ІМАТИНІБ МЕДАК

ІНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМАТИНІБ МЕДАК

(IMATINIB MEDAC)

 

Склад:

діюча речовина: іmatinib;

1 капсула містить 100 мг або 400 мг іматинібу у формі мезилату;

допомiжнi речовини: лактоза моногідрат, кросповідон (тип А), магнію стеарат;

оболонки капсули для 100 мг: титану діоксид (Е 171), желатин, заліза оксид червоний          (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172);

оболонки капсули для 400 мг: титану діоксид (Е 171), желатин, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: гранулят від білого до майже білого кольору у твердій желатиновій капсулі. Для дозування 100 мг колір корпусу та кришки капсули оранжевий. Для дозування 400 мг колір корпусу та кришки капсули карамельний.

 

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби, інгібітори тирозинкінази BCR-ABL. Код АТХ L01EA01.

 

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу bcr-abl in vitro, на клітинному та in vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних bcr-abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh⁺) та з гострою лімфобластною лейкемією. In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі bcr-abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах гастроінтестинальної стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або bcr-abl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних) захворювань, ГЕС/ХЕЛ (гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випираючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність bcr-abl тирозинкінази.

Ефективність препарату Іматиніб Медак базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при хронічній мієлоїдній лейкемії (ХМЛ), на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP.

Фармакокінетика.

Дія препарату була вивчена при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі у плазмі крові аналізувалися в 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважних концентрацій у плазмі крові.

Всмоктування. Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98 %. У пацієнтів спостерігалась виражена варіабельність рівня AUC іматинібу в плазмі крові після перорального прийому препарату. Якщо препарат приймався разом із їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшення C_max на 11 % та подовження t_max на 1,5 години) із незначним зменшенням AUC (7,4 %) порівняно із станом натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм. Основним циркулюючим метаболітом у людей є N-деметильоване похідне піперазину, що демонструє in vitro потужність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв’язування вихідної сполуки.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять приблизно 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC_(0-48h)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.

Результати in vitro досліджень свідчать, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС₅₀ 50 мкмоль) та флуконазол (ІС₅₀ 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Доведено, що in vitro іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення Кі на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2-4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (Кі = 34,7 мкмоль). Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення. Після перорального застосування міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С іматинібу приблизно 81 % дози виводиться протягом 7 днів з калом (68 % дози) та сечею (13 % дози). У незміненому вигляді виводиться приблизно 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Плазмова фармакокінетика

Після перорального застосування здоровим добровольцям період напіввиведення (t_1/2) становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату 1 раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорційний характер у діапазоні від 25 до 1000 мг іматинібу після прийому внутрішньо. Змін у кінетиці іматинібу після повторного застосування не спостерігалось, а накопичення було у 1,5-2,5 раза більшим у стані рівноваги при введенні препарату 1 раз на добу.

Фармакокінетика у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами

У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція у рівноважному стані була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів із ХМЛ при застосуванні такого ж дозування (400 мг на добу). На основі даних попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу для пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами було знайдено три перемінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв’язок із фармакокінетикою іматинібу. Зменшення рівня альбуміну зумовлювало зменшення кліренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив до зменшення CL/f. Однак цей взаємозв’язок не був достатньо вираженим, щоб вимагати корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів у печінку, ймовірно, може призводити до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика в популяціях

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнтів із ХМЛ показали незначний вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12 % у пацієнтів
віком > 65 років). Така зміна не вважається клінічно значимою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу є таким, що для пацієнтів з масою тіла 50 кг очікується середній кліренс               8,5 л/годину, тоді як для пацієнтів з масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/годину. Такі зміни не вважаються достатніми, щоб вимагати корекції дози на основі маси тіла в кілограмах. Впливу статі пацієнта на кінетику іматинібу не виявлено.

Фармакокінетика у дітей

Як і в дорослих пацієнтів, іматиніб швидко всмоктувався після перорального прийому у педіатричних пацієнтів у дослідженнях фази І та фази ІІ. При введенні дітям 260 та             340 мг/м²/добу досягалась така ж експозиція, як відповідно при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC_(0-24) на день 8 та в день 1 при застосуванні дози          340 мг/м²/добу виявило 1,7-разове накопичення після повторного прийому 1 раз на добу.

Порушення функції органів

Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легкими та помірними порушеннями функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня α-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматинібу, ймовірно, близький за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

‒ пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

‒ пацієнтів (дорослих та дітей) з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном α або у прогресуючій фазі, або у фазі бластної кризи захворювання;

‒ у складі хіміотерапії пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

‒ дорослих пацієнтів, як монотерапія, з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

‒ дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

‒ дорослих із гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

‒ дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);

‒ ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних ГІСТ після резекції; пацієнти, у яких існує низький або мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;

‒ лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та у дорослих пацієнтів з рецидивуючою і/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Ефект від застосування препарату Іматиніб Медак при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

 

Особливі заходи безпеки.

Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.

Будь-який невикористаний продукт або матеріали необхідно знищити відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі:

Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бути обережними при застосуванні іматинібу з інгібіторами сімейства CYP3A4.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу у плазмі крові

Речовини, що є індукторами активності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу у плазмі крові. Одночасно призначені лікарські засоби, які індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон, Hypericum perforatum, який відомий також під назвою звіробій звичайний), можуть значно знижувати концентрацію препарату Іматиніб Медак, що підвищує ризик неефективності лікування. Попереднє призначення багаторазових доз рифампіцину по 600 мг з подальшим разовим призначенням іматинібу у дозі 400 мг призвело до зниження С_max і AUC_(0-∞) щонайменше на 54 % і 74 % відповідно, порівняно з відповідними показниками при режимі без лікування рифампіцином. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісними пухлинами ‒ гліомами, які приймали іматиніб одночасно з ензиміндукуючими протиепілептичними засобами (EIAEDs), такими як карбамазепін, окскарбазепін і фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, які не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися при застосуванні препарату Іматиніб Медак

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати Іматиніб Медак разом з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, певними макролідами, субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад, циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Іматиніб Медак може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (триазолобензодіазепінів, дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, певних інгібіторів HMG-CoA-редуктази, зокрема статинів).

Через відомий підвищений ризик кровотеч у зв’язку із застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro Іматиніб Медак інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність щодо субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro Іматиніб Медак інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу (Ki 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг Іматинібу Медак та 1000 мг парацетамолу. Високі дози Іматинібу Медак та парацетамолу не вивчались.

Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз препарату Іматиніб Медак та парацетамолу необхідна обережність.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватись при одночасному застосуванні препарату Іматиніб Медак. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування препарату Іматиніб Медак з хіміотерапією пацієнтам із Ph+ ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні явища іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування Іматинібу Медак в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

 

Особливостi застосування.

Іматиніб Медак слід приймати під час їди, запиваючи 1 склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.

При призначенні препарату Іматиніб Медак одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. При одночасному застосуванні Іматиніб Медак з іншими лікарськими засобами існує потенціал лікарської взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні Іматиніб Медак з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція Іматиніб Медак може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

Були зареєстровані клінічні випадки гіпотиреозу у пацієнтів після тиреоїдектомії, які під час лікування Іматинібом Мeдак отримували замісну терапію левотироксином. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм препарату Іматиніб Медак здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії препаратом Іматиніб Медак з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосовували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючи та терапевтичні заходи. У процесі клінічних досліджень спостерігалося кілька таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

Пацієнти із серцевими захворюваннями

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих із ГЕС спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з терапією Іматинібом Медак. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, засобів підтримки кровообігу і тимчасового припинення застосування іматинібу. Оскільки при лікуванні препаратом спостерігалися випадки серцевих побічних реакцій, перед початком терапії пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ необхідно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик до початку лікування.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з перебудовою генів PDGFR, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Тому для пацієнтів з ГЕС та ХЕЛ і для пацієнтів з MDS/MPD, пов’язаних із високим рівнем еозинофілів, перед призначенням препарату потрібно провести оцінку стану пацієнта кардіологом, зняти ЕКГ та визначити рівень тропоніну у сироватці. Якщо будь-який з цих параметрів виходить за межі норми, на початку терапії препаратом необхідно розглянути можливість огляду кардіологом та профілактичного застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутньої з іматинібом терапії.

Гастроінтестинальні геморагії

У процесі досліджень у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичним ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих із кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії антрального відділу шлунка як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування препарату Іматиніб Медак.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим розвитком лізису пухлини рекомендується перед початком терапії препаратом провести корекцію клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії.

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази.

У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летальних наслідків. Перед початком лікування пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів із хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування препаратом Іматиніб Медак, слід ретельно перевіряти на ознаки активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії.

Фототоксичність

Необхідно уникати або мінімізувати вплив прямих сонячних променів через ризик фототоксичності, пов’язаної з прийомом іматинібу. Пацієнтів слід навчити використовувати такі засоби, як захисний одяг та сонцезахисний крем із високим коефіцієнтом сонячного захисту (SPF).

Тромботична мікроангіопатія

Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL (TKI) були асоційовані з тромботичною мікроангіопатією (ТМА), включаючи окремі випадки, отримані із звітів. Якщо у пацієнта, який отримує іматиніб, виникають лабораторні або клінічні результати, пов’язані з ТМА, лікування слід припинити, а ретельну оцінку ТМА, включаючи активність ADAMTS13 та визначення антитіл ADAMTS13, слід завершити. Якщо анти-АДАМТС13-антитіла підвищені в поєднанні з низькою активністю АДАМТС13, лікування іматинібом не слід продовжувати.

Лабораторні тести

Під час терапії Іматинібом Медак необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування препаратом Іматиніб Медак пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у прогресуючій фазі або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Іматинібом Медак у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують Іматиніб Медак, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у осіб з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі α-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам із порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривале застосування іматинібу може бути пов’язано з клінічно значущим погіршенням функції нирок. Функцію нирок слід перевірити до початку терапії іматинібом і контролювати під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. Якщо спостерігається порушення функції нирок, слід призначати лікування відповідно до стандартних інструкцій.

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дитини невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність іматинібу оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випираючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування іматинібу у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

 

Лактоза

Іматиніб Медак містить лактозу. Пацієнти з рідкісною успадкованою непереносимістю галактози, з дефіцитом лактази Лаппа або з порушенням всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає відповідних даних щодо застосування препарату Іматиніб Медак вагітним жінкам. Були постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти та вроджені аномалії немовлят у жінок, які приймали іматиніб. Хоча дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Іматиніб Медак не слід застосовувати під час вагітності, за винятком життєвих показань. У разі необхідності застосування під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні протизаплідні засоби під час лікування препаратом і протягом принаймні 15 днів після припинення лікування іматинібом.

Період годування груддю.

Існує обмежена інформація про те, що Іматиніб Медак може проникати у грудне молоко людини. Дослідження у 2 випадках застосування препарату Іматиніб Медак при годуванні груддю показали, що препарат або його метаболіти можуть потрапляти у грудне молоко. Відношення між концентрацією препарату у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Тому жінкам, які приймають Іматиніб Медак, необхідно припинити годування груддю та принаймні 15 днів після припинення лікування іматинібом.

Фертильність. У процесі доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не порушувалася, проте спостерігався вплив на репродуктивні параметри. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують Іматиніб Медак для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Іматиніб Медак на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість, при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами залежно від нозології.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т.ч. дітей), які не можуть проковтнути капсулу, її вміст можна розчинити у склянці мінеральної води або яблучного соку. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення.

Дозування при ХМЛ у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Іматиніб Медак для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20 %, тромбоцитів > 100 × 10⁹/л.

Рекомендована доза іматинібу для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 × 10⁹/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза іматинібу для дорослих пацієнтів з бластною кризою становить 600 мг/добу. Бластна криза визначається, якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку або наявні екстрамедулярні прояви захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час клінічних досліджень лікування іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластною кризою може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при ХМЛ у дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлено з огляду на досвід застосування препарату  невеликій кількості дітей. Немає досвіду застосування іматинібу дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при Ph+ ГЛЛ для дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Іматиніб Медак для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Іматиніб Медак при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії іматинібом може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом іматинібу дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія іматинібом в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при Ph+ ГЛЛ для дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована добова доза для дітей з гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Іматиніб Медак для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершено тільки одне клінічне дослідження; лікування іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза препарату Іматиніб Медак для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій і відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції

Рекомендована доза препарату Іматиніб Медак для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів зі стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування іматинібом продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза іматинібу для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою, що не може бути видалена хірургічним шляхом

Рекомендована доза препарату Іматиніб Медак для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів

Негематологічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Іматиніб Медак слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Іматиніб Медак доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування іматинібом можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або з 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг/добу, а для дітей – з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

                                                                                                                            Таблиця 1

Показання	Показники	Рекомендації
ГЕС/ ХЕЛ (початкова доза 100 мг)	АКН < 1,0 × 109/л та/або тромбоцитів < 50 × 109/л	1.      Припинити лікування препаратом Іматиніб Медак доти, доки не буде досягнуто рівня АКН ³ 1,5 × 109/л і тромбоцитів ³ 75 × 109/л. 2.       Поновити лікування препаратом Іматиніб Медак у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).
Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГІСТ (початкова доза 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (в дозі 400 мг)	АКН < 1,0 × 109/л та/або тромбоцити < 50 × 109/л	1.      Припинити лікування препаратом Іматиніб Медак доти, доки не буде досягнуто рівня АКН ³ 1,5 × 109/л і тромбоцитів ³ 75 × 109/л. 2.     Поновити лікування препаратом Іматиніб Медак у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції). 3.     У разі рецидиву АКН < 1,0 × 109/л та/або тромбоцитів < 50 × 109/л повторити крок 1 і поновити прийом іматинібу у зменшеній дозі 300 мг.
Діти з хронічною фазою ХМЛ (в дозі 340 мг/м2)	АКН < 1,0 × 109/л та/або тромбоцити < 50 × 109/л	1.      Припинити лікування препаратом Іматиніб Медак, доки АКН не становитиме ³ 1,5 × 109/л, а кількість тромбоцитів ³ 75 × 109/л. 2.      Поновити лікування препаратом Іматиніб Медак у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції). 3.      У разі рецидиву АКН < 1,0 × 109/л та/або кількості тромбоцитів  < 50 × 109/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Іматиніб Медак у дозі 260 мг/м2.
Фаза прогресування бластної кризи при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (початкова доза 600 мг)	АКНa < 0,5 × 109/л та/або тромбоцити < 10 × 109/л	1.     Перевірити зв’язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку). 2.     Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу препарату Іматиніб Медак до 400 мг. 3.     Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, знизити дозу до 300 мг. 4.     Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити прийом іматинібу до досягнення рівня АКН ³ 1 × 109/л і тромбоцитів ³ 20 ×109/л, потім поновити лікування в дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ або бластна криза у педіатричних пацієнтів (початкова доза 340 мг/м2)	АКНa < 0,5 × 109/л та/або кількість тромбоцитів < 10 × 109/л	1.      Перевірити, чи цитопенія пов’язана з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2.      Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу іматинібу до 260 мг/м2. 3.      Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, додатково зменшити дозу до 200 мг/м2. 4.      Якщо цитопенія триває протягом 4 тижнів і надалі не пов’язана з лейкемією, припинити прийом іматинібу, доки АКН не повернеться до значень ≥ 1 × 109/л, а кількість тромбоцитів – до ≥ 20 × 109/л, потім поновити лікування в дозі 200 мг/м2.
Неоперабельна випираюча дерматофібросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та  рецидивуюча та/або метастатична дерматофібросаркома у дорослих пацієнтів, що не може бути видалена хірургічним шляхом (при дозі 800 мг)	АКН < 1,0 × 109/л та/або кількість тромбоцитів < 50 × 109/л	1.    Припинити лікування препаратом Іматиніб Медак, доки АКН не становитиме ³ 1,5 × 109/л та кількість тромбоцитів ³ 75 × 109/л. 2.    Поновити лікування препаратом Іматиніб Медак у дозі 600 мг. 3.    У разі рецидиву АКН < 1,0 × 109/л та/або кількості тромбоцитів < 50 × 109/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Іматиніб Медак у дозі 400 мг.
АКН ‑ абсолютна кількість нейтрофілів a спостерігається щонайменше через місяць лікування

 

 

 

 

Особливі популяції

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки

Таблиця 2

Порушення функції печінки	Печінкові функціональні тести
Легке	Загальний білірубін – 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (може бути нормальним або < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)
Помірне	Загальний білірубін > 1,5–3,0 ВМН; АСТ – будь-яке значення
Тяжке	Загальний білірубін > 3–10 ВМН; АСТ – будь-яке значення

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі.

АСТ – аспартатамінотрансфераза.

 

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень за участю 20 % пацієнтів у віці від 65 років особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

 

Діти.

Немає досвіду застосування препарату Іматиніб Медак дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випираючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлені не були. Наявні на сьогодні опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

 

Передозування.

Інформація про випадки перевищення терапевтичних доз обмежена. У разі передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично, проводити підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Передозування у дорослих.

У хворих, які отримали дозу від 1200 до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), спостерігалися нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У хворих, які застосували дозу від 1800 до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, гастроінтестинальний біль.

У хворих, які застосували дозу 6400 мг (одноразово), повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігалися нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення рівня трансаміназ.

У хворих, які застосували дозу від 8 до 10 г (одноразово), повідомлялося про блювання та гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей.

У хворого хлопчика 3-х років, який прийняв дозу 400 мг, спостерігалися нудота, блювання, діарея та анорексія, у іншого хлопчика 3-х років, який застосував дозу 980 мг, відмічалося зниження кількості лейкоцитів та діарея.

 

Побічні реакції.

У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ, злоякісними пухлинами, існує загроза розвитку побічних реакцій, які важко оцінити та пов’язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або із застосуванням великої кількості лікарських засобів.

У процесі досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов’язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат було відмінено через пов’язані з лікарським засобом побічні реакції у 4 % пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У процесі дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулась шлунково-кишкова кровотеча ступенів 3/4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення шлунково-кишкової пухлини може бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10 %) повідомлялося про такі, пов’язані з досліджуваним препаратом, небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози Іматинібу Медак.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому Іматинібу Медак або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У процесі педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Небажані реакції та їх частота наведені нижче.

Інфекції та паразитарні захворювання: нечасто: оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія¹, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис; рідко: грибкові інфекції; частота невідома: реактивація гепатиту В*.

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко: синдром лізису пухлини; частота невідома: крововилив у пухлину/некроз пухлини*.

Порушення імунної системи: частота невідома: анафілактичний шок*.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто: панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто: тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко: гемолітична анемія, тромботична мікроангіопатія.

Порушення обміну речовин та харчування: часто: анорексія; нечасто: гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія; рідко: гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: часто: безсоння; нечасто: депресія, зниження лібідо, тривожність; рідко: сплутана свідомість.

З боку нервової системи: дуже часто: головний біль²; часто: запаморочення, парестезія, порушення смаку, гіпестезія; нечасто: мігрень, сонливість, непритомність, периферична невропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок; рідко: підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва; частота невідома: набряк головного мозку*.

З боку органів зору: часто: набряк повік, посилення сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затьмарення зору; нечасто: подразнення очей, біль в очах, орбітальні набряки, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк; рідко: катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва; частота невідома: крововилив у склисте тіло*.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто: запаморочення, шум у вухах, втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи⁴: часто: гіперемія, кровотеча; нечасто: відчуття серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність³, набряк легень, артеріальна гіпертензія, гематома, субдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно; рідко: аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт; частота невідома: перикардит*, тампонада серця*, тромбоз/емболія*.

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння: часто: задишка, носова кровотеча, кашель; нечасто: плевральний випіт⁵, біль у глотці та гортані, фарингіт; рідко: плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легенева кровотеча; частота невідома: гостра дихальна недостатність¹¹*, інтерстиціальна хвороба легень*.

З боку травної системи: дуже часто: нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль⁶; часто: метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит; нечасто: стоматит, виразки слизової оболонки рота, кровотечі шлунково-кишкового тракту⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; рідко: коліт, кишкова непрохідність, запальні захворювання кишечнику; частота невідома: кишкова непрохідність/кишкова обструкція*, перфорація ШКТ*, диверкуліт*, судинна ектазія антрального відділу шлунка*.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто: підвищення рівня печінкових ферментів; нечасто: гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця; рідко: печінкова недостатність⁸, некроз печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто: періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання; часто: свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації; не часто: панікуліт¹², гнійничковий висип, забій, посилене потовиділення, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до появи синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, оніхоклазія, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип; рідко: пухирчатка*, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), знебарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи; частота невідома: синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плоский лишай*, токсичний епідермальний некроліз*, медикаментозний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (ДРЕС)*, псевдопорфірія*.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: дуже часто: м’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, включаючи біль у м’язах⁹, біль у суглобах, кістковий біль¹⁰, часто: набряк суглобів, нечасто: скутість м’язів та суглобів, остеонекроз*; рідко: слабкість м’язів, артрит, гострий некроз скелетних м’язів/міопатія; частота невідома: асептичний некроз/некроз голівки стегна, затримка росту в дітей*.

З боку сечовидільної системи: нечасто: біль у нирках, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання; частота невідома: хронічна ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто: гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, менструальна дисфункція, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки; рідко: геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника.

Інші небажані явища: дуже часто: затримка рідини та набряки, втомлюваність; часто: слабкість, гіпертермія, анасарка, озноб, тремтіння; нечасто: біль у грудях, загальне нездужання.

Лабораторні дослідження: дуже часто: збільшення маси тіла; часто: зменшення маси тіла; нечасто: підвищення рівня креатинину крові, підвищення креатинфосфокінази у крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові, підвищення рівня лужної фосфатази крові; рідко: підвищення рівня амілази крові.

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових досліджень застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно визначити їхню частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

 

¹ Найчастіше пневмонія була зафіксована у пацієнтів з видозміненим ХМЛ і у пацієнтів з ГІСТ.

² Головний біль найчастіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ.

³ На основі визначення за показником пацієнт-вік порушення з боку серця, включаючи застійну серцеву недостатність, частіше спостерігалися у хворих з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

⁴ Припливи, кровотеча (гематома, геморагія) були найбільш поширені у пацієнтів з ГІСТ, у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (CML-AP і CML-BC) були найпоширенішими кровотеча (гематома, геморагія).

⁵ Плевральний випіт частіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ і у пацієнтів з видозміненим ХМЛ CML (CML-AP і CML-BC), ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

^{6 +7} Біль у животі і шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігаються у пацієнтів з ГІСТ.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки внаслідок печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ Кістково-м’язовий біль та пов’язані з ним події частіше спостерігаються у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСТ.

¹⁰ Біль у кістково-м’язовій системі та пов’язані з ним явища частіше спостерігалися у пацієнтів із ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСТ.

¹¹ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів із прогресуючою формою захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми захворюваннями.

¹² Включаючи вузлувату еритему.

 

Лабораторні показники.

Гематологія.

Розвиток цитопенії, нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими на ХМЛ високих доз ≥750 мг (фаза І досліджень) препарату. Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання: у хворих з уперше діагностованою ХМЛ цитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типами ХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ-ІV ступенів (АКН <1,0 х 10⁹/л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50 х 10⁹/л) була в 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі прогресування (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з вперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % для нейтропенії і 8,9 % для тромбоцитопенії). При уперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІV ступеня (АКН <0,5 х 10⁹/л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10⁹/л) спостерігалась у 3,6 % і < 1% хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії та тромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. Анемія ІІІ та IV ступеня тяжкості спостерігалась у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними ГІСТ, і, можливо, була пов’язана з гастроінтестинальними та інтратуморальними кровотечами у деяких пацієнтів. Нейтропенія ІІІ та IV ступеня тяжкості спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, та тромбоцитопенія ІІІ ступеня спостерігалася у 0,7 % пацієнтів. Тромбоцитопенія IV ступеня не спостерігалась у жодного з пацієнтів. Зменшення числа лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося головним чином протягом перших 6 тижнів лікування, у подальшому ці показники залишались відносно стабільними.

Біохімія.

Виражене підвищення рівня трансаміназ (<5 %) чи білірубіну (<1 %) спостерігалось у хворих з ХМЛ і зазвичай контролювалося шляхом зниження дози препарату або тимчасового припинення лікування (середня тривалість таких перерв становила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікування доводилось припиняти у приблизно 1 % хворих з ХМЛ. У пацієнтів з ГІСТ підвищення концентрації АЛТ (аланінамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня у сироватці крові спостерігалось у 6,8 % випадків, підвищення концентрації АСТ (аспартатамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня тяжкості у сироватці крові спостерігалось у 4,8 % випадків. Підвищення рівня білірубіну спостерігались у < 3 % хворих.

Проте один хворий у прогресуючій фазі помер від гострої печінкової недостатності, можливо, це було пов’язано із взаємодією Іматинібу Медак з високою дозою парацетамолу.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація гепатиту В

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричинило гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летального наслідку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30^º С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

 

 

Упаковка.

Капсули по 100 мг: по 15 капсул у блістері, по 4 блістери у пачці.

Капсули по 400 мг: по 10 капсул у блістері, по 3 блістери у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

АТ «Адамед Фарма», Польща.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200, Паб’яніце, Польща.