після прийому останньої дози івабрадину.

Пацієнтам, які мають вроджений подовжений QT інтервал або приймають препарати, що подовжують інтервал QT, слід уникати застосування івабрадину. У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам необхідно проводити ретельний кардіологічний      моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідження у пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалося більше епізодів підвищення АТ (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапії пацієнтів із ХСН під час застосування          івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю   лактази Лаппа не слід його застосовувати.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції.

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками недостатні або відсутні. Дослідження на тваринах встановили факт репродуктивної токсичності. Дані дослідження виявили ембріотоксичний та тератогенний ефекти. Імовірний ризик для людини не встановлений. Отже, івабрадин протипоказаний для застосування у період вагітності.

Годування груддю. Дослідження на тваринах показали, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому препарат протипоказаний жінкам у період годування груддю. Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування грудьми та обрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність. У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів, які зазвичай з’являються внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем, особливо вночі, та роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Призначати дорослим пацієнтам.

Приймати двічі на добу: вранці та ввечері під час їди.

Таблетка препарату ІВАБ-7,5^® не підлягає поділу.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Рішення щодо початку лікування або проведення титрації дозування рекомендовано приймати при наявності результатів серійних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

У пацієнтів віком до 75 років початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг* двічі на добу. Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5* або 5 мг*  двічі на добу, після 3–4  тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу івабрадину можна збільшити до наступної, за умови гарної переносимості початкової дози та якщо ЧСС у стані спокою   залишається на рівні > 60 уд/хв. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

У разі відсутності поліпшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування прийом івабрадину слід припинити.

Крім того, слід розглядати можливість припинення терапії у разі, якщо відповідь на   симптоматичне лікування є незначною та відсутнє клінічно значуще зниження ЧСС у стані спокою протягом 3 місяців лікування.

Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування найнижчої дози 2,5 мг* двічі на добу. Після зменшення дози слід контролювати ЧСС (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом препарату слід припинити, якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії тривають, незважаючи на зменшення дози.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Лікування має бути ініційоване тільки пацієнтами зі стабільною СН за призначенням лікаря з досвідом лікування ХСН.

Рекомендована початкова доза івабрадину становить 5 мг* двічі на добу. Після двотижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на добу у разі, коли під час лікування івабрадином ЧСС залишається на рівні > 60 уд/хв у стані спокою; або дозу необхідно зменшити до 2,5 мг* двічі на добу, якщо ЧСС лишається на рівні < 50 уд/хв у стані спокою, або пацієнт відчуває симптоми, обумовлені брадикардією (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія). Якщо ЧСС знаходиться в діапазоні 50–60 уд/хв, дозу івабрадину 5 мг* двічі на день залишати незміненою.

Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, обумовлені брадикардією, при застосовують івабрадину по 7,5 мг або 5 мг* двічі на добу необхідно поступово зменшити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС є постійною > 60 уд/хв у стані спокою, пацієнтам, які приймають івабрадин по 2,5 мг* або 5 мг* двічі на добу, слід поступово підвищити дозу до наступної більшої.

Застосування препарату необхідно припинити, якщо під час лікування ЧСС залишається < 50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ "Особливості застосування").

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком від 75 років лікування розпочинати з меншої початкової дози (2,5 мг* двічі на добу). У разі необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнти, у яких кліренс креатиніну > 15 мл/хв, не потребують корекції дози. Через відсутність достатньої кількості даних хворим із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. івабрадин слід призначати з обережністю.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози. З обережністю призначати івабрадин пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю у зв’язку з відсутність досліджень за участю цієї групи пацієнтів, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

* - застосовувати препарат івабрадину відповідного дозуванняю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування івабрадину дітям до 18 років для лікування хронічної серцевої недостатності не встановлена.

Наявні дані описані у розділах «Фармакокінетика» і «Фармакодинаміка», однак вони не є достатніми для встановлення рекомендацій щодо застосування лікарського засобу.

 

Передозування.

Передозування може спричинити тяжку і тривалу брадикардію.

Тяжкі форми брадикардії потребує симптоматичної терапії у спеціалізованих закладах. У   випадку брадикардії з порушенням  гемодинамічних показників рекомендовано застосування внутрішньовенних бета-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У вкрай тяжких випадках можна розглянути питання про тимчасове застосування електрокардіостимулятора.

 

Побічні реакції.

Найчастіші небажані ефекти івабрадину – зорові феномени (фосфени) та брадикардія,  є дозозалежними та зумовлені його фармакологічним механізмом дії. Під час лікування препаратом можуть спостерігатися зазначені нижче побічні реакції, класифіковані за частотою таким чином: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10), нечасто (³ 1/1000, < 1/100), рідко (³ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Система органів	Частота	Термін
З боку системи крові та лімфатичної системи	Нечасто	Еозинофілія
З боку обміну речовин, метаболізму	Нечасто	Підвищення рівня сечової кислоти у плазмі     крові
Неврологічні розлади	Часто	Головний біль, зазвичай у перші місяці застосування; запаморочення, вірогідно, пов’язане з брадикардією
	Нечасто*	Непритомність, вірогідно, пов’язана з брадикардією
З боку органів зору	Дуже часто	Зорові феномени (фосфени)
	Часто	Розпливчатість зору
	Нечасто*	Диплопія, порушення зору
З боку органів слуху та лабіринту	Нечасто	Вертиго
Кардіальні порушення	Часто	Брадикардія, атріовентрикулярна блокада І-го ступеня (на   ЕКГ – подовження інтервалу PQ), шлуночкова екстрасистолія, фібриляція передсердь
	Нечасто	Відчуття серцебиття, шлуночкова екстрасистолія, пальпітація
	Дуже рідко	Aтріовентрикулярна блокада другого та третього ступенів, синдром слабкості синусового вузла
З боку судин	Часто	Неконтрольований артеріальний  тиск
	Нечасто*	Артериальна гіпотензія, вірогідно пов’язана з брадикардією
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Нечасто	Диспное
З боку шлунково-кишкового тракту	Нечасто	Нудота, запор, діарея, біль в абдомінальній ділянці
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Нечасто*	Ангіоедема, висип
	Рідко*	Еритема, свербіж, кропив’янка
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Нечасто	М’язові судоми
Загальні розлади	Нечасто*	Астенія, імовірно, пов’язана з брадикардією; втома, вірогідно, пов’язана з брадикардією
	Рідко	Нездужання, вірогідно, пов’язане з брадикардією
Дослідження	Нечасто	Підвищення рівня креатиніну в плазмі крові, подовження інтервалу PQ на ЕКГ

* Частота проявів побічних реакцій, розрахована за даними спонтанних повідомлень.

Опис деяких побічних реакцій.

Зорові феномени (фосфени) спостерігалися у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), яскраві кольорові спалахи або багатократне зображення (персистенція сітківки). Перші фосфени, як правило, трапляються у період перших 2 місяців лікування, після чого можуть повторюватися пізніше. У цілому повідомляли про фосфени від легкого до помірного ступеня. Усі фосфени минали під час або після закінчення лікування, причому в більшості випадків (77,5 %) – протягом терапії. Менше 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або відміни лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2–3  місяців від початку лікування. 0,5 % пацієнтів мали тяжку форму брадикардії з ЧСС 40 уд/хв і нижче.

У дослідженні фібриляція передсердь спостерігалась у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8 % пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень ІІ та ІІІ фаз тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40000 пацієнтів продемонстрував, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів групи плацебо, що відповідає відносному ризику у 1,26, 95 % довірчий інтервал 1,15–1,39.

Звіти про підозрювані побічні реакції

Звіт про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних ефектів.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

14 таблеток у блістері, 2 блістери в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Бафна Фармасьютікалс Лтд., Індія/Bafna Pharmaceuticals Ltd., Іndia.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

147, Мадгаварам Ред Хілс Роуд,  Грентліон, Вілидж Вадакараї Ченнаї Таміл Наду IN 600052, Індія / 147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

 

Заявник. СКАН БІОТЕК ЛТД, Індія/SCAN BIOTECH LTD, India.

 

Місцезнаходження заявника.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (М.Р.) India/E-4/300,  Арера Колоні Екстеншн, 462016, Бхопал, (М.П.) Індія.