ІВРЕНЗО

І Н С Т Р У К Ц І Я

 для медичного застосування лікарського засобу

 

ІВРЕНЗО

(IVRENZO)

Склад:

діюча речовина: роксадустат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить роксадустату 20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг або 150 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (E460 (i)); кроскармелоза натрію (E468); повідон (E1201); магнію стеарат (E470b);

плівкова оболонка: Опадрі II 85G150004 Red: полі(вініловий спирт) (E1203); тальк (E553b); макрогол (E1521); Allura Red AC алюмінієвий  лак (E129); титану діоксид (E171); лецитин (соєвий) (E322).

Допоміжні речовини з відомим ефектом

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 20 мг містить 40,5 мг лактози, 0,9 мг алюмінієвого лаку Allura Red AC і 0,21 мг соєвого лецитину.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 50 мг містить 101,2 мг лактози, 1,7 мг алюмінієвого лаку Allura Red AC та 0,39 мг соєвого лецитину.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 70 мг містить 141,6 мг лактози, 2,1 мг алюмінієвого лаку Allura Red AC та 0,47 мг соєвого лецитину.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 100 мг містить 202,4 мг лактози, 2,8 мг алюмінієвого лаку Allura Red AC і 0,63 мг соєвого лецитину.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 150 мг містить 303,5 мг лактози, 3,7 мг алюмінієвого лаку Allura Red AC та 0,84 мг соєвого лецитину.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 20 мг: таблетки овальної форми, вкриті оболонкою червоного кольору, з маркуванням тисненням «20»;

таблетки по 50 мг: таблетки овальної форми, вкриті оболонкою червоного кольору, з маркуванням тисненням «50»;

таблетки по 70 мг: круглі таблетки, вкриті оболонкою червоного кольору, з маркуванням тисненням «70»;

таблетки по 100 мг: таблетки овальної форми, вкриті оболонкою червоного кольору, з маркуванням тисненням «100»;

таблетки по 150 мг: таблетки мигдалеподібної форми, вкриті оболонкою червоного кольору, з маркуванням тисненням «150».

 

 

Фармакотерапевтична група. Антианемічні препарати. Інші антианемічні препарати.  Роксадустат.

Код АТХ B03X A05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Роксадустат є інгібітором пролілгідроксилази індукованого гіпоксією фактору (HIF‑PHI). Активність HIF‑PH-ферментів контролює внутрішньоклітинні рівні HIF, фактора транскрипції, що регулює експресію генів, залучених до еритропоезу. Активація шляху HIF є важливою для адаптаційної реакції на гіпоксію для збільшення вироблення еритроцитів. Завдяки зворотному інгібуванню HIF-PH роксадустат стимулює координовану еритропоетичну реакцію, яка включає збільшення рівня ендогенного еритропоетину у плазмі крові, регуляцію білків-транспортерів заліза та зниження рівня гепcидину (білка, що регулює метаболізм заліза, який збільшується під час запалення при хронічному захворюванні нирок (ХЗН)). Внаслідок цього поліпшується біодоступність заліза, збільшується вироблення гемоглобіну та збільшується маса еритроцитів.

 

Фармакодинамічні ефекти

Вплив на QTc та частоту серцевих скорочень

Ретельне дослідження QT (TQT) застосування роксадустату у разовій терапевтичній дозі 2,75 мг/кг та разовій супратерапевтичній дозі 5 мг/кг (до 510 мг) у здорових добровольців не показало подовження інтервалу QTc. Те саме ретельне дослідження QT продемонструвало плацебо-скореговане збільшення частоти серцевих скорочень на 9–10 ударів на хвилину через 8–12 годин після прийому  дози 2,75 мг/кг і на 15–18 ударів на хвилину через 6–12 годин після прийому  дози 5 мг/кг.

 

Фармакокінетика.

Експозиція роксадустату у плазмі (площа під кривою концентрації препарату у плазмі крові за часом [AUC] та максимальна концентрація у плазмі крові [C_max]) є пропорційною дозі у межах рекомендованого діапазону терапевтичних доз. У режимі дозування тричі на тиждень рівноважна концентрація роксадустату в плазмі досягається протягом одного тижня (3 дози) з мінімальним накопиченням. Фармакокінетика роксадустату з часом не змінюється.

Абсорбція

Максимальні плазмові концентрації (C_max) зазвичай досягаються через 2 години після прийому дози натще.

Застосування роксадустату з їжею знизило C_max на 25 %, але не змінило AUC порівняно з прийомом  натще. Тому роксадустат можна приймати з їжею або без неї (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Роксадустат сильно зв’язується з білками плазми людини (приблизно 99 %), переважно з альбумінами. Концентраційне співвідношення кров-плазма роксадустату становить 0,6. Очевидний об’єм розподілу у рівноважному стані становить 24 л.

Біотрансформація

На основі даних in vitro роксадустат є субстратом для ферментів CYP2C8 та UGT1A9, а також BCRP, OATP1B1, OAT1 та OAT3. Роксадустат не є субстратом для OATP1B3 або P-gp. Роксадустат переважно метаболізується до гідроксироксадустату та роксадустату-О-глюкуроніду. Незмінений роксадустат був основним компонентом циркуляції в плазмі людини; жоден виявлений метаболіт у плазмі крові людини не складав більше 10 % загальної експозиції матеріалу, пов’язаного з лікарськими засобами, і специфічних метаболітів людини не спостерігалося.

Елімінація

Середній ефективний період напіввиведення (t_1/2) роксадустату становить приблизно 15 годин у пацієнтів з ХЗН.

Очевидний загальний кліренс (CL/F) роксадустату становить 1,1 л/год у пацієнтів з ХЗН, які не перебувають на діалізі, і 1,4 л/год у пацієнтів з ХНЗ на діалізі. Роксадустат та його метаболіти істотно не видаляються при гемодіалізі.

Після прийому внутрішньо радіоактивно міченого роксадустату здоровими добровольцями середній ступінь вилучення радіоактивності становив 96% (50% з фекаліями, 46% із сечею).

З калом 28 % дози роксадустату виводиться у незміненому вигляді. Менше 2 % дози роксадустату виводилося з сечею у незміненому вигляді.

Фармакокінетика у  різних груп пацієнтів

Особливі  популяції

Вплив віку, статі, маси тіла та раси

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці роксадустату за віком (≥18), статтю, расою, масою тіла, функцією нирок (eGFR) або станом діалізу у дорослих пацієнтів з анемією через ХЗН не спостерігалося.

Гемодіаліз
У пацієнтів із ХЗН, залежними від діалізу, не спостерігалося помітних відмінностей у значеннях фармакокінетичних параметрів при введенні роксадустату за 2 години до або через 1 годину після гемодіалізу. Шляхом діалізу виводиться незначна частина (від загального кліренсу) роксадустату.

Порушення функції печінки

Після одноразової дози 100 мг роксадустату середня AUC роксадустату була на 23 % вищою, а середня C_max – на 16 % нижчою у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) та нормальною функцією нирок у порівнянні з суб’єктами з нормальною функцією печінки та нирок. У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) і нормальною функцією нирок спостерігалося  збільшення AUC_inf незв’язаного роксадустату (+ 70 %) порівняно зі здоровими  добровольцями .

Фармакокінетика роксадустату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом – П’ю) не вивчалася.

Окремі лікарські взаємодії

На підставі даних in vitro роксадустат є інгібітором CYP2C8, BCRP, OATP1B1 та OAT3 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші  види взаємодій»). Одночасне застосування роксадустату не впливало на фармакокінетику розиглітазону (субстрату CYP2C8 середньої чутливості). Роксадустат може бути інгібітором кишкового, але не печінкового UGT1A1 і не виявляв інгібування інших ферментів або транспортерів, що метаболізують CYP, або індукції ферментів CYP у клінічно значущих концентраціях. Клінічно значущого впливу перорального адсорбційного вугілля або омепразолу на фармакокінетику роксадустату немає. Клопідогрель не має значимого впливу на експозицію роксадустату у пацієнтів із ХЗН.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Іврензо призначений для лікування анемії, пов’язаної з хронічним захворюванням нирок (ХЗН) у дорослих пацієнтів.

 

Протипоказання.

Лікарський засіб Іврензо протипоказаний при таких станах:

·                Підвищена чутливість до активної речовини, арахісу, сої або до будь-якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі  «Склад».

·                Третій триместр вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

·                Грудне вигодовування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші  види  взаємодій         

Вплив інших лікарських засобів на роксадустат

Фосфатні в’яжучі та інші продукти, що містять багатовалентні катіони

Одночасне застосування роксадустату з фосфатними зв’язувальними речовинами севеламеркарбонатом або кальцію ацетатом у здорових добровольців знизило AUC роксадустату на 67 % та 46 % та C_max на 66 % та 52 % відповідно. Роксадустат може утворювати хелатні форми  з полівалентними катіонами, наприклад, при застосуванні фосфатних в’яжучих або інших  засобів, що містять кальцій, залізо, магній або алюміній. Поступове введення фосфатних в’яжучих речовин (з інтервалом не менше 1 години) не мало клінічно значущого впливу на експозицію роксадустату у пацієнтів із ХЗН. Роксадустат слід приймати щонайменше через 1 годину після введення фосфатних в’яжучих речовин або інших лікарських засобів чи  добавок, що містять багатовалентні катіони (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Це обмеження не поширюється на лантану карбонат, оскільки одночасне застосування роксадустату з лантану карбонатом не призвело до клінічно значущої зміни експозиції роксадустату в плазмі.

Модифікатори активності CYP2C8 або UGT1A9

Роксадустат є субстратом CYP2C8 та UGT1A9. Одночасне застосування роксадустату з гемфіброзилом (інгібітор CYP2C8 та OATP1B1) або пробенецидом (інгібітор UGT та OAT1/OAT3) у здорових добровольців збільшило AUC роксадустату у 2,3 раза і C_max у 1,4 раза. Слід контролювати   рівень гемоглобіну на початку та  при припиненні одночасного лікування гемфіброзилом, пробенецидом, іншими сильними інгібіторами або індукторами CYP2C8 або іншими сильними інгібіторами UGT1A9. Необхідно відрегулювати дозу роксадустату відповідно до правил коригування дози (див. таблицю 2) на основі моніторингу гемоглобіну.

Вплив роксадустату на інші лікарські засоби

Субстрати OATP1B1 або BCRP

Роксадустат є інгібітором BCRP та OATP1B1. Ці транспортери відіграють важливу роль у захопленні та виведенні статинів клітинами печінки та кишечника. Одночасне застосування 200 мг роксадустату з симвастатином у здорових добровольців збільшило AUC та C_max симвастатину у 1,8 та 1,9 раза відповідно та AUC та C_max симвастатинової кислоти (активний метаболіт симвастатину) відповідно у 1,9 та 2,8 раза. Концентрація симвастатину та симвастатинової кислоти також зросла, коли симвастатин вводили за 2 години до або через 4 чи  10 годин після роксадустату. Одночасне застосування 200 мг роксадустату та розувастатину збільшило AUC та C_max розувастатину у 2,9 та 4,5 раза відповідно. Одночасне застосування 200 мг роксадустату з аторвастатином збільшило AUC та C_max аторвастатину у 2,0 та 1,3 раза відповідно.

Також очікується взаємодія з іншими статинами. При одночасному застосуванні з роксадустатом слід враховувати цю взаємодію, відстежувати побічні реакції, пов’язані зі статинами, та необхідність зменшення дози статинів. Потрібно звернутися до інформації про призначення статинів, коли приймається рішення щодо відповідної дози статинів для окремих пацієнтів.

Роксадустат може збільшити експозицію в плазмі інших лікарських засобів, які є субстратами BCRP або OATP1B1. Потрібно слідкувати за можливими побічними реакціями на лікарські засоби, що приймаються одночасно, і відповідно коригувати дозу.

Роксадустат та  засоби, що стимулюють еритропоез (ЗСЕ)

Не рекомендується поєднувати введення роксадустату та  засобів, що стимулюють еритропоез, оскільки ця комбінація не вивчена.

 

Особливості застосування           

Серцево-судинний ризик та ризик смерті

Загалом  ризик серцево-судинних захворювань та смерті при лікуванні роксадустатом оцінюється як порівнянний із таким  при лікуванні  засобами, що стимулюють еритропоез, на основі даних прямого порівняння обох методів лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оскільки для пацієнтів з анемією, асоційованою з ХЗН,  які не перебувають на діалізі, цей ризик не можна оцінити з достатньою впевненістю порівняно з плацебо, рішення про лікування таких пацієнтів роксадустатом повинно ґрунтуватися на аналогічних міркуваннях, які слід було б застосувати до початку лікування засобами, що стимулюють еритропоез.

Крім того, було виявлено кілька супутніх факторів, що сприяють цьому ризику, включаючи відсутність відповіді на лікування, переведення стабільних пацієнтів, які отримують лікування засобами, що стимулюють еритропоез, на прийом інших препаратів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі відсутності реакції на лікування застосування роксадустату не слід продовжувати більше 24 тижнів  (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Конверсію пацієнтів, які перебувають на діалізі і які в іншому випадку стабільні при лікуванні  засобами, що стимулюють еритропоез, слід розглядати лише за наявності вагомих клінічних причин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для стабільних пацієнтів з анемією, пов’язаною з ХЗН та не на діалізі, які отримували  засоби, що стимулюють еритропоез, цей ризик неможливо оцінити, оскільки такі  пацієнти не вивчалися. Рішення про лікування таких пацієнтів роксадустатом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення ризику та користі для окремого пацієнта.

Тромбоз судинного доступу

Зазначений ризик тромбозу судинного доступу (ТСД) слід ретельно зважувати в порівнянні з користю від застосування роксадустату, особливо у пацієнтів, у яких раніше були відмічені фактори ризику ТСД, включаючи ожиріння та наявність в анамнезі ТСД (наприклад, тромбозу глибоких вен [ТГВ], а також тромбоемболії легеневої артерії [ТЕЛА]). Серед учасників клінічних досліджень тромбоз глибоких вен відзначали часто, а тромбоемболію легеневої артерії нечасто. Більшість випадків ТГВ та ТЕЛА були серйозними.

У клінічних дослідженнях ТСД зустрічався часто у  пацієнтів із ХЗН, які перебувають на діалізі (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з ХЗН на діалізі , які отримували роксадустат, показники ТСД були найвищими протягом перших 12 тижнів після початку лікування при значеннях гемоглобіну більше 12 г/дл (120 г/л) та на тлі підвищення рівня гемоглобіну більш ніж на 2 г/дл (20 г/л) протягом 4 тижнів. Рекомендується контролювати рівень гемоглобіну та коригувати дозу, використовуючи правила коригування дози (див. таблицю 2), щоб уникнути рівня гемоглобіну більше 12 г/дл (120 г/л)  та підвищення гемоглобіну більше 2 г/дл (20 г/л)  протягом 4 тижнів.

Пацієнтів з ознаками та симптомами ТСД  слід негайно обстежити та лікувати відповідно до стандартів медичної допомоги. Рішення про перервання або припинення лікування має ґрунтуватися на оцінці ризику для конкретного пацієнта.

Судоми

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували роксадустат, про судоми повідомлялося часто (див. розділ «Побічні реакції»). Роксадустат слід з обережністю призначати пацієнтам, у яких в анамнезі були судоми (судоми або напади), епілепсія або захворювання, пов’язані зі схильністю до судом, наприклад інфекції центральної нервової системи (ЦНС). Рішення про перервання або припинення лікування повинно ґрунтуватися на оцінці ризику для конкретного пацієнта.

Серйозні інфекції

Найчастішими серйозними інфекціями були пневмонія та інфекції сечовивідних шляхів. Пацієнтів з ознаками та симптомами інфекції слід негайно обстежити та пролікувати відповідно до стандартів медичної допомоги.

Сепсис

Сепсис був однією з найчастіших серйозних інфекцій і включав летальні випадки. Пацієнти з ознаками та симптомами сепсису (наприклад, інфекція, яка поширюється по всьому тілу із зниженим артеріальним тиском та потенційною можливістю органної недостатності) повинні бути негайно оцінені та проліковані відповідно до стандартів медичної допомоги.

Вторинний гіпотиреоз

Повідомлялося про випадки вторинного гіпотиреозу при застосуванні роксадустату (див. розділ «Побічні реакції»). Ці реакції були оборотними після відміни роксадустату. Рекомендується моніторинг функції щитовидної залози за клінічними показаннями.

Неадекватна реакція на терапію

У разі неадекватної реакції на терапію роксадустатом необхідно виявити  причинні фактори. Потрібно скоригувати нестачу поживних речовин. Інтеркурентні інфекційні захворювання, прихована крововтрата, гемоліз, сильна токсичність, спричинена сполуками алюмінію,  в основі яких лежать гематологічні захворювання або фіброз кісткового мозку, також можуть погіршити еритропоетичну реакцію. Підрахунок ретикулоцитів слід розглядати як частину оцінки. Якщо виключені типові причини відсутності відповіді, а у пацієнта ретикулоцитопенія, слід розглянути дослідження кісткового мозку.  Якщо  причину неадекватної відповіді на терапію не усунено, застосування Іврензо не слід продовжувати після 24 тижнів терапії.

Порушення функції печінки

Необхідна обережність при призначенні роксадустату пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю). Іврензо не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом – П’ю ) (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Вагітність та контрацепція

Роксадустат не слід призначати жінкам, які планують завагітніти,  вагітним   та жінкам, у яких під час вагітності діагностується анемія, пов’язана з ХЗН. У таких випадках у разі  необхідності слід розпочинати альтернативну терапію. Якщо вагітність настає під час введення роксадустату, лікування слід припинити та, якщо  необхідно, розпочати альтернативне лікування. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування та принаймні один тиждень після останньої дози Іврензо (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Неправильне застосування

Неправильне застосування може призвести до надмірного збільшення рівня гематокриту. Це може бути пов’язано з небезпечними для життя ускладненнями серцево-судинної системи.

Допоміжні речовини

Іврензо містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, загальною недостатністю лактози або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Іврензо містить барвник алюмінієвий лак Allura Red AC (див. розділ «Склад»), який може викликати алергічні реакції.

Іврензо містить сліди соєвого лецитину. Пацієнтам з алергією на арахіс або сою не слід приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності та годування груддю

Вагітність, жінки репродуктивного віку та засоби контрацепції

Немає даних про застосування роксадустату вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Роксадустат протипоказаний протягом третього триместру вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Роксадустат не рекомендується приймати протягом першого та другого триместрів вагітності (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо під час прийому препарату Іврензо настає вагітність, лікування слід припинити та за необхідності перейти на альтернативне лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється роксадустат/метаболіти у грудне  молоко жінок. Наявні дані досліджень на тваринах показали екскрецію роксадустату в молоко. Іврензо протипоказаний під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу роксадустату на фертильність  самців та самок. Однак у статевих органах самців щурів спостерігалися зміни. Потенційний вплив роксадустату на фертильність чоловіків наразі невідомий. При застосуванні токсичної дози у самок спостерігалося збільшення загибелі ембріонів. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування та принаймні один тиждень після останнього прийому Іврензо.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Роксадустат має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Під час лікування препаратом Іврензо повідомлялося про судоми (див. розділ «Особливості застосування»). Тому слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози          

Лікування роксадустатом повинен  розпочинати лікар, який має досвід лікування анемії. Усі інші причини анемії слід оцінити до початку терапії лікарським засобом Іврензо та при прийнятті рішення про збільшення дози.

Симптоми і наслідки анемії можуть змінюватися залежно від віку, статі пацієнта та загальної тяжкості захворювання; необхідна оцінка лікарем клінічного перебігу хвороби та стану окремого пацієнта. При оцінці стану пацієнта, на додаток до наявності симптомів анемії, слід враховувати такі критерії, як швидкість падіння концентрації гемоглобіну (Hb), попередня відповідь на терапію препаратами заліза і ризик необхідності переливання еритроцитів (еритроцитарної маси); можуть мати значення індивідуальний клінічний перебіг хвороби і загальний стан пацієнта.

Спосіб застосування

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід приймати всередину з їжею або без їжі. Таблетки слід ковтати цілими,  їх не можна жувати, ламати або подрібнювати через відсутність клінічних даних прийому за цих умов, а також для захисту світлочутливого ядра таблетки від фотодеградації.

Таблетки слід приймати щонайменше через 1 годину після введення фосфатних зв’язувальних речовин (крім лантану) або інших лікарських засобів, що містять багатовалентні катіони, такі як кальцій, залізо, магній або алюміній (див. розділи «Фармакокінетичні властивості»  та  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій»).

Дозування

Відповідну дозу роксадустату слід приймати перорально тричі на тиждень, але не в послідовні дні.

Дозу слід підбирати індивідуально  для досягнення та підтримки цільових рівнів гемоглобіну від 10 до 12 г/дл, як описано нижче.

Лікування роксадустатом не слід продовжувати після 24 тижнів терапії, якщо не досягається клінічно значуще підвищення рівня гемоглобіну. Перед повторним прийомом препарату  Іврензо слід шукати альтернативні причини  недостатньї відповіді.

Початкова доза  лікування

Перед початком лікування пацієнту слід забезпечити достатнє депонування заліза.

Пацієнти, які на початок лікування не отримують  засоби, що стимулюють еритропоез (ЗСЕ)

Для пацієнтів, які починають лікування анемії і які раніше не отримували ЗСЕ  рекомендована початкова доза роксадустату становить 70 мг тричі на тиждень, якщо маса тіла менше 100 кг, та 100 мг три рази на тиждень, якщо  маса тіла 100 кг і більше.

Пацієнти, які переходять з терапії  ЗСЕ

Пацієнти, які отримують лікування ЗСЕ, можуть бути переведені на роксадустат, проте питання про переведення пацієнтів, які перебувають на діалізі і мають стабільний стан за іншими показниками на фоні лікування ЕСП, має розглядатися тільки за наявності вагомих клінічних причин (див. розділ «Особливі вказівки»).

Конверсія пацієнтів, які не перебувають на діалізі і мають стабільний стан за іншими показниками на фоні лікування ЗСЕ, не вивчався. Рішення про лікування цих пацієнтів роксадустатом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користі/ризику для кожного конкретного пацієнта.

Рекомендована початкова доза роксадустату ґрунтується на середній призначеній дозі ЗСЕ за 4 тижні до конверсії (див. таблицю 1). Перша доза роксадустату повинна замінити наступну заплановану дозу поточного ЗСЕ.

Таблиця 1. Початкові дози роксадустату (тричі на тиждень) для пацієнтів, які перейшли з терапії ЗСЕ

Дарбепоетин альфа для внутрішньовенної або підшкірної дози (мкг/тиждень)	Внутрішньовенна або підшкірна доза епоетину (МО/тиждень)	Метоксиполіетилен-глікольепоетин бета внутрішньовенна або підшкірна доза (мкг/місяць)	Доза роксадустату (мг, тричі на тиждень)
Менше 25	Менше 5 000	Менше 80	70
Від 25 до менше 40	Від 5000 до 8000	Від 80 до 120 включно	100
Від 40 до 80 включно	Понад 8 000 до 16 000 включно	Понад 120 до 200 включно	150
Понад 80	Понад 16 000	Понад 200	200

 

Корекція дози та моніторинг рівня гемоглобіну

Індивідуальна підтримуюча доза коливається від 20 мг до 400 мг тричі на тиждень (див. нижче  «Максимальна рекомендована доза»). Рівні гемоглобіну слід контролювати кожні два тижні до досягнення та  стабілізації бажаного рівня гемоглобіну від 10 г/дл (100 г/л)  до 12 г/дл (120 г/л)  , а потім кожні 4 тижні або відповідно до клінічних показань.

Дозу роксадустату можна поступово збільшувати або зменшувати  через 4 тижні після початку лікування, а потім кожні 4 тижні, за винятком випадків, коли рівень гемоглобіну збільшується більш ніж на 2 г/дл (12 г/л); в цьому випадку дозу слід зменшити на один крок негайно. Під час коригування дози роксадустату враховують поточний рівень гемоглобіну та  швидкість зміни рівня гемоглобіну за останні 4 тижні і  дотримуються кроків коригування дози відповідно до алгоритму, описаного в таблиці 2.

Поступове коригування (збільшення або зменшення) дози  повинно відповідати послідовності доступних доз: 20 мг – 40 мг – 50 мг – 70 мг – 100 мг – 150мг – 200 мг – 250 мг – 300 мг – 400 мг (тільки для пацієнтів з ХЗН на діалізі).

Якщо необхідне додаткове зниження дози для пацієнта, який уже приймає найнижчу дозу (20 мг тричі на тиждень), не слід зменшувати дозу 20 мг шляхом поділу таблетки, а потрібно зменшити частоту  застосування до двох разів на тиждень. Якщо необхідне подальше зниження дози, частоту  застосування  можна ще зменшити до одного разу на тиждень.

Підтримуюча доза

Після стабілізації до цільового рівня Hb від 10 г/дл (100 г/л) до 12 г/дл (120 г/л), рівень гемоглобіну слід продовжувати регулярно контролювати та дотримуватися правил коригування дози (див. таблицю 2).  

Пацієнти, які починають діаліз під час лікування роксадустатом

Для пацієнтів із ХЗН, які починають діаліз під час лікування роксадустатом, не потрібна особлива корекція дози. Слід дотримуватися звичайних правил коригування дози (див. таблицю 2).

Супутнє лікування роксадустатом з індукторами або інгібіторами

На початку або при припиненні одночасного лікування сильними інгібіторами (наприклад гемфіброзилом) або індукторами (наприклад рифампіцином) CYP2C8 або інгібіторами (наприклад пробенецидом) UGT1A9 слід регулярно контролювати рівні Hb та дотримуватись правил коригування дози (див. таблицю 2; див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій» та «Фармакокінетичні властивості»).

Максимальна рекомендована доза

Для пацієнтів, які не перебувають на діалізі, доза роксадустату не повинна перевищувати 3 мг/кг маси тіла або 300 мг тричі на тиждень, залежно від того, що нижче.

Для пацієнтів на діалізі доза роксадустату не повинна перевищувати 3 мг/кг маси тіла або 400 мг тричі на тиждень, залежно від того, що нижче.

Пропущена доза

Якщо доза пропущена і до наступної запланованої дози залишилося більше 1 дня, пропущену дозу слід прийняти якомога швидше. Якщо до прийому наступної запланованої дози залишається один день або менше, пропущену дозу  приймати не слід, а наступну дозу прийняти  запланованого дня. У кожному окремому випадку після цього слід відновити звичайний графік дозування.

Особливі популяції

Пацієнти літнього  віку

Для літніх пацієнтів коригування початкової дози не потрібно (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з  печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потрібно коригувати початкову дозу (клас А за Чайлдом – П’ю) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетичні властивості»).

Рекомендується обережність при призначенні роксадустату пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Початкова доза повинна бути зменшена наполовину або до рівня дози, який є найближчим до половини початкової дози на початку лікування, у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом – П’ю). Іврензо не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом – П’ю), оскільки безпека та ефективність препарату для  цієї популяції не оцінювалися (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетичні властивості»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування роксадустату  дітям (віком до 18 років) не встановлені. Немає даних.

 

Передозування       

Одноразовий прийом дози роксадустату вище терапевтичної 5 мг/кг (до 510 мг) у здорових добровольців асоціювався з тимчасовим збільшенням частоти серцевих скорочень, збільшенням частоти легкого та помірного м’язово-скелетного болю, головним болем, синусовою тахікардією та рідше з низьким кров’яним тиском; як правило, небажані ефекти не були серйозними. Передозування роксадустатом може підвищити рівень гемоглобіну вище бажаного рівня (10–12 г/дл (100–120 г/л)), що слід контролювати шляхом припинення прийому або зменшення дози роксадустату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та ретельного моніторингу і  лікування відповідно до клінічних показань. Роксадустат та його метаболіти істотно не виводяться при гемодіалізі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Побічні реакції       

Короткий опис профілю безпеки

Безпеку застосування лікарського засобу Іврензо оцінювали у 3542 пацієнтів, яким не проводився діаліз (NDD), та 3353 хворих на діалізі (DD) з анемією та ХЗН, які отримали принаймні одну дозу роксадустату.

Найбільш частими (≥ 10 %) побічними реакціями, пов’язаними з роксадустатом, є артеріальна гіпертензія (13,9 %), тромбоз судинного доступу (12,8 %), діарея (11,8 %), периферичний набряк (11,7 %), гіперкаліємія (10,9 %) та нудота (10,2 %).

Найчастішими (≥ 1 %) серйозними побічними реакціями, пов’язаними з роксадустатом, були сепсис (3,4 %), гіперкаліємія (2,5 %), гіпертензія (1,4 %) та тромбоз глибоких вен (1,2 %).

Перелік побічних реакцій в таблиці

Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень та/або в постмаркетинговий період, наведені в цьому розділі за категоріями частоти, що  визначаються таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 3. Побічні реакції
Клас системних органів MedDRA	Категорія частоти	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Часто	Сепсис
Ендокринні порушення	Невідомо	Вторинний гіпотиреоз
Порушення обміну речовин і травлення	Дуже часто	Гіперкаліємія
Психічні розлади	Часто	Безсоння
Розлади нервової системи	Часто	Судоми, головний біль
Судинні порушення	Дуже часто	Гіпертензія, тромбоз судинного доступу (ТСД) 1
	Часто	Тромбоз глибоких вен (TГВ)
Шлунково-кишкові розлади	Дуже часто	Нудота, діарея
	Часто	Запор, блювання
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Невідомо	Дерматит ексфоліативний генералізований (ДЕГ)
Гепатобіліарні порушення	Нечасто	Гіпербілірубінемія
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки, середостіння	Нечасто	Легенева емболія
Загальні розлади та стан у місці введення	Дуже часто	Периферичний набряк
Дослідження	Невідомо	Зниження рівня тиреотропного гормону (ТТГ) у крові
1 Ця побічна реакція пов’язана з пацієнтами з ХЗН, які перебували на діалізі під час прийому роксадустату.

Опис окремих побічних реакцій

Тромботичні судинні події

У пацієнтів з ХЗН, які не перебувають на діалізі, випадки ТГВ були нечастими, вони траплялися у 1,0 % (0,6 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату та 0,2 % (0,2 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі плацебо. У пацієнтів з ХЗН на діалізі випадки ТГВ траплялися у 1,3 % (0,8 пацієнтів з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату та 0,3 % (0,1 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі ЗСЕ (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів із ХЗН, які не перебувають на діалізі, емболія легеневої артерії спостерігалася у 0,4 % (0,2 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату порівняно з 0,2 % (0,1 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі плацебо. У пацієнтів з ХЗН, які перебувають на діалізі, емболія легеневої артерії спостерігалася у 0,6 % (0,3 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату порівняно з 0,5 % (0,3 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі ЗСЕ (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів із ХЗН, які перебувають на діалізі, тромбоз судинного доступу спостерігався у 12,8 % (7,6 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату порівняно з 10,2 % (5,4 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у ЗСЕ групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Судоми

У пацієнтів із ХЗН, які не перебувають на діалізі, напади сталися у 1,1 % (0,6 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату та 0,2 % (0,2 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з ХЗН, які перебувають на діалізі, судоми відбувалися у 2,0 % (1,2 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату та 1,6 % (0,8 пацієнта із подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі ЗСЕ (див. розділ «Особливості застосування»).

Сепсис

У пацієнтів із ХЗН, які не перебувають на діалізі, сепсис спостерігався у 2,1 % (1,3 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату порівняно з 0,4 % (0,3 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі плацебо. У пацієнтів на діалізі сепсис спостерігався у 3,4 % (2,0 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі роксадустату порівняно з 3,4 % (1,8 пацієнта з подіями на 100 пацієнто-років експозиції) у групі ЗСЕ (див. розділ «Особливості застосування»).

Шкірні реакції

Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про дерматит ексфоліативний генералізований, який є частиною важких шкірних побічних реакцій (SCARs), який продемонстрував зв’язок із лікуванням роксадустатом (частота невідома).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua. 

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

 

Упаковка. 12 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; 1 блістер та інструкція для медичного застосування у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Делфарм Меппел Б.В., Нідерланди / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands. 

 

Заявник.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди /Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. 

 

Місце знаходження заявника.

Сильвіусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.